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1、1多阶段复合设计研究多阶段复合设计研究第四军医大学流行病学教研室第四军医大学流行病学教研室王王波波多阶段复合设计研究2p 巢式病例对照研究巢式病例对照研究 p 病例队列研究病例队列研究 p 病例病例研究病例病例研究p 病例交叉研究病例交叉研究 多阶段复合设计研究3病例对照研究和队列研究的比较病例对照研究和队列研究的比较病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究优优点点1.所所需需样样本本量量小小，病病例例容容易易找找到到，此此工工作作量量小小，所所需需人人力力物物力力少少，易进行，出结果快易进行，出结果快2.适合一病多因的研究适合一病多因的研究3.适合于病因复杂、发病率低，适合于病因复杂、发病率
2、低，潜伏期长的疾病研究潜伏期长的疾病研究1.可以直接估计可以直接估计RR、AR等指标等指标2.检验病因假说的能力较强检验病因假说的能力较强3.可进行一因多病的研究可进行一因多病的研究4.样本量大，结果比较稳定样本量大，结果比较稳定5.资料完整可靠，不存在回忆偏倚资料完整可靠，不存在回忆偏倚缺缺点点1.回忆偏倚回忆偏倚2.不能计算不能计算RR值值1.不适于发病率很低的疾病不适于发病率很低的疾病2.难以避免失访偏倚难以避免失访偏倚3.研究费时间、费人力、费物力。研究费时间、费人力、费物力。4.一次只能研究一个或一组暴露因素一次只能研究一个或一组暴露因素多阶段复合设计研究4u19731973年美国统
3、计学家年美国统计学家 Mantel提出提出 19821982年年 Mitttien正式定义为巢式病例对照研究正式定义为巢式病例对照研究 u又称套叠式或嵌入式病例对照研究、队列内病例对照又称套叠式或嵌入式病例对照研究、队列内病例对照研究研究（case-controlstudynestedinacohort）一、巢式病例对照研究巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy)多阶段复合设计研究5 1.1.设计原理设计原理先选定一高危人群组成研究队列，并完成基线调查，先选定一高危人群组成研究队列，并完成基线调查，采集拟检测的标本冻存，然后随访一定时间，将新发采集拟检测的标本冻存，然后
4、随访一定时间，将新发病的病例从队列中提出，组成病的病例从队列中提出，组成“病例组病例组”；同时从队；同时从队列中没有发病的研究对象中按配比要求，用随机抽样列中没有发病的研究对象中按配比要求，用随机抽样法选择相应的法选择相应的“对照组对照组”。多阶段复合设计研究6研究队列研究队列病例组病例组对照组对照组（配对）（配对）统计分析统计分析（病例对照）（病例对照）随访发病未发病巢式病例对照研究示意图巢式病例对照研究示意图 （基线调查）（基线调查）多阶段复合设计研究7u建立研究队列建立研究队列u完成基线调查，标本采集和保存完成基线调查，标本采集和保存u随访一段预定的时间随访一段预定的时间u确定随访期内发
5、生的所研究疾病的全部病例确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例u按一定条件和比例从同队列中选取对照按一定条件和比例从同队列中选取对照u抽出病例、对照的基线调查资料和生物标本进行化验抽出病例、对照的基线调查资料和生物标本进行化验u调查资料统计分析调查资料统计分析u获得研究结果并做出结论获得研究结果并做出结论2.2.研究步骤研究步骤多阶段复合设计研究8u暴露因素和标本收集先于发病暴露因素和标本收集先于发病,符合因果推论要求。符合因果推论要求。u以人群为基础以人群为基础,收集资料先于发病收集资料先于发病,选择偏倚和调查偏选择偏倚和调查偏倚较小。倚较小。u建立一个队列，可进行多项相关研究建立一个队列，
