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1、CKD骨代谢及其疾病济南军区总医院 王素霞1.CKD的定义CKD(Continues Kidney Disease）肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR下降，表现出下列之一者：病理改变；或有肾损害指标，包括血或尿检查异常、或影像学异常GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损害CKD的确定是基于肾损害证据和/或GFR下降，与疾病的病因无关NKF-K/DOQI指南20032.CKD的分期 分 GFR 期 说 明 ml/min/1.73m2 1 肾损害；GFR正常或 90 2 肾损害伴GFR轻度 6089 3 中度GFR 3059 4 重度GFR 1529 5 肾
2、衰竭 15（或透析）NKF-K/DOQI指南20033.钙的平衡代谢正常体内钙的含量与分布Ca+是人体内重要的二价阳离子，约占体重的2，大约为10001500gCa+在体内的分布:骨骼占98；肌肉占0.3；皮肤占0.07；肝脏占0.02；神经系统占0.01；其它组织占0.6细胞外液（包括血浆中）占14.细胞胞外外（血血清清）钙非弥散性非弥散性钙（与蛋白结合钙）47可弥散性可弥散性钙5353与白蛋白与白蛋白结合的合的钙：37与球蛋白与球蛋白结合的合的钙：1010与阴离子与阴离子结合的合的钙：8 8（与硝酸、碳酸、柠檬酸等结合）离子离子钙（游离（游离钙）：）：4545 (具有显著的生理作用)l正常
3、血清正常血清总钙浓度：度：2.12.12.55mmol/L2.55mmol/Ll正常血清游离正常血清游离钙浓度：度：1.11.11.3mmol/L1.3mmol/L钙的平衡代谢5.磷代谢的平衡肠道道饮食食摄入磷入磷1200mg/日粪便排出便排出400mg由消化液进入肠道100mg/日肠道吸收900mg/日骨化骨化软组织磷池磷池（细胞外液）肾脏尿排出尿排出800mg/日形成破坏6.磷的平衡代谢正常体内磷的含量与分布磷是重要矿物质，占体重的1，约500700g磷在体内的分布：骨骼占85；软组织占14；细胞外液（包括血浆中）占1%细胞外液磷70为有机磷，30为无机磷酸盐（其中15与蛋白结合形成结合磷
4、，85呈游离状态，以一价H2PO4-；二价HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三价磷形式存在）临床测定的血清磷是指无机磷酸盐，正常值为：2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中国 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美国CKD5期患者血清磷应6565易出易出现转移移性性钙化化10.CKD钙磷代谢紊乱Moe SM,et al.Am J Nephrology,2003,23:369-79.11.肾性骨病性骨病v是是CKDCKD患者常患者常见的并的并发症之一症之一v是各种是各种肾脏病因病因导致的代致的代谢性骨病性骨病总称称v由于由于CKDCK
5、D导致的体内致的体内维生素生素D D代代谢异常、异常、钙磷代磷代谢紊乱以紊乱以及甲状旁腺激素（及甲状旁腺激素（PTHPTH）分泌亢）分泌亢进所致所致v骨病理改骨病理改变：高高转运骨病：最多运骨病：最多见 低低转运骨病运骨病 混合性骨病混合性骨病12.慢性慢性肾脏病病-矿物物质及骨代及骨代谢异常异常（CKD-MBD)CKD-MBD)v具有下列一个或一个以上表具有下列一个或一个以上表现：F钙、磷、磷、PTHPTH或或维生素生素D D代代谢异常异常F骨骨转化、化、矿化、骨容量、骨骼化、骨容量、骨骼线性生性生长或骨或骨强度的异常度的异常F血管或其他血管或其他软组织钙化化13.CKD-MBDCKD-MB
