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1、WKWK制药制药GMPGMP培训培训卫生学微生物学培训（2010年6月）中科光远中科光远1WKWK制药制药GMPGMP培训培训内内 容容卫生学微生物学基础知识卫生学微生物学基础知识药品生产中的知识应用药品生产中的知识应用GMP文件的规定文件的规定2WKWK制药制药GMPGMP培训培训GMP的要求的要求SFDA GMPSFDA GMP（9898）第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第七条 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和
2、考核。药品药品GMPGMP认证检查评定标准认证检查评定标准0603 从事药品生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。0609 进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。3WKWK制药制药GMPGMP培训培训第一部分第一部分卫生学基本概念卫生学基本概念卫生学卫生：保护身体健康，预防疾病（新华字典）卫生学：研究保护身体健康的科学卫生学作为预防医学的一门学科，在“预防为主”的方针指导下，研究外界环境因素与人体健康的关系，阐明环境因素对人体健康影响的规律，提出改善和利用环境因素的卫生要求的理论根据和措施
3、，以达到预防疾病、增进健康、提高劳动能力的目的现代医学现代医学基础医学基础医学临床医学临床医学预防医学预防医学卫生学卫生学4WKWK制药制药GMPGMP培训培训卫生学的主要内容环境与健康l人与环境l生活环境和健康l食物与健康l生产环境与健康l社会行为因素和健康卫生保健原则和措施l三级预防l卫生立法与监督卫生统计方法分支学科：劳动卫生学、营养与食品卫生学、环境卫生学5WKWK制药制药GMPGMP培训培训一、环境与健康（一）、人和环境u环境（environment)：u人类的环境，包括了一切客观存在的自然和社会条件u（WHO）“环境”是在特定时刻由物理、化学、生物及社会的各种因素构成的整体状态，这
4、些因素可能对生命机体或人类活动直接或间接地产生现时的或远期的作用。u卫生学从保证人类健康地生活和生产、预防疾病的角度出发，它所研究的环境主要包括空气、水、食物、土壤与其他生物在内的生活和生产环境，以及与之有关的社会因素构成环境的因素构成环境的因素生物因素生物因素化学因素化学因素物理因素物理因素社会心理因素社会心理因素6WKWK制药制药GMPGMP培训培训世界卫生组织（World Health Organizatin)是联合国下属的一个专门机构，只有主权国家才能参加，是国际上最大的政府间卫生组织，现有193个会员国。1946年国际卫生大会通过了世界卫生组织组织法，1948年4月7日世界卫生组织宣
5、布成立。于是每年的4月7日也就成为全球性的“世界卫生日”。世界卫生组织的宗旨是使全世界人民获得尽可能高水平的健康。该组织给健康下的定义为“身体、精神及社会生活中的完美状态”。世卫组织是联合国系统内卫生问题的指导和协调机构。它负责对全球卫生事务提供领导，拟定卫生研究议程，制定规范和标准，阐明以证据为基础的政策方案，向各国提供技术支持，以及监测和评估卫生趋势 7WKWK制药制药GMPGMP培训培训首先表现在物质和能量的交换首先表现在物质和能量的交换新陈代谢新陈代谢（二）、人与环境的关系人人与与环环境境的的统统一一人体的结构和功能也是在长期的种属发生历史过程人体的结构和功能也是在长期的种属发生历史过
6、程中与环境相互作用和制约的结果中与环境相互作用和制约的结果从生物人体来看，环境既是生长、发育所需的能量从生物人体来看，环境既是生长、发育所需的能量和物质的来源，又是一切感觉、反射活动的泉源和物质的来源，又是一切感觉、反射活动的泉源生生态态平平衡衡我们的祖先早就认识到人类的疾病和健康与环境因素有密切关系，人与环境因素相互作用的对立统一关系，以及基于这种认识为保护和促进人类健康而采取的改善环境卫生条件的措施，就是卫生学的萌芽。而随着人类社会生产和科学技术的发展，人们对致病因素的认识，进一步扩大到生活、生产和社会环境的各个环节8WKWK制药制药GMPGMP培训培训（三）、环境污染对健康的影响u环境污
