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1、牙齿矫正中双膦酸盐的作用机制探究,口腔论文内容摘要：双膦酸盐(Bisphosphonates, BPs)可高效抑制骨吸收,不仅影响骨骼新陈代谢,而且对正畸治疗中的牙齿移动具有一定作用。最新研究表示清楚,BPs可通过不同机制干扰破骨细胞的骨吸收,具有限制支抗牙齿的移动,减少牙根吸收,保持腭部快速扩弓疗效,加速颅面部牵张成骨的骨重建经过,并防止骨钉感染与松动等众多作用。本文就BPs作用机制、应用新进展和瞻望做归纳总结。 本文关键词语：双膦酸盐; 正畸; 牙根吸收; 腭部快速扩弓; 下颌牵张成骨; New progress and prospect of bisphosphonate in orth
2、odontic treatment TANG Zhongyuan JIANG Huan CHEN Yu HU Min Department of Orthodontics, Hospital of Stomatology, Jilin University, Key Laboratory of Tooth Development and Jaw Bone Remodeling Abstract：Bisphosphonates(BPs)can effectively inhibit bone resorption, which not only affects bone metabolism,
3、but also has a certain effect on tooth movement in orthodontic treatment. Recent new studies have shown that BPs interfere with bone resorption of osteoclasts through different mechanisms, restrict the movement of anchorage teeth, reduce root resorption, and maintain the effect of rapid palatal expa
4、nsion. Therefore, BPs can accelerate the process of bone reconstruction in craniofacial stretching, and prevent the infection induced by bone nail and the tooth loosening. This article summarizes new progress and prospect of BPs regarding to the mechanism and the assessment of benefits and risks for
5、 better and rational use in orthodontic treatment. 双膦酸盐(bisphosphonates, BPs) 主要用于治疗骨代谢疾病的药物,正畸治疗中,BPs可限制支抗牙齿移动、减少牙根吸收、防止骨钉的松动及感染、保持、稳固正畸后效果、加速术后骨性愈合经过产生一定影响。 1 BPs构造及种类 BPs为无机焦磷酸盐类似物。BPs化学构造可被修饰、改造。BPs分为含氮和不含氮两种类型。该两种类型BPs均能诱导破骨细胞(osteoclasts cell, OC)凋亡,进而抑制骨吸收。但是,它们作用处径悬殊1。阿仑膦酸盐(Alendronate, Ad)片
6、、依替膦酸钠(etidronate, Ed)片和帕米膦酸钠注射剂(pamidronate, Pd)、利塞膦酸钠(risedronate, Rd)片、和唑来膦酸(zoledronic acid, Zd)注射剂是常用的 BPs剂型2 。 2 BPs的作用机制 如此图1 所示,BPs能下调成骨细胞(osteoblasts, OB)中的 NF- B配体受体激活物 (receptor activator of NF- B ligand, RANKL),上调OB中的骨保卫素(osteoprotegerin, OPG),下调环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2),最终影响前列腺素E2
7、(prostaglandin E2, PGE2)表示出,提示BPs对骨吸收有间接影响。BPs可通过Cx43半通道抑制OB和骨细胞的凋亡。Cx43半通道的开放导致激酶的激活,包括类固醇受体辅助激活因子(steroid receptor coactivator, Src)和 细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinases, ERKs),激活ERK,促进细胞质靶蛋白磷酸化、调节p90RSK激酶活性、最终促进靶底物BAD和C/EBP 的序列磷酸化,进而抑制凋亡。同时,RANK/RANKL 信号通路是OC分化最重要的调节方式,BPs可分别抑制RANKL