6、可进行多项相关研究u病例和对照组代表性、可比性较好。病例和对照组代表性、可比性较好。u研究样本较队列研究小研究样本较队列研究小,节约人力物力。节约人力物力。3.3.主要特点主要特点多阶段复合设计研究9某研究者拟进行某研究者拟进行HBsAgHBsAg阳性与肝癌的的风险之间阳性与肝癌的的风险之间的关系，拟从一万名非肝癌的人群中抽取血样，的关系，拟从一万名非肝癌的人群中抽取血样，并作血清学检查。然后，追踪随访观察并作血清学检查。然后，追踪随访观察1010年，了年，了解和比较当初血清学检查结果与肝癌发生率之间解和比较当初血清学检查结果与肝癌发生率之间的关系。的关系。多阶段复合设计研究10n 队列研究的
7、设计：队列研究的设计：对一万份血样做血清学检查，将全部受试者按检查对一万份血样做血清学检查，将全部受试者按检查结果分为结果分为“阳性与阴性阳性与阴性”两组，分别追踪观察两组，分别追踪观察1010年；年；n 巢式病例巢式病例-对照研究的设计：对照研究的设计：将一万份血样冷冻储存，假定经过将一万份血样冷冻储存，假定经过1010年之后，年之后，200200人发生了肝癌，找出储存的这人发生了肝癌，找出储存的这200200个病例的血样，并从个病例的血样，并从非肝癌的非肝癌的98009800人中随机抽出一部分（如人中随机抽出一部分（如400400份），只检份），只检查这查这600600份血样。份血样。多阶
8、段复合设计研究114.4.应用实例一应用实例一橡胶职业暴露与肺癌发生的巢式病例对照研究橡胶职业暴露与肺癌发生的巢式病例对照研究（1）研究目的）研究目的探讨橡胶职业暴露与肺癌发生的关系探讨橡胶职业暴露与肺癌发生的关系（2）确定队列）确定队列以橡胶厂工人作为观察队列。队列建于以橡胶厂工人作为观察队列。队列建于1972年，随年，随访至访至1995.12.31（23年）。队列成员年）。队列成员1598人。人。（3）资料收集）资料收集职业暴露的历史记录和劳动卫生学调查有关的资料，职业暴露的历史记录和劳动卫生学调查有关的资料，以确定职业暴露、生活饮食习惯及经济状况等变量。以确定职业暴露、生活饮食习惯及经济
9、状况等变量。（4）随访：）随访：死亡死亡51例肺癌病例。例肺癌病例。多阶段复合设计研究12（5）选择对照）选择对照性别相同、年龄性别相同、年龄3岁为条件，在计算机内随机抽岁为条件，在计算机内随机抽样匹配。样匹配。1：4配对。配对。（6）资料分析）资料分析应用条件似然估计参数计算各危险因素与肺癌死应用条件似然估计参数计算各危险因素与肺癌死亡的亡的OR值。其中，值。其中，亚硝胺暴露的亚硝胺暴露的OR为为2.7。（7）结论）结论亚硝胺是导致橡胶工人中肺癌危险度增高的主要亚硝胺是导致橡胶工人中肺癌危险度增高的主要职业性因素。职业性因素。多阶段复合设计研究13结肠癌和直肠癌危险因素的巢式病例对照研究结肠
10、癌和直肠癌危险因素的巢式病例对照研究陈坤，陈坤，等等.中华流行病学杂志中华流行病学杂志，2001，22（6）：）：439-441（1 1）研究目的：）研究目的：探讨结肠癌和直肠癌的危险因素探讨结肠癌和直肠癌的危险因素（2 2）确定队列：）确定队列：1989年年5月至月至1990年年4月，在浙江省嘉善月，在浙江省嘉善 县所属的县所属的10个乡镇中对个乡镇中对30岁以上人群共岁以上人群共 75842人进行了结、直肠癌筛检，共有人进行了结、直肠癌筛检，共有 64693人参加了筛检，应答率为人参加了筛检，应答率为85.3%。该筛检人群即为本研究的队列人群。该筛检人群即为本研究的队列人群。4.4.应用实