7、染（environment pollution)：由于各种人为的因素使环境的构成或状态发生变化，扰乱和破坏了生态系统的平衡和人类正常的生活和生产环境，对人类的身体健康造成直接的、间接的或潜在的有害影响u常见的污染来源生产性污染 工业三废生活性污染 垃圾 污水 其他 噪声 微波 电磁辐射 自然灾害9WKWK制药制药GMPGMP培训培训u化学污染物在环境中的分布和迁移食物链生物浓集u环境污染对健康的损害u特异性损害 光化学烟雾，眼睛红肿，呼吸道刺激，慢性中毒，致癌、致畸，免疫功能损伤u非特异性损害 表现为发病率升高，人体抵抗力下降，劳动能力下降u引起的疾病传染病 公害病 职业病 食物中毒u严重的环
8、境污染严重的环境污染公害公害u历史上几次重大的公害事件历史上几次重大的公害事件伦敦烟雾事件马斯河谷烟雾事件(含硫矿石冶炼1930)光化学烟雾事件(汽车废气,1943洛杉矶,1964东京)痛痛病事件(含镉废水)水俣病事件(汞)米糠油事件(多氟联苯污染食用油1968)印度博泊尔异氰酸甲酸事件(中毒20万人,死亡2500人,1984)苏联切尔诺贝利核电站事件(1986)10WKWK制药制药GMPGMP培训培训二、生活环境与健康（一）、空气u太阳辐射 紫外 红外 u空气离子：空气中带有阳电或阴电荷的离子u空气中负离子对人体的作用是有益的，可调节中枢神经的兴奋和抑制，刺激造血功能，降低血压、改善肺的换气
9、功能、促进组织细胞生物氧化还原的过程，可以改善睡眠，振奋精神，提高工作能力u天气与气候（二）、大气污染与疾病u二氧化硫 酸雨u氮氧化物 光化学烟雾u飘尘 悬浮于空气中的颗粒物，料径小于10微米能才时间悬浮于空气中11WKWK制药制药GMPGMP培训培训（三）、室内空气污染u人的活动：人呼吸过程中向空气中排放二氧化碳、水蒸汽，空气中氧减少；人说话、咳嗽、喷涕时，随飞沫可排出呼吸道粘膜表面的病原微生物；人的皮肤、衣物，可散发出碎屑；人走路，可扩散灰尘u建筑材料及家俱（四）、水u水是自然界一切生命的物质基础之一，成人体内水分占体重的65%左右，成人一日需水量约2-3Lu水污染与疾病u饮用水的卫生要求
10、u流行病学上是安全的 不含病原微生物和寄生虫u感官性状良好 色度、浑浊度、臭、味u化学性状良好，不含任何有害化学物质 PH、重金属12WKWK制药制药GMPGMP培训培训三、食物与健康 合理营养四、生产环境与健康u职业性有害因素与职业病u毒物和职业中毒u生产性粉尘和尘肺u物理因素及其危害u职业与肿瘤五、社会行为因素与健康u健康不仅受自然环境因素影响，还受社会政治、经济、文化、教育、风俗习惯等因素的影响，人的行为因素：吸烟、酗酒、药瘾13WKWK制药制药GMPGMP培训培训卫生保健原则三级预防l一级预防：病因预防，控制或消除健康危险因素，消除病因，改善环境，增进l二级预防：临床前预防，在疾病的临
11、床前期作好早发现、早诊断、早治疗l三级预防：临床预防，对患者采取治疗措施卫生统计方法实验设计与调查设计单变量资料的统计方法双变量资料的统计方法计数资料的统计方法健康统计14WKWK制药制药GMPGMP培训培训第二部分第二部分微生物学基础知识微生物学基础知识微生物（microorganism)：存在于自然界中的一群体形细小、结构简单、肉眼看不见，必须借助于特殊仪器放大才能观察到的微小生物微生物的分类（按结构、组成）非细胞型微生物：体积微小，能通过除菌滤器。如病毒、类病毒、朊病毒 原核细胞型微生物：仅有原始核质，无核膜或核仁，细胞器不很完善。如细菌、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌真核细胞型微生物：
12、细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体，细胞器完整。如真菌，单细胞-酵母，多细胞-霉菌、原生动物、藻类 微生物的分类（按致病性分）病原性微生物非病原性微生物15WKWK制药制药GMPGMP培训培训微生物的历史悠久原核细胞微生物大约32亿年前已出现在地球上15亿年前出现真核细胞型微生物微生物分布广泛江河、湖海、土壤、空气中都存在种类不一、数量不等的微生物，人体体表、体内亦有多种微生物的存在土壤中微生物最丰富，1克土壤中可有几亿到几十亿个大多数微生物对人类是有益的，而且是必需的自然界中N、C、S等多种元素要靠微生物的代谢活动来循环 固氮菌。农业制造菌肥。工业用于食品发酵、皮革、石油化工。医药。