8、与破骨前体细胞膜上核激活因子受体(receptor activator of NF- B, RANK)结合后,刺激破骨细胞前体细胞向成熟破骨细胞分化,也刺激了成熟破骨细胞发挥骨吸收功能。除此之外,BPs抑制巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor, M-CSF)与破骨前体细胞膜上受体结合,减少细胞信号发生传递,减少OC的分化。 图1 BPs对OB和OC的影响 如此图1所示,OC从骨基质释放BPs。含N-BPs能有效抑制法尼基焦磷酸合成酶 (farnesyl pyrophosphate synthase, FPPS),这是甲戊酸/胆固醇生物合
9、成途径中的关键酶,抑制法尼基蛋白(farnesyl pyrophosphate, FPP)生成,另外,通过抑制四异戊二烯化焦磷酸盐(geranylgeranyl pyrophosphate, GGPP),而抑制四异戊二烯化蛋白(protein prenylation, PP)生成。非含N- BPs在代谢经过中,它们合并成为非水解的细胞毒性类似物ATP(AppCp),影响OC及前体细胞的蛋白合成经过,进而降低OC活性。 最新实验研究表示清楚,BPs能够与ATP竞争,干扰3-羟基-3-甲基-戊二酰通路3。高浓度BPs可沉积骨组织中,抑制内皮增殖,减少毛细血管构成,有助于BPs抗血管生成4,5。 另
10、外,BPs不仅可减少OC细胞数量,还会改变细胞形态和构造。使OC细胞外形变为波浪状,细胞质出现极性6。除此之外,在正畸牙移动期间,BPs显著减少亚细胞器中H+-ATPase和组织蛋白酶K(cathepsin K)表示出7。进一步发现,BPs减少牙齿移动机制为减小牙周膜上应力,下调PGE2、COX2以及RANKL的mRNA表示出,提示BPs可减慢骨吸收速度8。 Franzoni用不锈钢拉簧移动左侧上颌第一磨牙后进行观察,比拟移动侧及对侧的正畸牙移动,结果显示,Ad和Zd明显减少正畸牙齿移动量(orthodontic tooth movement, OTM)、降低OC细胞和炎性细胞数量。Zd还可减
11、少血管和成纤维细胞数量,并减少更多OTM。最新一项研究同样观察到Zd可减少OC细胞数量,提高HE染色后透明区域面积的百分比9。 Grimm等应用细胞压力加载实验发现,氯膦酸盐(chlorophosphate, Cp)可同时降低施加或未施加压缩力细胞的活力。在施加压缩力细胞中,Cp可显著降低OPG、RANKL蛋白合成以及RANKL/OPG比值。因而,Grimm等以为,正畸牙移动速度减慢的原因可能不仅由于Cp对OC细胞存在直接影响,还由于Cp所引起的OB与OC细胞互相作用而产生作用10。 3 BPs在正畸治疗的应用 3.1 BPs可减少支抗牙齿移动 牙齿移动是由机械力作用使牙周韧带和牙槽骨组织重建
12、的经过。相关研究表示清楚,BPs可减少OTM,进而加强正畸牙齿的支抗。有学者尝试在患者邻近磨牙区域的骨膜下注射(局部给药)或皮下注射(全身给药)BPs6,11,12,再施加120165 mN推力,可显著减少OTM。多项研究进一步发现,利塞膦酸钠(Rizonium, Rz)是BPs中最有效的能减少OTM的药物,其次是4-氨基-1-羟基亚丁基-1,1-BPs(4-amino-1-hydroxysubbutyl-1,1-BPs, AHBuBPs)和氯膦酸盐13。另一方面基础实验表示清楚,使用Zd治疗去卵巢大鼠可减少OTM,同时减少牙根吸收量14。最新一项研究再次证实,当牙根部骨膜下区域应用高剂量Cp
13、或者较短时间间隔内屡次应用低剂量Cp时,同样会减少OTM15。 支抗控制是正畸治疗计划的重要组成部分,尤其是拔牙病例中支抗控制问题显得格外重要。Zd 可能是解决这一问题的有效选择,由于它是BPs家族中作用最有效的成员,通过抑制OC细胞功能加强骨吸收的抑制作用,到达加强牙齿支抗。因而, Zd可能是正畸支抗控制的最佳选择16,17。 3.2 减少术区骨吸收及炎症 Cuairan等的研究显示Zd能够增加微型种植体稳定性。局部小剂量的Zd能够使微型种植体周围的小梁骨高度堆积,进而增加微型种植体的牢固度,加强了微型种植体植入物在狗体内的稳定性18。 除此之外,还有一个关于炎症反响的实验。炎性因子和严重的
14、破骨细胞活动会显著影响生物材料的疗效。Li等的研究证明IFN- 和Zd的结合使用通过骨再生,而减少模型大鼠的骨吸收19。 3.3 减少牙根吸收 使用Zd治疗去卵巢大鼠还能够减少牙根吸收量14,局部应用Cp、Rd或全身应用 AHBuBPs,牙根吸收量可以以减少12。在正畸加力后的第7天到第28天期间,每3天进行一次局部骨膜下注射,可观察到,随AHBuBPs剂量增加,牙根吸收量显著降低。从组织学上,可观察四处理侧的OB细胞的形态学改变,细胞失去极性,细胞核数量增加16。 3.4 维持上颌快速扩弓疗效 上颌快速扩弓是治疗上颌牙弓狭窄的方式方法之一。该正畸装置可使骨缝扩张并沉积新骨,符合组织正常生理活