11、例二应用实例二多阶段复合设计研究14（4 4）随访：）随访：依据嘉善县结、直肠癌登记报告制度，对该队依据嘉善县结、直肠癌登记报告制度，对该队 列进行随访。列进行随访。（3 3）基线资料收集：）基线资料收集：一般情况：一般情况：年龄、性别、职业、文化水平等；年龄、性别、职业、文化水平等；个人习惯：个人习惯：饮食情况、饮水情况、烟酒嗜好等；饮食情况、饮水情况、烟酒嗜好等；临床情况临床情况：大便性状的改变、腹部手术史、肠道疾病：大便性状的改变、腹部手术史、肠道疾病 史、哮喘过敏史、肿瘤家族史、钩虫病史、史、哮喘过敏史、肿瘤家族史、钩虫病史、药物服用史及精神刺激史等。药物服用史及精神刺激史等。多阶段复
12、合设计研究15（5 5）病例组和对照组的选择：）病例组和对照组的选择：病例组：病例组：该队列人群在该队列人群在1990.5至至1998.12新发生的结、直新发生的结、直 肠癌肠癌196例。病例中病理诊断占例。病例中病理诊断占77.1%，手术诊断，手术诊断 占占10.2%，内窥镜诊断占，内窥镜诊断占11.7%。对照组：对照组：按成组设计的原则，在上述按成组设计的原则，在上述6.4万余队列资料的计万余队列资料的计 算机数据库中，完全随机地抽取了算机数据库中，完全随机地抽取了980名未发生结、名未发生结、直肠癌者。病例与对照人数的比值为直肠癌者。病例与对照人数的比值为1:5。多阶段复合设计研究16（
13、6 6）调查方法及质量控制：）调查方法及质量控制：1989-1990年筛检时的基线调查由经过专门培训的乡、村卫年筛检时的基线调查由经过专门培训的乡、村卫生院医生担任，并备有专门的生院医生担任，并备有专门的调查员手册调查员手册作为统一询问和作为统一询问和填表的标准。调查询问除因受检对象外出外，均无拒检。填表的标准。调查询问除因受检对象外出外，均无拒检。（7 7）资料整理和分析：）资料整理和分析：调查资料由专门人员两次输入计算机，经校对无误后进行调查资料由专门人员两次输入计算机，经校对无误后进行分析。单因素和多因素非条件分析。单因素和多因素非条件logistic c回归分析。回归分析。多阶段复合设
14、计研究17多阶段复合设计研究18多阶段复合设计研究19多阶段复合设计研究20二、病例队列研究（二、病例队列研究（case-cohortstudy）对于对于巢式病例对照研究而言，巢式病例对照研究而言，PrenticeRL（1986年）认为：年）认为：如果在此队列基础上进行多项病例对照研究，每次研究均要选取对如果在此队列基础上进行多项病例对照研究，每次研究均要选取对照，甚为费事；照，甚为费事；按指示病例条件选取的配对对照，对于全队列人群而言，可能是一按指示病例条件选取的配对对照，对于全队列人群而言，可能是一个有偏样本，代表性不强，与病例对照研究中对照组的要求不符。个有偏样本，代表性不强，与病例对照
15、研究中对照组的要求不符。因此，作者提出：因此，作者提出：在队列建立后，以随机抽样或分层随机抽样从基础队列中抽出一个有在队列建立后，以随机抽样或分层随机抽样从基础队列中抽出一个有代表性的子队列（代表性的子队列（Sub-cohort)，以之作为对照，以解决上述两个问以之作为对照，以解决上述两个问题。题。也称病例参比式研究。也称病例参比式研究。多阶段复合设计研究211.设计原理设计原理建立研究队列，从全队列中采用建立研究队列，从全队列中采用随机或分层随机抽样随机或分层随机抽样的办法，选取一定比例的样本作为对照组，以队列中所有的办法，选取一定比例的样本作为对照组，以队列中所有随访的病例作为病例组，然后
16、用一定的统计方法比较分析随访的病例作为病例组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料。两组资料。多阶段复合设计研究22选择队列选择队列确定病例组确定病例组确定对照组确定对照组收集资料收集资料统计分析统计分析用病例对照研究的分析方法估计用病例对照研究的分析方法估计OROR值，值，用准似然危险度估计用准似然危险度估计RRRR值，值，用用CoxCox模型进行多因素分析等。模型进行多因素分析等。2.2.实施方法实施方法基线资料基线资料随访随访多阶段复合设计研究23A1和和A0分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的发病人数，发病人数，B1和和B0暴露组的人