13、正常情况下，寄生在人体的微生物是无害的，有些尚具有拮抗病原微生物的作用，肠道正常菌群，大肠杆菌等提供人体必需的硫胺素、核黄素氨基酸等。没有微生物，植物就不能新陈代谢，人类和动物也难以生存16WKWK制药制药GMPGMP培训培训微生物学（microbiology)：研究微生物在一定条件下的形态、结构、生命活动和规律、进化、分类以及与人类、动物、植物、自然界相互关系等问题的一门科学微生物学的发展历史（一）经验时期制酒（公元前两千年前，仪荻作酒）制醋（北魏，贾思勰齐民要术）（二）实验微生物学时期列文虎克 显微镜巴斯德 有机物发酵与腐败与微生物 防酒发酵成醋-巴氏消毒琴纳 艾利希 606（砷凡纳明）F
14、leming17WKWK制药制药GMPGMP培训培训微生物学的发展历史（三）现代微生物学时期随化学、物理学、生化、遗传学、细胞生物学、分子生物学等学科的发展，以及电子显微镜、组织化学、细胞培养、免疫荧光、免疫酶、同位素标记、分子杂交等新技术的应用，微生物学得到极为迅速的发展细菌细胞和病毒结构的研究提高到亚超微结构水平分子遗传学 使基因的DNA片段移植到细菌中去，通过质粒载体转移到大肠杆菌，在大肠杆菌中 表达，制备药物克隆技术的应用18WKWK制药制药GMPGMP培训培训 自然界中的主要微生物细菌支原体衣原体立克次体螺旋体真菌病毒19WKWK制药制药GMPGMP培训培训自然界中的主要微生物细菌球
15、菌杆菌弧菌压氧性细菌棒状杆菌分枝杆菌葡萄球菌大肠杆菌螺旋菌弧菌20WKWK制药制药GMPGMP培训培训自然界中的主要微生物支原体衣原体立克次体螺旋体真菌放线菌脚气真菌酵母衣原体21WKWK制药制药GMPGMP培训培训自然界中的主要微生物病毒呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒虫媒病毒、疱疹病毒、逆转录病毒腺病毒HIV病毒22WKWK制药制药GMPGMP培训培训自然界中的主要微生物病毒猪流感病毒猪流感猪流感(Swineinfluenza，SI)是由是由A型流型流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。H1N1亚型流感病毒亚型流感病毒流感病毒属于正黏病毒科。流感病毒属于正黏病
16、毒科。A型流感病毒可以感染多种动物，包括许型流感病毒可以感染多种动物，包括许多禽类和哺乳动物。多禽类和哺乳动物。禽流感病毒亚型主要为禽流感病毒亚型主要为H5N1、H9N2、H7N7猪流感症状人感染猪流感后的症状与猪流感症状人感染猪流感后的症状与感冒类似，患者会出现发烧、咳嗽、疲感冒类似，患者会出现发烧、咳嗽、疲劳、食欲不振等。劳、食欲不振等。猪流感病毒23WKWK制药制药GMPGMP培训培训自然界中的主要微生物病毒：是一种因感染相关冠状病毒而导致的：是一种因感染相关冠状病毒而导致的以发热、干咳、胸闷为主要症状，严重者出现快速进展的以发热、干咳、胸闷为主要症状，严重者出现快速进展的呼吸系统衰竭，
17、极强的传染性与病情的快速进展是此病的呼吸系统衰竭，极强的传染性与病情的快速进展是此病的主要特点。主要特点。传染性非典型肺炎（全称：严重急性呼吸综合征）传染性非典型肺炎（全称：严重急性呼吸综合征）病原体是病原体是“冠状病毒冠状病毒”传染性冠状病毒肺炎传染性冠状病毒肺炎 非典型性肺炎非典型性肺炎：是指由支原体、衣：是指由支原体、衣原体、军团菌、立克次体、腺病毒以原体、军团菌、立克次体、腺病毒以及其他一些不明微生物引起的肺炎。及其他一些不明微生物引起的肺炎。典型肺炎是指由肺炎链球菌等常见典型肺炎是指由肺炎链球菌等常见细菌引起的大叶性肺炎或支气管肺炎。细菌引起的大叶性肺炎或支气管肺炎。24WKWK制药
18、制药GMPGMP培训培训杀灭微生物消毒与灭菌基本概念消毒消毒（disinfection）：杀死物体上病原微生物的方法，并不一定）：杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽胞的细菌或非病原微生物。用以消毒的药品称为能杀死含芽胞的细菌或非病原微生物。用以消毒的药品称为消毒剂消毒剂（disinfectant）。一般消毒剂在常用的浓度下，只对细菌的繁殖）。一般消毒剂在常用的浓度下，只对细菌的繁殖体有效，对其芽胞则需要提高消毒剂的浓度和延长作用的时间。体有效，对其芽胞则需要提高消毒剂的浓度和延长作用的时间。灭菌灭菌（sterilization）：杀灭物体上所有微生物的方法。灭菌比消）：杀灭物体上所