6、D特点特点普遍性全身性致残性间接致死性-高磷与高死亡率相关 知晓率低！14.肾性骨病的主要类型高转运肾性骨病：骨吸收和骨重塑速率增加，全段甲状旁腺素(PTH)增高 表现为囊性纤维性骨炎低转运肾性骨病：骨转运和骨重塑降低，伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性降低，PTH降低或正常。分为骨软化和动力缺乏性骨病 表现为非矿性骨基质沉积或骨样容积增加（骨软化）；骨容积和矿化减少（动力缺乏性骨病）混合型肾性骨病：兼有两者的共同特点NKF-K/DOQI指南200315.我国目前我国目前我国目前我国目前对对CKD-MBDCKD-MBDCKD-MBDCKD-MBD的治的治的治的治疗现疗现状：状：状：状：很少早
7、期很少早期监测与治与治疗 大多在大多在严重重SHPTSHPT（已（已经出出现骨骼畸形）才开始使用活性骨骼畸形）才开始使用活性VitDVitD制制剂治治疗方法、方法、药物物剂量、量、疗程不程不统一一缺乏缺乏严密的密的监测（尤其是（尤其是PTHPTH等）等）若若PTHPTH过度抑制，度抑制，ABDABD随之随之发生生血血钙、磷及、磷及CaXPCaXP过高，高，转移性移性钙化化发生生PTXPTX未得到普及未得到普及16.高转化骨病（甲状旁腺功能亢进性骨病）v最常见的骨病类型。v由于甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺素（PTH）分泌 过多产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等。v同时伴有1，25（OH）2 D3的缺
8、乏。v典型的生化改变：血钙降低及血磷、碱性磷酸酶、骨钙素的升高，血PTH水平显著升高。17.高高转化骨病化骨病v骨骨X X线捡查：可：可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。v骨活骨活检：纤维性性骨骨炎炎为主主要要改改变，骨骨转化化（骨骨形形成成和和吸吸收收）明明显增增加加，骨骨小小梁梁周周围出出现大大量量纤维化化。成成骨骨和和破破骨骨细胞活性增加。胞活性增加。18.并非所有的慢性并非所有的慢性肾衰竭病人衰竭病人(包括透析前或开始包括透析前或开始透析治透析治疗后后)都出都出现继发甲旁亢，当甲旁亢，当GFR60ml/minGFR60ml/min时，可能出，可能出现大大约39%
9、39%的透析病人的透析病人iPTHiPTH水平在正常水平在正常值的的2-32-3倍倍以上。以上。继发甲旁亢甲旁亢发生的主要危生的主要危险因素因素进入透析治入透析治疗时间长女性女性长期高磷血症期高磷血症19.SHPTSHPT临床表床表现 常常见的症状：中的症状：中轻度度SHPTSHPT没有症状，重度可以没有症状，重度可以出出现-退退缩人人综合征或合征或/和面部畸形和面部畸形骨痛、关骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形不适、瘙痒、骨骼畸形当有当有转移性移性钙化如化如钙沉沉积在关在关节周周围可出可出现关关节的炎症、疼痛及僵硬的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛体征：骨骼触痛20.SHPTSHPT实验室室检查血
10、清血清总钙及游离及游离钙通常降低或正常通常降低或正常血清磷水平升高血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常正常值10-65pg/ml10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸骨特异性碱性磷酸酶水平升高水平升高骨骨钙素（素（Osteocalcin)Osteocalcin)水平升高水平升高21.低低转化性骨病化性骨病v特点：特点：特点：特点：-骨骨骨骨转转运和重塑降低，运和重塑降低，运和重塑降低，运和重塑降低，-伴随破骨伴随破骨伴随破骨伴随破骨细细胞和成骨胞和成骨胞和成骨胞和成骨细细胞的数目减少和活性减低。胞的数目减少和活性减低。胞的数目减少和活性减低。胞的数目减少和活性减低。v根