17、数和无暴露组的总人数。暴露组的人数和无暴露组的总人数。准似然危险度准似然危险度（pseudorisk）：）：将子队列按有暴露史和无将子队列按有暴露史和无暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的发病率。发病率。估计关联强度估计关联强度多阶段复合设计研究24OR=ad/bc病例队列研究统计分析四格表病例队列研究统计分析四格表暴露因素暴露因素病例组病例组对照组（子队列）对照组（子队列）合合计计有有aba+b无无cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d多阶段复合设计研究25病例病例-队列研究与巢式病例对照研究不同奌队列研究与巢式病例对照研
18、究不同奌u对照是随机选取，不与病例进行配比。对照是随机选取，不与病例进行配比。u随机对照中的成员如发生被研究的疾病，既作为随机对照中的成员如发生被研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。对照，又同时作为病例。u可以同时研究几种疾病，不同疾病有不同的病例可以同时研究几种疾病，不同疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。组，但对照组都是同一组随机样本。多阶段复合设计研究263.3.应用实例一应用实例一乙肝病毒感染与肝细胞癌关系的研究乙肝病毒感染与肝细胞癌关系的研究19821982年年7 7月月至至19831983年年6 6月月，在在广广西西省省两两肝肝癌癌高高发发县县组组建建了了7 7 9
19、17917名名2525岁岁至至6464岁岁无无肝肝癌癌的的男男性性组组成成的的队队列列，调调查查了了队队列列成成员员的的基基本本人口学资料，抽血分离血清人口学资料，抽血分离血清-20-20保存。保存。19841984年年7 7月月、19851985年年1111月月和和19861986年年9 9月月对对此此队队列列成成员员的的生生命命统统计计资料进行了随访。资料进行了随访。19871987年年5 5月月至至6 6月月对对2 2 072072份份血血清清标标本本进进行行了了HBsAg 检检查查。这这些些标标本本包包括括:截截至至19861986年年7 7月月3131日日队队列列中中的的所所有有死死
20、亡亡病病例例149149例例,其其中中肝肝癌癌死死亡亡7676例例。全全队队列列按按年年龄龄组组(10(10岁岁)分分层层随随机机抽抽样样(约约2525)的子队列的子队列(Subcohort)共共1 9231 923份。份。多阶段复合设计研究27巢式病例对照研究巢式病例对照研究：为为每每例例肝肝癌癌从从队队列列中中按按同同民民族族、年年龄龄相相差差两两岁岁以以内内、居居住住地地相相同同的的候候选选人人中中，随随机机抽抽出出4 4例例作作为为对对照照 ，按按匹配病例对照设计进行统计分析。匹配病例对照设计进行统计分析。病例队列分析病例队列分析：在在子子队队列列19231923人人中中，HBsAg阳
21、阳性性为为442442例例，与与7676例例肝肝癌死亡病例的癌死亡病例的HBsAg情况进行比较。情况进行比较。多阶段复合设计研究28乙肝感染与肝癌关系的乙肝感染与肝癌关系的巢式病例对照研究和病例队列研究结果比较巢式病例对照研究和病例队列研究结果比较 HBsAg+例数例数/总例数总例数OR95%CI病例病例对照对照巢式病例对照研究巢式病例对照研究69/7668/30438.616.0117.1病例队列研究病例队列研究69/76442/192333.019.755.3多阶段复合设计研究29对子队列按标准队列研究分析，已知：对子队列按标准队列研究分析，已知：HBsAg（）（）组肝癌死亡率：组肝癌死亡