19、有微生物的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽胞在内的全部病原性和非病原性微生物毒要求高，包括杀灭细菌芽胞在内的全部病原性和非病原性微生物抑菌（抑菌（bacteriostasis）：抑制体内或体外细菌的生长繁殖。常用）：抑制体内或体外细菌的生长繁殖。常用的的抑菌剂抑菌剂（bacteriostat）为各种抗生素，可在体内抑制细菌的繁）为各种抗生素，可在体内抑制细菌的繁殖殖,或在体外用于抑菌试验以检测细菌对抗生素的敏感性。或在体外用于抑菌试验以检测细菌对抗生素的敏感性。防腐防腐（antisepsis）：防止或抑制体外细菌生长繁殖的方法。细菌）：防止或抑制体外细菌生长繁殖的方法。细菌一般不死亡。使
20、用同一种化学药品在高浓度时为消毒剂，低浓度时一般不死亡。使用同一种化学药品在高浓度时为消毒剂，低浓度时常为防腐剂。常为防腐剂。无菌无菌（asepsis）：不存在活菌的意思。防止细菌进入人体或其它）：不存在活菌的意思。防止细菌进入人体或其它物品的操作技术，称为无菌操作。物品的操作技术，称为无菌操作。25WKWK制药制药GMPGMP培训培训杀灭微生物消毒与灭菌基本概念化学指示物化学指示物chemicalindicator:利用某些化学物质对某一杀菌利用某些化学物质对某一杀菌因子的敏感性，使其发生颜色或形态改变因子的敏感性，使其发生颜色或形态改变,以指示杀菌因子的以指示杀菌因子的强度强度(或浓度或浓
21、度)和作用时间是否符合消毒或灭菌处理的要求和作用时间是否符合消毒或灭菌处理的要求生物指示物生物指示物biologicalindicator:将适当载体染以一定量的特将适当载体染以一定量的特定微生物定微生物,用于指示消毒或灭菌效果的制品。用于指示消毒或灭菌效果的制品。植物消毒剂植物消毒剂herbaldisinfectant指具有杀灭微生物作用的植物指具有杀灭微生物作用的植物(包括中草药包括中草药)及其提取物。及其提取物。中和剂中和剂neutralizer,inactivator在微生物杀灭试验中在微生物杀灭试验中,用以消除用以消除试验微生物与消毒剂的混悬液中和微生物表面上残留的消毒试验微生物与消
22、毒剂的混悬液中和微生物表面上残留的消毒剂剂,使其失去对微生物抑制和杀灭作用的试剂。使其失去对微生物抑制和杀灭作用的试剂。中和产物中和产物productofneutralization指中和剂与消毒剂作用后指中和剂与消毒剂作用后的产物。的产物。26WKWK制药制药GMPGMP培训培训消毒与灭菌的一般原理作用于微生物的蛋白，破坏微生物的膜蛋白结构作用于微生物的蛋白，破坏微生物的膜蛋白结构u热力热力uS/D法法uMC540法法作用于微生物的核酸，不能进行转录、复制及蛋白合成作用于微生物的核酸，不能进行转录、复制及蛋白合成uCO60射线射线u化学光敏剂化学光敏剂补骨脂素补骨脂素 干扰细菌的酶系统和代谢
23、干扰细菌的酶系统和代谢u氧化剂氧化剂u重金属盐重金属盐同时作用于微生物蛋白和核酸同时作用于微生物蛋白和核酸 u亚甲基蓝亚甲基蓝(methyleneblue,MB)联合光照联合光照(Light)方法方法 27WKWK制药制药GMPGMP培训培训物理消毒灭菌法一、热力灭菌法一、热力灭菌法高温对细菌具有明显的致死作用，因此最常用于消毒和灭菌。多数无芽胞细菌经高温对细菌具有明显的致死作用，因此最常用于消毒和灭菌。多数无芽胞细菌经5560作用作用3060min后死亡。湿热后死亡。湿热80经经510min可杀死所有细菌繁殖体和真菌。可杀死所有细菌繁殖体和真菌。（一）（一）干热灭菌法干热灭菌法1.焚烧焚烧彻
24、底彻底2.烧灼烧灼直接用火焰灭菌，适用于微生物学实验室的接种环、试管口等的灭菌直接用火焰灭菌，适用于微生物学实验室的接种环、试管口等的灭菌 3.干烤干烤利用干烤箱灭菌，一般加热至利用干烤箱灭菌，一般加热至160170经经2h。适用于高温下不变质、不损坏、不蒸发的。适用于高温下不变质、不损坏、不蒸发的物品，例如玻璃器皿、瓷器、玻质注射器等的灭菌。物品，例如玻璃器皿、瓷器、玻质注射器等的灭菌。4.红外线红外线红外线是一种红外线是一种0.771000m波长的电磁波，尤以波长的电磁波，尤以110m波长的热效应最强。但热效应波长的热效应最强。但热效应只能在照射到的表面产生，因此不能使物体均匀加热。只能在
25、照射到的表面产生，因此不能使物体均匀加热。28WKWK制药制药GMPGMP培训培训物理消毒灭菌法（二）湿热灭菌法（二）湿热灭菌法1.巴氏消毒法（巴氏消毒法（pasteurization）用较低温度杀灭液体中的病原菌或特用较低温度杀灭液体中的病原菌或特定微生物，而仍保持物品中所需的不耐热成分不被破坏的消毒方法。定微生物，而仍保持物品中所需的不耐热成分不被破坏的消毒方法。2.煮沸法煮沸法在在1个大气压下，水的煮沸温度为个大气压下，水的煮沸温度为100，一般细菌的繁殖体，一般细菌的繁殖体5min能被杀能被杀死，细菌芽胞常需煮沸死，细菌芽胞常需煮沸12h才被杀灭。才被杀灭。3.流动蒸气消毒法流动蒸气消