11、据根据根据根据组织组织学学学学类类型分型分型分型分为为：F骨骨骨骨软软化化化化F骨再生不良骨再生不良骨再生不良骨再生不良22.低低转化骨病化骨病-骨骨软化化v以骨以骨以骨以骨矿矿物化障碍物化障碍物化障碍物化障碍为为主要特征。主要特征。主要特征。主要特征。v可能由于可能由于可能由于可能由于1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D DD D3 3 3 3缺乏、磷不足或缺乏、磷不足或缺乏、磷不足或缺乏、磷不足或铝过铝过量量量量导导致。致。致。致。v生生生生化化化化检检查查:血血血血钙钙水水水水平平平平多多多多正正正正常常常常，血血血血磷磷磷磷增增增增高高高高，
12、血血血血铝铝水水水水平平平平通通通通常常常常升升升升高高高高，而而而而血血血血碱碱碱碱性性性性磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶、骨骨骨骨钙钙素素素素及及及及iPTHiPTHiPTHiPTH水水水水平平平平多降低。多降低。多降低。多降低。v骨骼骨骼骨骼骨骼X X X X线检查线检查:主要表主要表主要表主要表现为现为假性骨折。假性骨折。假性骨折。假性骨折。23.v骨活骨活检:特征性改特征性改变是非是非矿化的骨基化的骨基质沉沉积,非非矿化骨占据了骨小化骨占据了骨小梁容梁容积相当大的部分。骨相当大的部分。骨矿化率和生成率降低，化率和生成率降低，钙化骨化骨面面积减少，常伴有减少，常伴有铝沉沉积。v9090的低的低转
13、化骨病患者属于此型。化骨病患者属于此型。v治治疗原原则：病因治：病因治疗。磷不足磷不足-增加磷增加磷摄入；入；铝过量量-去去铁胺；胺；维生素生素D D缺乏缺乏低低转化骨病化骨病-骨骨软化化24.混合性骨病混合性骨病v高高转运骨病和骨运骨病和骨矿化障碍并存，化障碍并存，为两者不同程度改两者不同程度改变的混的混合性骨病。合性骨病。v组织学表学表现：为纤维性骨炎和骨性骨炎和骨软化并存，既有大量化并存，既有大量纤维化化组织的形成，又有因骨的形成，又有因骨矿化障碍引起的化障碍引起的类骨骨质面面积的增的增加。加。v多数透析病人（占多数透析病人（占4545-80-80）及非透析的）及非透析的终末期末期肾衰患
14、者衰患者的骨病的骨病变多属于此型。多属于此型。25.肾性骨病的治性骨病的治疗原原则J 尽量尽量维持血持血钙磷水平正常；磷水平正常；J 防止和防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增生；正甲旁亢及甲状旁腺增生；J 预防和逆防和逆转骨外骨外钙化；化；J 减少减少铝在骨的沉在骨的沉积；J 促促进儿童的生儿童的生长发育；育；J 纠正代正代谢性酸中毒性酸中毒。26.THANK YOUSUCCESS1/29/202327.CKD病人钙磷代谢的评估 所有慢性肾脏病和GFR60ml/min1.73m2的患者都应该定期测定血钙、血磷和全段甲状旁腺激素水平 CKD病人PTH和Ca、P水平测定频率 CKD分期 GFR范围 PT
15、H的测定 Ca/P的测定 3 3059 每12个月 每12个月 4 1529 每3个月 每3个月 5 15或透析 每3个月 每1个月 NKF-K/DOQI指南200328.CKD病人钙磷代谢的评估分期 GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期30-5935-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期15-2970-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期15或透析150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.