22、率：953.8/10万万HBsAg（）（）组肝癌死亡率：组肝癌死亡率：17.5/10万万,RR=55.1（95%CI=7.3-414.0）多阶段复合设计研究30三、病例三、病例-病例研究病例研究（case-casestudy）基因与环境因素交互作用的研究：基因与环境因素交互作用的研究：环境因素暴露对不同亚型病例作用差异的研究环境因素暴露对不同亚型病例作用差异的研究:u传统病例对照研究传统病例对照研究u不用专门对照组，而通过不同基因型病例进行分析。不用专门对照组，而通过不同基因型病例进行分析。Taylor19891989年提出了年提出了case-casestudy的设计方法。的设计方法。同义词：
23、同义词：case-onlystudiescase-seriesstudy多阶段复合设计研究31病例分型标志通常有：病例分型标志通常有：基因型：如基因型：如P53突变阳性、阴性突变阳性、阴性病因型：如出血型脑卒中与缺血型脑卒中病因型：如出血型脑卒中与缺血型脑卒中病理型：如食管癌的鳞癌和腺癌病理型：如食管癌的鳞癌和腺癌暴露史型：如吸烟史阳性肺癌、吸烟史阴性肺癌暴露史型：如吸烟史阳性肺癌、吸烟史阴性肺癌一般生物标志型：如一般生物标志型：如HBsAg+、HBsAg-多阶段复合设计研究32环境因素暴露环境因素暴露病例病例对照对照OR+abORe=ad/bc-cd易感基因型易感基因型病例病例对照对照OR+
24、abORg=ad/bc-cd病例对照研究中环境因素与疾病关联强度的分析病例对照研究中环境因素与疾病关联强度的分析病例对照研究中易感基因型与疾病关联强度的分析病例对照研究中易感基因型与疾病关联强度的分析基因、环境交互作用基因、环境交互作用?（一）基因与环境因素交互作用的研究基因与环境因素交互作用的研究多阶段复合设计研究33环境因素暴露环境因素暴露易感基因型易感基因型病例病例对照对照OR-ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af+ghORge=bg/ah病例对照研究中基因、环境因素交互作用分析病例对照研究中基因、环境因素交互作用分析 ORgeORg+ORe-1:ORgeORg
25、+ORe-1:相加模型相加模型 ORgeORgOReORgeORgORe:相乘模型相乘模型相乘模型协同作用指数相乘模型协同作用指数(Synergicindexofmutiplication,SIM)的计算公式为的计算公式为:SIM=ORint=ORge/(ORgORe)多阶段复合设计研究34假设：基因与环境的作用相互独立假设：基因与环境的作用相互独立 则则:ORint=ag/ce环境因素暴露环境因素暴露易感基因型易感基因型病例病例对照对照OR-ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af+ghORge=bg/ah多阶段复合设计研究35通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分
26、析，研通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，研究疾病的基因究疾病的基因-环境的交互作用。环境的交互作用。因此，因此，case-casestudy 研究基因研究基因-环境交互作用的设环境交互作用的设计原理为：计原理为：多阶段复合设计研究36应用实例：应用实例：河南省林州市食管癌病因的分子流行病学研究河南省林州市食管癌病因的分子流行病学研究 食用酸菜与食用酸菜与P53P53对食管癌的协同作用分析对食管癌的协同作用分析 病例对照研究的病例对照研究的SIMSIM：ORint=19.86/(3.434.33)=1.34 病例病例-病例研究的病例研究的SIMSIM：ORint=(655)/(191