26、毒法又称常压蒸气消毒法，是利用一个大气压下又称常压蒸气消毒法，是利用一个大气压下100的水蒸气的水蒸气进行消毒。细菌繁殖体经进行消毒。细菌繁殖体经1530min可被杀灭，但芽胞常不被全部杀灭。蒸笼可被杀灭，但芽胞常不被全部杀灭。蒸笼4.间歇蒸气灭菌法（间歇蒸气灭菌法（fractionalsterilization）利用反复多次的利用反复多次的流动蒸气间歇加热以达到灭菌的目的。适用于一些不耐高热的含糖、牛奶等培养基。流动蒸气间歇加热以达到灭菌的目的。适用于一些不耐高热的含糖、牛奶等培养基。5.高压蒸气灭菌法高压蒸气灭菌法脉动真空灭菌：采用真空泵把锅内变成真空，再导入蒸汽，使蒸汽在锅内迅速扩散脉动
27、真空灭菌：采用真空泵把锅内变成真空，再导入蒸汽，使蒸汽在锅内迅速扩散和渗透到物品的深部。比高压蒸汽灭菌有显著优点：消毒时间为灭菌锅的和渗透到物品的深部。比高压蒸汽灭菌有显著优点：消毒时间为灭菌锅的1/3；更可靠，；更可靠，操作更方便；破坏物品的程度轻；灭菌后的敷料接近干燥，取出即用。操作更方便；破坏物品的程度轻；灭菌后的敷料接近干燥，取出即用。同一温度下湿热灭菌比干热灭菌效力强：同一温度下湿热灭菌比干热灭菌效力强：湿热中细菌菌体蛋湿热中细菌菌体蛋白较易凝固；白较易凝固；湿热的穿透力比干热大；湿热的穿透力比干热大；湿热的蒸气有潜热存在。湿热的蒸气有潜热存在。水由气态变为液态时放出的潜热，可迅速提
28、高被灭菌物体的温度水由气态变为液态时放出的潜热，可迅速提高被灭菌物体的温度29WKWK制药制药GMPGMP培训培训物理消毒灭菌法二、辐射杀菌法二、辐射杀菌法紫外线紫外线波长波长200400nm，以，以265266nm最强，但经紫外最强，但经紫外线照射的微生物具有在可见光照射下重新复性的可能线照射的微生物具有在可见光照射下重新复性的可能.C波紫外灯波紫外灯紫紫外线主要作用于外线主要作用于DNA，使一条，使一条DNA链上相邻的两个胸腺嘧啶共价结合而形成二聚体链上相邻的两个胸腺嘧啶共价结合而形成二聚体，干扰，干扰DNA的的复制与转录，导致细菌的变异或死亡。紫外线穿透力较弱，普通玻璃、纸张、尘埃、水蒸
29、气等均能阻复制与转录，导致细菌的变异或死亡。紫外线穿透力较弱，普通玻璃、纸张、尘埃、水蒸气等均能阻挡紫外线挡紫外线 电离辐射电离辐射包括高速电子、包括高速电子、X射线和射线和射线等。射线等。在足够剂量时，对各在足够剂量时，对各种细菌均有致死作用。其机制在于种细菌均有致死作用。其机制在于产生游离基，破坏产生游离基，破坏DNA。适用于不耐热物品的灭菌。适用于不耐热物品的灭菌,如手术缝线、如手术缝线、器械、人造血管和人工瓣膜及药物的灭菌。电离辐射灭菌将是发达国家中最为常用的灭菌方法。器械、人造血管和人工瓣膜及药物的灭菌。电离辐射灭菌将是发达国家中最为常用的灭菌方法。Co60射线射线经照射后核酸可发生
30、断裂经照射后核酸可发生断裂,微生物因而失活。微生物因而失活。Co60射线引起的微生物失活通常为不可逆的。射线引起的微生物失活通常为不可逆的。微波波长微波波长1mm到到1m左右的电磁波，消毒中常用的微波有左右的电磁波，消毒中常用的微波有2450MHZ与与915MHZ两种两种可穿透玻璃、塑料薄膜与陶瓷等物质，但不能穿透金属表面。可穿透玻璃、塑料薄膜与陶瓷等物质，但不能穿透金属表面。微波灭菌作用迅速、所需温度低微波灭菌作用迅速、所需温度低(100)、物品表面受热均匀。、物品表面受热均匀。应用：亚甲基蓝应用：亚甲基蓝(methyleneblue,MB)联合光照联合光照(Light)方法方法补骨脂素联合
31、紫补骨脂素联合紫外线外线(UVA)照射灭活微生物照射灭活微生物30WKWK制药制药GMPGMP培训培训物理消毒灭菌法三、滤过除菌法三、滤过除菌法用物理阻留的方法将液体或空气中的细菌除去用物理阻留的方法将液体或空气中的细菌除去 四、超声波杀菌法四、超声波杀菌法高于高于20千周千周/s的声波的声波超声波可裂解多数细菌，尤其是革兰阴性菌更为敏感，但往往有残存者。目前超声波主要用超声波可裂解多数细菌，尤其是革兰阴性菌更为敏感，但往往有残存者。目前超声波主要用于粉碎细胞，以提取细胞组分或制备抗原等。超声波裂解细菌的机制主要是它通过水时发生的空（腔）于粉碎细胞，以提取细胞组分或制备抗原等。超声波裂解细菌的