16、2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)CKD病人各期PTH和Ca、P水平目标范围CaP10.210.2mg/dl,2.54mmol/L)mg/dl,2.54mmol/L)或血或血iPTHiPTH 10.210.2mg/dlmg/dl（2.54mmol/L2.54mmol/L）应该减量或使用不含减量或使用不含钙镁铝的磷的磷结合合剂（观点）点）含含钙的磷的磷结合合剂的的应用用38.v盐酸酸Sevelamer(Renagel)Sevelamer(Renagel)环氧乙氧乙烷氯甲甲烷基聚合物基聚合物是一种非吸收性的阳离子聚合物，通是一种
17、非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交离子交换和和氢化化结合磷酸根离子，在消化道中合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷合食物中的磷用法：每日用法：每日3 3次，餐中服用，每次次，餐中服用，每次2-42-4片片临床研究已床研究已证明：有效降低血磷明：有效降低血磷,高高钙血症血症发生低生低 Am J Kidney Dis 1999,33:694-701Am J Kidney Dis 1999,33:694-701不含不含钙镁铝的磷的磷结合合剂39.v碳酸碳酸镧Lanthanum Carbonate(FosrenolLanthanum Carbonate(FosrenolTMTM)多中心前瞻多中心前瞻
18、对照研究已照研究已证明：明：能能够有效控制血磷有效控制血磷 高高钙血症血症发生率低于碳酸生率低于碳酸钙（6%vs 49%6%vs 49%）Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78不含不含钙镁铝的磷的磷结合合剂40.控制继发性甲旁亢CKD35期病人应控制PTH在相应目标范围内如果PTH高于目标范围，应测定血液25(OH)VitD水平 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予补充VitD治疗 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予活性VitD治疗如果校正的血清总钙9.5mg/dl(2.37mmol/L)或
19、血磷4.6mg/dl(1.49mmol/L)时应停止VitD治疗，直到恢复到各期的目标范围后可重新开始治疗如果血清PTH低于目标范围，应停止VitD治疗对肾功能快速恶化的病人和依从性较差以及不能定期随访的病人不宜给予活性维生素D治疗碳酸钙可有效控制高磷血症和轻到中度的继发性甲旁亢NKF-K/DOQI指南200341.CKD病人骨病的治疗高转运和混合性骨病的治疗 CKD35期病人在限制磷摄入的基础上，如果不能维持各期PTH水平在其范围内时，须给予活性维生素D或其类似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治疗，改善高PTH所致的骨矿化不良低转运
20、性骨病的治疗骨骨软化症化症 由铝中毒导致者，应避免使用含铝制剂，并保证透析液铝含量低于10ug/L；用去铁胺(DFO)治疗铝过量 由维生素D缺乏导致者，使用活性维生素D治疗，并维持血清磷在正常水平动力缺失性骨病力缺失性骨病 减量或停止使用钙剂以及维生素D，使血浆PTH水平上升到各期范围内较高的水平，维持血磷在正常水平NKF-K/DOQI指南200342.活性活性维生素生素D D是治是治疗SHPTSHPT的重要的重要药物物有利于高有利于高转运性、高运性、高PTHPTH型骨病的治型骨病的治疗有利于全身其它有利于全身其它脏器器损害的好害的好转活性活性活性活性维维生素生素生素生素D DD D应应用不当