27、0)=1.74食用酸菜食用酸菜P53+病例病例对照对照OR-6131.0-+19123.43（1.02-11.47）+-1054.33（1.02-18.38）+55619.86（5.51-71.64）多阶段复合设计研究37（二）环境因素对不同亚型病例作用差异的研究（二）环境因素对不同亚型病例作用差异的研究设计原理设计原理选取一组病例，对疾病可按基因型选取一组病例，对疾病可按基因型(如如P53阳性、阳性、P53阴阴性性)，临床类型（如出血型与缺血型脑卒中），病理学类型，临床类型（如出血型与缺血型脑卒中），病理学类型（如食管癌的鳞癌和腺癌）等区分为不同亚型，然后按某（如食管癌的鳞癌和腺癌）等区分为
28、不同亚型，然后按某种标志分为两个亚组，分析种标志分为两个亚组，分析某种环境因素暴露对不同亚型某种环境因素暴露对不同亚型病例作用的差异，病例作用的差异，研究其研究其病因的差异性病因的差异性，为不同亚型病例，为不同亚型病例的防治措施提供依据，这种方法已被广泛应用。的防治措施提供依据，这种方法已被广泛应用。多阶段复合设计研究38食用酸菜食用酸菜病例病例对照对照P53+P53-+38(a)6(b)6(e)-10(c)7(d)31(f)OR(P53+)=af/ce=(2831)/(610)=17.3OR(P53-)=bf/ed=(631)/(67)=4.4病例对照研究：病例对照研究：OR(P53+)/O
29、R(P53-)=17.3/4.4=3.9病例系列研究：病例系列研究：OR(P53+)/OR(P53-)=ad/bc=4.4结结论论：表表明明吃吃酸酸菜菜对对P53+P53+食食管管癌癌的的作作用用强强于于对对P53-P53-食食管癌管癌,酸菜具致突变性，也可能参与酸菜具致突变性，也可能参与P53+P53+的形成。的形成。应用实例：应用实例：食用酸菜对不同食用酸菜对不同P53P53表达食管癌作用分析表达食管癌作用分析 多阶段复合设计研究39主要特点主要特点研究对象研究对象：仅为某类可再分亚型的病例。仅为某类可再分亚型的病例。研究假设的前提：研究假设的前提：研究的基因型与研究的环境因素相互独立。研
30、究的基因型与研究的环境因素相互独立。多阶段复合设计研究40优越性：优越性：q仅用病例作为研究对象，直接对患病的两个亚组比仅用病例作为研究对象，直接对患病的两个亚组比较，免除收集对照组资料，尤其是生物标本的麻烦。较，免除收集对照组资料，尤其是生物标本的麻烦。q估计交互作用，所需样本量小，精确度较高，同时估计交互作用，所需样本量小，精确度较高，同时也避免了由于选择对照而可能产生的选择偏倚。也避免了由于选择对照而可能产生的选择偏倚。局限性：局限性：q不能估计主效应因素（基因、环境）与疾病的关系。不能估计主效应因素（基因、环境）与疾病的关系。q只能分析其相乘模型作用，而不能分析其相加模型只能分析其相乘
31、模型作用，而不能分析其相加模型协同作用协同作用。多阶段复合设计研究41研究类型研究类型交互效应交互效应(OR=2.0)病例对照研究病例对照研究病例病例(n=600)对照对照(n=600)病例病例-病例研究病例研究病例病例(n=300)病例对照研究与病例病例对照研究与病例-病例研究所需样本数比较病例研究所需样本数比较 多阶段复合设计研究42四、病例交叉研究（四、病例交叉研究（case-crossoverdesign）Maclure在在19911991年年提提出出提提出出了了case-crossoverdesign，目目的的是是为为了了研研究究某某种种危危险险因因素素短短暂暂暴暴露露触触发发急急性