32、机制主要是它通过水时发生的空（腔）化作用，在液体中造成压力改变，应力薄弱区形成许多小空腔，逐渐增大，最后崩破。崩破时的压力化作用，在液体中造成压力改变，应力薄弱区形成许多小空腔，逐渐增大，最后崩破。崩破时的压力可高达可高达1000个大气压。个大气压。五、干燥与低温抑菌法五、干燥与低温抑菌法有些细菌的繁殖体在空气中干燥时会很快死亡，例如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、霍乱弧菌等。有些细菌的繁殖体在空气中干燥时会很快死亡，例如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、霍乱弧菌等。但有些细菌的抗干燥力较强，如溶血性链球菌在尘埃中存活但有些细菌的抗干燥力较强，如溶血性链球菌在尘埃中存活25d，结核分枝杆菌在干痰中数月不死。
33、，结核分枝杆菌在干痰中数月不死。芽胞的抵抗力更强，如炭疽芽胞杆菌的芽胞耐干燥芽胞的抵抗力更强，如炭疽芽胞杆菌的芽胞耐干燥20余年。干燥法常用于保存食物，浓盐或糖渍食品余年。干燥法常用于保存食物，浓盐或糖渍食品可使细菌体内水分逸出，造成生理性干燥，使细菌的生命活动停止，从而防止食物变质。可使细菌体内水分逸出，造成生理性干燥，使细菌的生命活动停止，从而防止食物变质。低温可使细菌的新陈代谢减慢，故常用作保存细菌菌种。当温度回升至适宜范围时，又能恢复低温可使细菌的新陈代谢减慢，故常用作保存细菌菌种。当温度回升至适宜范围时，又能恢复生长繁殖。为避免解冻时对细菌的损伤，可在低温状态下真空抽去水分，此法称为
34、冷冻真空干燥法生长繁殖。为避免解冻时对细菌的损伤，可在低温状态下真空抽去水分，此法称为冷冻真空干燥法（lyophilization）。该法是目前保存菌种的最好方法，一般可保存微生物数年至数十年。）。该法是目前保存菌种的最好方法，一般可保存微生物数年至数十年。31WKWK制药制药GMPGMP培训培训化学消毒灭菌法甲醛、环氧乙烷及戊二醛甲醛、环氧乙烷及戊二醛化消毒剂发展的三个里程碑化消毒剂发展的三个里程碑 一、一、醇类醇类去除细菌胞膜中的脂类，并使菌体蛋白质变性去除细菌胞膜中的脂类，并使菌体蛋白质变性乙醇、异丙醇乙醇、异丙醇7075乙醇杀菌力最强，高浓度乙醇杀菌能力反而降低乙醇杀菌力最强，高浓度乙
35、醇杀菌能力反而降低95-100%的乙醇具有很强的脱水作用的乙醇具有很强的脱水作用,能使菌体表面蛋白质迅速凝固，当遇到微生物细能使菌体表面蛋白质迅速凝固，当遇到微生物细胞时胞时,细胞表面很快脱水形成一层保护膜细胞表面很快脱水形成一层保护膜,乙醇分子再不易渗透保护膜起到杀菌作用。乙醇分子再不易渗透保护膜起到杀菌作用。对细菌芽胞无杀灭能力，对微生物消灭作用较差。其消毒灭菌作用受蛋白质影响较大。对细菌芽胞无杀灭能力，对微生物消灭作用较差。其消毒灭菌作用受蛋白质影响较大。异丙醇的杀菌作用比乙醇强，且挥发性低，但毒性较高。异丙醇的杀菌作用比乙醇强，且挥发性低，但毒性较高。二、酚类二、酚类低浓度时破坏菌细胞
36、膜，使胞质内容物漏出；高浓度时低浓度时破坏菌细胞膜，使胞质内容物漏出；高浓度时使菌体蛋白质凝固。也有抑制细菌脱氢酶、氧化酶等作用。使菌体蛋白质凝固。也有抑制细菌脱氢酶、氧化酶等作用。石炭酸、来苏尔、洗必泰等石炭酸、来苏尔、洗必泰等32WKWK制药制药GMPGMP培训培训化学消毒灭菌法三、烷化剂三、烷化剂对细菌蛋白质和核酸的烷化作用对细菌蛋白质和核酸的烷化作用（一）醛类（一）醛类甲醛甲醛通过对微生物蛋白质分子上的氨基、羟基、巯基以及对核酸等的烷化作用通过对微生物蛋白质分子上的氨基、羟基、巯基以及对核酸等的烷化作用,破坏其生破坏其生命的基本结构命的基本结构,使之灭活。使之灭活。甲醛气体的杀菌能力是
37、与其浓度成正相关关系甲醛气体的杀菌能力是与其浓度成正相关关系。由于甲醛气体穿透力。由于甲醛气体穿透力极差极差,不能穿透管壁进入管腔不能穿透管壁进入管腔,只能通过扩散作用进入腔内。在狭窄的管腔内的甲醛气体只能通过扩散作用进入腔内。在狭窄的管腔内的甲醛气体,难以难以达到有效浓度。由于甲醛气体穿透力差达到有效浓度。由于甲醛气体穿透力差,为保证器械和物品的消毒效果为保证器械和物品的消毒效果,熏蒸消毒时熏蒸消毒时物品应摊开物品应摊开,分层摆放或悬挂分层摆放或悬挂,避免重叠摆放以及打包装盒等避免重叠摆放以及打包装盒等,确保物品表面充分接触甲醛气体确保物品表面充分接触甲醛气体,以达到预期以达到预期的消毒效果