15、动。骨缝会逐步重塑,发生沉积,进一步再吸收和纤维化20,21。常规正畸治疗经过中,为了确保治疗后疗效稳定,使用各种保持器保持牙齿位置,并在上颌扩弓治疗后就进行牙周重建。基于扩弓器上述作用原理,应用BPs可防止上颌扩张治疗后的骨性复发。并且,有学者提出,将局部 BPs 注射给药与扩弓装置结合,可更安全地保持腭部快速扩弓的治疗效果。该项研究中,共有44只Wistar大鼠进行快速腭部扩弓,实验组大鼠局部注射依替膦酸钠(etidronate, Ed),空白组注射生理盐水,在第7天时,注射Ed组扩弓后复发率较未注射组的复发率显著降低。除此之外,BPs对羟基磷灰石晶体具有高度亲和力,可以能减少骨吸收,减少
16、复发可能性。组织学检查进一步观察发现,与生理盐水注射组相比,BPs注射组可减少多核巨细胞数量22。 近期的一项报道也支持上述研究结果,局部应用1-H-E-1、1-BPs或乙二醇-1,1-BPs不仅能够减少大鼠OTM,还能够减少OC细胞数量23。该研究还发现,随着OC细胞数量减少,而干骺端骨面积增加,但骨干的骨面积没有变化,提示OC细胞对BPs的生物学应答可能表现出特异性位点差异。另外,有项最新研究表示清楚,通过双钙黄绿素标记(dicalcium yellow green marker, DYGM)观察发现,BPs处理可减少上颌扩弓小鼠的骨构成,还可观察到,在组织学水平,BPs处理的小鼠腭中缝构
17、造出现新生构造紊乱,并且呈现软骨不规则形态。Micro-CT显示,用BPs治疗的小鼠上颌扩张总量显著降低,提示可能对加强正畸中牙支抗固定力起正向作用。最终得出,OC细胞介导的骨吸收是上颌腭中缝及其构造重建所必需,而BPs可能会影响OC细胞功能,进而影响新骨构成24。 3.5 加速下颌骨牵张成骨愈合经过 在牵张成骨治疗中,相邻的牵引骨钉骨可能会发生骨质疏松。被以为是该项治疗的主要缺陷之一,由于牵引稳定性可由于矿化骨密度降低而遭到影响。相关文献综研究提及,在Zd对下颌骨牵张成骨作用影响的研究中发现,全身单次使用BPs有利于下颌骨缺隙处新骨构成,并且增加骨钉植入区域骨密度以及骨矿化含量。因而使用Zd
18、可加速颅面部牵张成骨骨重建经过,减少骨钉周围的骨质疏松的同时,还可减少外源性骨钉周围感染风险,缩短其到达稳定期所需时间25。近期发表的另一项研究显示,在家兔下颌骨的骨钉和再生区中,Zd能够显著增加OB细胞数量,而显著减少OC细胞数量,加速组织早期愈合26。 4 不良反响及安全性评价 在Zd对下颌骨牵张成骨作用影响的研究中不仅发现,Zd可使颌骨功能改善、显著改善骨重塑,而且,还观察到,Zd的平均给药时间为21 d情况下,在这里期间动物均保持健康状态26。 一项回首性临床研究显示,收集观察20例使用BPs拔牙患者,以及93例未使用BPs的对照拔牙患者。前者除治疗时间有所延长,但从未出现颌骨坏死等异
19、常感觉和状态9。而另一项研究中,也未发现不良反响或安全性问题,但研究者提出,将来试验应该进一步明确Cp在人体中的安全治疗总剂量、间隔应用剂量及其潜在的副作用15。 5 结论与瞻望 综上所述,BPs可通过影响破骨细胞作用,增加正畸牙支抗,可考虑局部个别牙齿应用BPs,使得正畸力学系统愈加可控,另外,药物相比于口外或口内的支抗装置,没有任何异物感,并且可能减少口外弓、横腭杆或种植支抗的使用,最终总体可提高治疗效率,减少患者痛苦,充分实现治疗目的。现如今种植支抗是大多数正畸医生热衷的工具,但也会在一部分患者中出现种植支抗松动脱落等问题,而BPs可能是解决这一问题的最佳方案。 其次,在正畸治疗结束后,
20、应用BPs可减少正畸后牙齿和腭中缝的复发,进而大幅减少保持时间,并且BPs具有加快牵张成骨或骨移植的骨愈合经过。除此之外,牙根吸收和牙周病骨吸收是正畸中难以控制的常见问题,BPs可减少实验动物牙根吸收量及骨吸收量,可一定程度解决正畸经过中的牙根吸收或骨吸收的问题。另外,通过全身或局部应用BPs,可辅助用于一些依靠骨增生的正畸治疗,如上颌骨性扩张或下颌牵张性成骨,并且能够用于减少骨钉周围的骨质疏松,减少外源性骨钉周围感染的风险,并且缩短到达稳定期所需时间。 对于骨、牙周以及牙体组织,BPs均能够产生众多作用,医生需根据患者健康、治疗计划基础上,充分考虑到BPs可能发挥的作用进而恰当、正确使用BP
21、s。另外,在该药物广泛应用于临床之前,仍需要进行更多的前瞻性随机临床观察,以便获得BPs对正畸牙齿移动影响更有讲服力的科学根据。 以下为参考文献 1 Halasy-Nagy JM,Rodan GA,Reszka AA.Inhibition of bone resorption by alendronate and risedronate does not require osteoclast apoptosisJ.Bone,2001,29(6):553-559. 2 Licata AA.Discovery,clinical development,and therapeutic uses of
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