32、性临临床床事事件件的危险性。的危险性。临床上有许多诱发因素导致的突发事件值得研究临床上有许多诱发因素导致的突发事件值得研究,诱诱发因素的阐明有利于突发事件的预防。如脑梗塞、脑发因素的阐明有利于突发事件的预防。如脑梗塞、脑出血、心肌梗塞、猝死、消化道出血等。对于这些事出血、心肌梗塞、猝死、消化道出血等。对于这些事件的诱发因素，虽可用传统病例对照研究，但对照选件的诱发因素，虽可用传统病例对照研究，但对照选择不易。择不易。多阶段复合设计研究43n这种方法是根据临床经验和文献资料，确定一个急性事这种方法是根据临床经验和文献资料，确定一个急性事件发作的件发作的风险期风险期（hazardperiod）,即
33、可疑危险因素暴露至即可疑危险因素暴露至急性事件发生之间的诱发期。急性事件发生之间的诱发期。n风险期也可在调查资料的分析中选定。风险期也可在调查资料的分析中选定。如如Mittleman等在关于强体力活动等在关于强体力活动诱发急性心肌梗塞的调查资料分析诱发急性心肌梗塞的调查资料分析中发现，发作前小时为风险期所中发现，发作前小时为风险期所得相对危险度最高，得相对危险度最高，2 25 5小时相对小时相对危险度明显下降，且趋于稳定，故危险度明显下降，且趋于稳定，故将风险期选定为心肌梗塞发作前将风险期选定为心肌梗塞发作前小时。小时。多阶段复合设计研究44强体力活动诱发急性心肌梗死：强体力活动诱发急性心肌梗
34、死：（可疑危险因素暴露至急性（可疑危险因素暴露至急性事件发生之间的诱发期事件发生之间的诱发期)交交叉叉：同同一一病病例例在在风风险险期期暴暴露露，成成为为病病例例，对对照照期期暴暴露露或或不不暴暴露均未发病，为对照。露均未发病，为对照。多阶段复合设计研究451.1.设计原理设计原理 比较同一研究对象在事件比较同一研究对象在事件(如发病、死亡如发病、死亡)发生时发生时或稍前时或稍前时(风险时段风险时段)的暴露情况和事件未发生时（通的暴露情况和事件未发生时（通常为比风险期更早的某一时段，即对照时段）的暴露常为比风险期更早的某一时段，即对照时段）的暴露情况，分析比较病例在风险时段和对照时段的暴露频情
35、况，分析比较病例在风险时段和对照时段的暴露频率差异，计算率差异，计算OROR值。值。多阶段复合设计研究46OR=c/b病例交叉对照研究资料归纳模式病例交叉对照研究资料归纳模式 对照期暴露对照期暴露风险期暴露风险期暴露+abcd多阶段复合设计研究472.主要特点主要特点优点：优点：q 无需选择对照，可比性好无需选择对照，可比性好 q 有效地控制个体特异性，如年龄、性别、遗传、社有效地控制个体特异性，如年龄、性别、遗传、社 会经济条件等因素的混杂效应会经济条件等因素的混杂效应q 特别适用于罕见急性事件特别适用于罕见急性事件,如车祸、伤害、心血管事如车祸、伤害、心血管事 件、支气管哮喘等研究件、支气
36、管哮喘等研究q 节约样本量节约样本量,节省人力、物力、财力节省人力、物力、财力,便于组织实施。便于组织实施。多阶段复合设计研究48缺点：缺点：p研究时段的设定要恰当，过长、过短均会导致误差。研究时段的设定要恰当，过长、过短均会导致误差。对近时段和远时段暴露情况的记忆差别也可能引起对近时段和远时段暴露情况的记忆差别也可能引起回忆偏倚。回忆偏倚。p其结果代表短期的危险其结果代表短期的危险,而不是累积危险。而不是累积危险。多阶段复合设计研究493.3.应用实例应用实例1 1：消化性溃疡病显性出血诱发因素的研究消化性溃疡病显性出血诱发因素的研究王来山，等王来山，等.中华流行病学杂志中华流行病学杂志,1