38、的消毒效果戊二醛戊二醛杀菌机理主要是其活性基团能与细菌蛋白质的氨基结合，使蛋白质变性杀菌机理主要是其活性基团能与细菌蛋白质的氨基结合，使蛋白质变性。戊二。戊二醛消毒液有广谱、高效、快速和持久的杀菌效果醛消毒液有广谱、高效、快速和持久的杀菌效果,随温度升高随温度升高,溶液的活性增强溶液的活性增强,对芽胞杀灭作对芽胞杀灭作用强用强,7小时可杀灭芽胞。小时可杀灭芽胞。杀菌谱广，效果好，性质稳定，杀菌速度快，使用浓度低，无毒性，杀菌谱广，效果好，性质稳定，杀菌速度快，使用浓度低，无毒性，比甲醛强比甲醛强2-10倍倍，在，在PH7.5-8.5时杀菌力最强，对人的刺激比甲醛小。时杀菌力最强，对人的刺激比甲
39、醛小。（二）环氧乙烷（二）环氧乙烷广谱高效杀菌剂广谱高效杀菌剂沸点较低，可用水浴使其挥发，不宜超过沸点较低，可用水浴使其挥发，不宜超过60度。但易燃易爆，有中等毒性，度。但易燃易爆，有中等毒性，对人体有毒对人体有毒灭菌机理是由于它的烷基的取代性质灭菌机理是由于它的烷基的取代性质。对细菌、芽胞、真菌、微生物等各种微生。对细菌、芽胞、真菌、微生物等各种微生物都有杀灭作用，消毒后残留量较大，需置通风处物都有杀灭作用，消毒后残留量较大，需置通风处1时后才能使用。用于工业中一次性医疗器械时后才能使用。用于工业中一次性医疗器械用品的灭菌和皮毛工业的消毒。用品的灭菌和皮毛工业的消毒。33WKWK制药制药GM
40、PGMP培训培训化学消毒灭菌法四、四、氧化剂氧化剂与酶蛋白中的与酶蛋白中的-SH基结合，导致酶活性丧失基结合，导致酶活性丧失（一）含氯消毒剂（一）含氯消毒剂能溶解于水产生次氯酸，并分解放出具有强氯化作用的新生态氯起能溶解于水产生次氯酸，并分解放出具有强氯化作用的新生态氯起杀菌作用。作用机理是由于氧化作用和抑制细菌的某些含巯基酶使细杀菌作用。作用机理是由于氧化作用和抑制细菌的某些含巯基酶使细菌的生长繁殖发生障碍。有脱色能力，无毒性。不足之处是穿透力较菌的生长繁殖发生障碍。有脱色能力，无毒性。不足之处是穿透力较差，同时有腐蚀和漂白作用。差，同时有腐蚀和漂白作用。杀菌力强，能杀灭细菌繁殖体、芽胞杀菌
41、力强，能杀灭细菌繁殖体、芽胞漂白粉、金星消毒液、漂白粉、金星消毒液、“84”消毒液、氯代异氰尿酸、二氧化氯消毒液、氯代异氰尿酸、二氧化氯（二）含碘化合物（二）含碘化合物碘酊、碘伏碘酊、碘伏氧化细菌原浆蛋白的活性基团，并与蛋白质的氨基结合而使其变性氧化细菌原浆蛋白的活性基团，并与蛋白质的氨基结合而使其变性主要缺点是有机物干扰大主要缺点是有机物干扰大34WKWK制药制药GMPGMP培训培训化学消毒灭菌法（三）过氧化物类消毒剂（三）过氧化物类消毒剂过氧乙酸、过氧化氢过氧乙酸、过氧化氢在水中可形成氧化能力很强的自由羟基，破坏蛋白质的分子结构在水中可形成氧化能力很强的自由羟基，破坏蛋白质的分子结构杀菌作
42、用强，应用广泛，但稳定性差杀菌作用强，应用广泛，但稳定性差（四）高锰酸钾（四）高锰酸钾强氧化剂强氧化剂1:1000与与1:1250的浓度都具有杀菌作用。的浓度都具有杀菌作用。0.5-1%的高锰酸钾水溶液的高锰酸钾水溶液于分钟内可杀死大多数细菌；水溶液于小时内可杀死细菌芽于分钟内可杀死大多数细菌；水溶液于小时内可杀死细菌芽孢。在酸性溶液中杀菌作用增高。对霉菌杀伤效果很差。孢。在酸性溶液中杀菌作用增高。对霉菌杀伤效果很差。（五）臭氧（五）臭氧强氧化剂强氧化剂，不稳定，不稳定；杀菌迅速，无残留杀菌迅速，无残留用于空气、饮用水、生活用水等的消毒用于空气、饮用水、生活用水等的消毒35WKWK制药制药GM
43、PGMP培训培训化学消毒灭菌法五、表面活性剂五、表面活性剂减低液体的表面张力，使物品表面油脂乳化易于除去，减低液体的表面张力，使物品表面油脂乳化易于除去，有清洁作用有清洁作用能吸附于细菌表面，改变胞壁通透性，使菌体内的酶、能吸附于细菌表面，改变胞壁通透性，使菌体内的酶、辅酶、代谢中间产物逸出，呈现杀菌作用辅酶、代谢中间产物逸出，呈现杀菌作用表面活性剂有阳离子型、阴离子型和非离子型三类。因表面活性剂有阳离子型、阴离子型和非离子型三类。因细菌带阴电，故阳离子型杀菌作用较强。非离子型对细菌细菌带阴电，故阳离子型杀菌作用较强。非离子型对细菌无毒性，有些反而有利于细菌的生长。无毒性，有些反而有利于细菌的
44、生长。新洁尔灭新洁尔灭可杀死细菌繁殖体，但对结核杆菌与真菌的效果不好可杀死细菌繁殖体，但对结核杆菌与真菌的效果不好S/D法（有机溶剂法（有机溶剂/表面活性剂法）表面活性剂法）六、重金属盐类六、重金属盐类与带阴电荷的菌体蛋白质结合，使之发生变性或沉淀与带阴电荷的菌体蛋白质结合，使之发生变性或沉淀硫柳汞、二氯化汞（升汞）硫柳汞、二氯化汞（升汞）36WKWK制药制药GMPGMP培训培训化学消毒灭菌法化学消毒剂化学消毒剂的杀菌效力的杀菌效力按照其作用的水平可分为灭菌剂按照其作用的水平可分为灭菌剂、高效消毒剂高效消毒剂、中效消毒剂、中效消毒剂、低效消毒剂低效消毒剂灭菌剂灭菌剂：可杀灭一切微生物使其达到灭