21、，会用不当，会用不当，会用不当，会导导致致致致PTHPTH过度抑制，度抑制，ABDABD发生率（生率（Adynamic bone disease)Adynamic bone disease)血血钙、磷、磷过高，高，CaXPCaXP过高，高，转移性移性钙化化43.v每日口服：每日口服：适用于适用于轻-中度中度继发性甲状旁腺功能亢性甲状旁腺功能亢进 v口服冲口服冲击疗法：法：适用于中、重度适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢性甲状旁腺功能亢进，提，提高治高治疗的有效性，减少不良反的有效性，减少不良反应活性活性维生素生素D D的的应用用44.剂量量调整方案整方案v如果血如果血iPTHiPTH水平降到目
22、水平降到目标值以下，停用活性以下，停用活性维生素生素D D，直到，直到血血iPTHiPTH水平恢复到目水平恢复到目标值以上以上时，重新开始活性，重新开始活性维生素生素D D治治疗，并且，并且剂量减半（量减半（观点）点）v如果校正的血如果校正的血钙9.59.5mg/dlmg/dl（2.37mmol/L2.37mmol/L）停用活性）停用活性维生素生素D D，直至校正的血直至校正的血钙 9.59.5mg/dlmg/dl（2.37mmol/L)2.37mmol/L)，重新开始活性，重新开始活性维生生素素D D治治疗，并且，并且剂量减半（量减半（观点）点）v如果血磷水平如果血磷水平 4.6mg/dl(
23、1.49mmol/L)4.6mg/dl(1.49mmol/L)时，停用活性，停用活性维生素生素D D，直至血磷水平直至血磷水平 70pg/ml,470pg/ml,4期期110pg/ml110pg/ml，5 5期期300pg/ml 300pg/ml）治治疗前前纠正正钙、磷水平异常，、磷水平异常，使使Ca P 55 mgCa P1000pg/ml,3PTH 1000pg/ml,37ug7ug，每周，每周2 23 3次，口服次，口服PTH 1000pg/ml,4PTH 1000pg/ml,46ug6ug，每周，每周2 2次（次（8 812ug/w12ug/w）48.IIIIII、剂量量调整整若若iP
24、THiPTH降低至目降低至目标范范围，可减少原，可减少原剂量的量的 25-50%25-50%，或隔日服用。根据，或隔日服用。根据iPTHiPTH水平水平调整整剂量，量，最最终选择最小最小剂量量维持持PTHPTH在目在目标范范围.若若iPTHiPTH水平没有明水平没有明显下降，下降，则增加原来增加原来剂量的量的25-25-50%50%。治。治疗4 48 8周后周后iPTHiPTH仍无下降，可仍无下降，可继续加大加大剂量；小量；小剂量持量持续给药可改可改为大大剂量量间歇歇疗法法.原原则上上应以最小的以最小的VitD3VitD3剂量，量，维持血持血PTHPTH、CaCa、P P 在合适的目在合适的目
25、标范范围，并避免不良反，并避免不良反应。49.临床治疗建议CKD5期透析患者建议使用生理钙透析液，钙离子浓度2.5mEq/L(1.25mmol/L)。合并有高磷、高PTH患者加用碳酸钙同餐嚼服维持总二氧化碳22mmol/L有严重的甲状旁腺功能亢进，血PTH持续800pg/ml(88pmol/L)并伴有高磷和/或高钙血症，积极常规治疗效果不佳时，推荐行甲状旁腺切除NKF-K/DOQI指南200350.介入治介入治疗指征指征:甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及及甲状旁腺全切甲状旁腺全切术加自体移植加自体移植经治治疗仍不能控制的有仍不能控制的有严重症状的重症状的
26、纤维性骨性骨炎炎顽固的高固的高钙血症、血症、转移性移性钙化化钙化防御化防御严重瘙痒，有甲旁亢重瘙痒，有甲旁亢证据据51.v包括甲状旁腺次全切除包括甲状旁腺次全切除术、全切、全切术加自体移植加自体移植v适用于有生化、适用于有生化、X X线及及组织学学证据的据的严重重继发性甲旁亢并能性甲旁亢并能排除排除铝相关骨病可能的患者。当内科治相关骨病可能的患者。当内科治疗不能奏效不能奏效时，通，通过手手术切除甲状旁腺，消除切除甲状旁腺，消除PTHPTH过度度产生生对骨的作用。骨的作用。v适适应症：症：严重的甲状旁腺功能亢重的甲状旁腺功能亢进（iPTHiPTH持持续 800800pg/mL)pg/mL)，并且有，并且有顽固固的高的高钙血症和或高磷血症，血症和或高磷血症，对治治疗抵抗者（抵抗者（观点）点）甲状旁腺手甲状旁腺手术治治疗52.谢 谢 ！53.THANK YOUSUCCESS1/29/202354.