37、995,1995，16(3):164-16516(3):164-165消消化化性性溃溃疡疡显显性性出出血血(PUEB)139(PUEB)139例例，每每例例PUEBPUEB选选一一同同性性别别、年年龄相差龄相差5 5岁的消化性溃疡无出血岁的消化性溃疡无出血(PUNB)(PUNB)者作对照，者作对照，1111配比。配比。对对PUEBPUEB者者出出血血之之前前最最近近1010日日内内(风风险险期期)，以以及及风风险险期期前前1010日日(对照期对照期)内相关因素进行调查：内相关因素进行调查：剧剧烈烈运运动动（运运动动时时被被迫迫张张口口呼呼吸吸）、慢慢性性过过度度疲疲劳劳（非非剧剧烈烈运运动动所
38、所致致过过度度疲疲劳劳、经经8 8小小时时休休息息体体力力仍仍不不能能恢恢复复）、精精神神恶恶性性刺刺激激、暴暴食食（平平均均每每餐餐量量的的2 2倍倍）、空空腹腹（非非睡睡眠眠状状态态连连续续1212小小时时未未进进食食物物）、腐腐败败食食物物、大大量量饮饮酒（酒（2 2小时内饮酒量小时内饮酒量120120克克,浓度浓度38%38%）、非甾体抗炎药）、非甾体抗炎药(NSAID)(NSAID)史等。史等。研究对象和方法研究对象和方法多阶段复合设计研究50对照的调查：对照的调查：病例对照研究：病例对照研究：以其指示病例的调查期间为调查时间，对以其指示病例的调查期间为调查时间，对对照同样调查其各种
39、研究因素的暴露情况。对照同样调查其各种研究因素的暴露情况。病例交叉研究：病例交叉研究：以每例以每例PUEB者发现出血前者发现出血前10日内为观察时日内为观察时段段,倒计时第倒计时第1120日内为对照时段日内为对照时段,对两时对两时段各因素存在情况进行调查。段各因素存在情况进行调查。多阶段复合设计研究51消化性溃疡出血的配比及自身对照资料分析消化性溃疡出血的配比及自身对照资料分析1:11:1配配对对分析分析自身自身对对照分析照分析因素因素OR(95%CI)POR(95%CI)P剧剧烈运烈运动动3.5(1.410.4)0.014.4(1.614.0)0.05慢性慢性过过度疲度疲劳劳3.5(1.01
40、4.5)0.054.6(1.014.5)0.05*暴食暴食3.0(1.010.2)0.052.8(1.115.1)0.052.0(0.46.2)0.05腐腐败败食物食物1.5(0.412.6)0.05(0.37.2)0.05大量大量饮饮酒酒3.4(1.211.5)0.054.0(0.98.5)0.05(0.426.2)0.05未用未用H2-RAH2-RA4.7(1.911.0)0.0056.5(1.67.9)0.05*对照组比较是对照组比较是0,0,无法计算无法计算OR,95%CIOR,95%CI及及P P值值多阶段复合设计研究523.3.应用实例应用实例2 2：道路交通伤害的病例交叉研究道路
41、交通伤害的病例交叉研究袁萍，等袁萍，等.中华流行病学杂志中华流行病学杂志,2005,2005，26(8):600-60326(8):600-603研究对象研究对象:所有研究对象为所有研究对象为2004 2004 年年2-9 2-9 月在成都市区发月在成都市区发 生车祸并负有主要责任以上的四轮机动车驾生车祸并负有主要责任以上的四轮机动车驾 驶员驶员,调查时间距离事故时间在调查时间距离事故时间在4 4 天以内。天以内。研究方法研究方法:根据不同危险因素的特点根据不同危险因素的特点,设立危险期和对照期设立危险期和对照期,收集研究对象危险期和对照期内的暴露信息。收集研究对象危险期和对照期内的暴露信息。质量控制质量控制:对每个研究变量进行了明确定义对每个研究变量进行了明确定义;采用匿名方式采用匿名方式,驾驶员进行面访驾驶员进行面访;调查时机一般是在交警处理完调查时机一般是在交警处理完 事故再进行调查事故再进行调查;及时与交警和事故非责任及时与交警和事故非责任(次责次责)方联系以核实驾驶员回答问题的真实性。方联系以核实驾驶员回答问题的真实性。研究对象和方法研究对象和方法多阶段复合设计研究53多阶段复合设计研究54发怒发怒(OAS记分记分5)多阶段复合设计研究