45、菌要求的制剂。包括甲：可杀灭一切微生物使其达到灭菌要求的制剂。包括甲醛、戊二醛、环氧乙烷、过氧乙酸、过氧化氢、二氧化氯等。醛、戊二醛、环氧乙烷、过氧乙酸、过氧化氢、二氧化氯等。高效消毒剂高效消毒剂：指可杀灭一切细菌繁殖体：指可杀灭一切细菌繁殖体(包括分枝杆菌包括分枝杆菌)、病毒、病毒、真菌及其孢子等，对细菌芽胞也有一定杀灭作用，达到高水平消毒真菌及其孢子等，对细菌芽胞也有一定杀灭作用，达到高水平消毒要求的制剂。包括含氯消毒剂、臭氧、甲基乙内酰脲类化合物、双要求的制剂。包括含氯消毒剂、臭氧、甲基乙内酰脲类化合物、双链季铵盐等。链季铵盐等。中效消毒剂中效消毒剂：指仅可杀灭分枝杆菌、真菌、病毒及细菌
46、繁殖体：指仅可杀灭分枝杆菌、真菌、病毒及细菌繁殖体等微生物，达到消毒要求的制剂。包括含碘消毒剂、醇类消毒剂、等微生物，达到消毒要求的制剂。包括含碘消毒剂、醇类消毒剂、酚类消毒剂等。酚类消毒剂等。低效消毒剂低效消毒剂：指仅可杀灭细菌繁殖体和亲脂病毒，达到消毒剂：指仅可杀灭细菌繁殖体和亲脂病毒，达到消毒剂要求的制剂。包括苯扎溴铵等季铵盐类消毒剂、氯己定要求的制剂。包括苯扎溴铵等季铵盐类消毒剂、氯己定(洗必泰洗必泰)等等二胍类消毒剂，汞、银、铜等金属离子类消毒剂及中草药消毒剂。二胍类消毒剂，汞、银、铜等金属离子类消毒剂及中草药消毒剂。37WKWK制药制药GMPGMP培训培训化学消毒灭菌法常用化学杀菌
47、剂应用范围和常用浓度表常用化学杀菌剂应用范围和常用浓度表类类别别实实例例常用浓度常用浓度应用范围应用范围醇醇类类乙乙醇醇50-70%皮肤、器械、物体表面消毒皮肤、器械、物体表面消毒酸酸类类乳乳酸酸0.33-lmol/L空气消毒空气消毒(喷雾或熏蒸喷雾或熏蒸)碱碱类类石灰水石灰水1-3%地面消毒地面消毒酚酚类类石炭酸石炭酸5%空气消毒空气消毒(喷雾喷雾)地面消毒地面消毒来苏尔来苏尔2-5%空气消毒、皮肤消毒空气消毒、皮肤消毒醛醛类类福尔马林福尔马林40%溶液溶液2-6ml/m3 厂房熏蒸消毒厂房熏蒸消毒重金属离子重金属离子升升汞汞0.1%植物组织植物组织(如根瘤如根瘤)表面消毒表面消毒硝酸银硝酸
48、银0.1-1%皮肤消毒皮肤消毒氧化剂氧化剂高锰酸钾高锰酸钾0.1-3%皮肤、水果、茶杯消毒皮肤、水果、茶杯消毒过氧化氢过氧化氢3%清洗伤口清洗伤口氯氯气气0.2-1ppm饮用水清洁消毒饮用水清洁消毒漂白粉漂白粉l-5%洗刷培养基、饮水及粪便消毒洗刷培养基、饮水及粪便消毒去污剂去污剂新洁尔灭新洁尔灭0.1%皮肤、物体表面消毒皮肤、物体表面消毒染染料料结晶紫结晶紫2-4%外用外用38WKWK制药制药GMPGMP培训培训影响消毒灭菌效果的因素影响消毒灭菌效果的因素消毒灭菌的效果受环境、微生物种类及消毒剂本身等多消毒灭菌的效果受环境、微生物种类及消毒剂本身等多种因素的影响种因素的影响消毒剂的性质、浓度
49、与作用时间消毒剂的性质、浓度与作用时间微生物的种类与数量微生物的种类与数量温度温度酸碱度酸碱度有机物有机物 39WKWK制药制药GMPGMP培训培训第三部分第三部分卫生管理卫生管理制药企业加强卫生管理的目的：防止药物在生产过程中的污染。要求做到：厂房净化；地面、墙面、设备、容器消毒；人的净化一、卫生管理工作在制药企业的重要性 药品是特殊产品，其质量好坏直接关系到医疗效果和人们的生命安全，质量要求比其它任何商品都更为严格。药品不允许有次品、等外品和处理品，只有合格品才能出厂。企业加强卫生管理是保证药品质量的非常重要的措施二、药品污染对药品质量的影响 如果卫生管理不善，很容易引起药品污染而致药品质
50、量的变化：1药品物理性状的改变（如发霉、变形、变色等）2药品化学成份的变化（如酸碱性改变，产生异臭、异味）3药品疗效的变化（药效降低，导致感染新的疾病，严重的甚至死亡）40WKWK制药制药GMPGMP培训培训三、关于污染的基本知识三、关于污染的基本知识1药品常见的污染形式药品常见的污染形式尘粒污染尘粒污染药厂中可能存在的一些典型微粒有：药厂中可能存在的一些典型微粒有：微生物污染微生物污染2药厂传播污染的主要媒介药厂传播污染的主要媒介空气；空气；清洗用水；清洗用水；物料及其包装容器表面；物料及其包装容器表面；人：人是最常见的污染源人：人是最常见的污染源人的头发和皮肤人的头发和皮肤咳嗽或喷嚏排出物