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1、第五章第五章药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢又称生物转化又称生物转化,药物被机体吸收后，在药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。反映机体对外来异物或药物就是药物的代谢。反映机体对外来异物或药物的处置能力。的处置能力。代谢产物通常极性代谢产物通常极性，药物的排泄增加。，药物的排泄增加。是机体对药物这种异物的防御反应。但不是所有药物需代谢后才能排出体外，可发生全部、部分、零代谢。药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程药物代谢对吸收、分布和排泄均
2、有不同程度影响，与度影响，与药效（强弱、时间）、安全性药效（强弱、时间）、安全性密切相关。密切相关。掌握药物代谢规律，对于设计更合理的掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给给药途径药途径、方法方法、剂量剂量和和剂型剂型有指导意义。有指导意义。代谢的临床意义代谢的临床意义代代谢使药物失活，如普鲁卡因谢使药物失活，如普鲁卡因水解成无效物水解成无效物代谢使药物活性代谢使药物活性，如氯丙嗪，如氯丙嗪去甲氯丙嗪去甲氯丙嗪代谢使药物活性代谢使药物活性，如非拉西丁，如非拉西丁对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分活性成分代谢产生毒性代谢物，如异烟肼代谢产生
3、毒性代谢物，如异烟肼乙酰肼乙酰肼代谢的临床意义代谢的临床意义第一节第一节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型1.第一相反应：包括氧化、还原和水解第一相反应：包括氧化、还原和水解2.第二相反应：即结合反应第二相反应：即结合反应极性基团体内内源性物质极性基团体内内源性物质 结合物结合物代谢代谢脂溶性药物脂溶性药物 生成极性基团生成极性基团(1)侧链烷基的氧化：CHCOOH甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲1.第一相反应第一相反应氧化反应氧化反应侧链烷基的氧化通常发生在离母核最近的侧链烷基的氧化通常发生在离母核最近的位位碳原子上。碳原子上。美托洛尔美托洛尔位被氧化成羟基。位被氧化成羟基。(2)杂原子杂原子上烷基
4、的氧化：上烷基的氧化：该类反应主要是杂原子该类反应主要是杂原子N、O、S上的上的烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。胺和巯基化合物。NRNHOROHSRSH非那西汀非那西汀蝙蝠葛碱蝙蝠葛碱对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚脱乙基脱乙基(3)杂原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪氯丙嗪(4)芳香环羟化反应主要发生在苯环的邻对位。乙酰苯胺乙酰苯胺咪达唑仑咪达唑仑苯环氧化苯环氧化1和和4-羟基咪达唑仑羟基咪达唑仑P117S-美芬妥英美芬妥英氧化成氧化成-羟基美芬妥英羟基美芬妥英P117氯唑沙宗氯唑沙宗-羟基化羟基化P117(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙胺苯丙
5、酮苯丙酮硫喷妥硫喷妥戊巴比妥戊巴比妥(6)胺的氧化胺的氧化l体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。的作用被氧化脱氨。l反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。CH2NH2单胺氧化酶单胺氧化酶COOH醛脱氢酶醛脱氢酶5-羟色胺羟色胺-CHO-COOH(7)嘌呤类的氧化 在黄嘌呤氧化酶催化下生成脲类化合物。如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。茶碱 二甲基尿酸 甲基尿酸（P119）(8)醇和醛的氧化CH2OH醇脱氢酶醇脱氢酶
6、CHOCHO醛脱氢酶醛脱氢酶COOH实例：美芬新的氧化实例：美芬新的氧化（P119）二、还原二、还原类型类型反应式反应式偶氮还原偶氮还原R-N=N-RR-NH2+R-NH2硝基还原硝基还原R-NO2R-NOR-NH-OHR-NH2羰基还原羰基还原R-CHOR-CH2-OH双键还原双键还原R-CH=CH-RR-CH2-CH2-R二硫化物还原二硫化物还原 R-S-S-RR-SHR-SHS-S-氧化物还原氧化物还原 R-SO-RR-S-R药物中以药物中以芳香环芳香环上的上的硝基硝基和和偶氮基偶氮基的还原反应为主的还原反应为主氯霉素氯霉素三、水解三、水解类型类型反应式反应式例子例子酯水解酯水解R-CO
7、ORR-COOH+ROH普鲁卡因普鲁卡因酰胺水解酰胺水解 R-CONH2RCOOH+NH3水杨酰胺水杨酰胺酰肼水解酰肼水解 RCONHNH2RCOOH+NH2NH2异烟肼异烟肼腈水解腈水解R-CNRCOOH+NH3主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林利多卡因水杨酸2,6-二甲基苯胺四、结合反应四、结合反应指原型药物或一相反应产物的功能基团（如COOH、COH、NH2、)和体内内源性物质发生结合反应的过程。产物常没活性，极性较大，易于排出。又叫解毒反应。广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。活性供体尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。GA的结合部位有OH、
8、NH2、COOH、SH等。1.葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(GA)结合结合UDPG结构结构是最重要的一是最重要的一种结合反应种结合反应 2.与硫酸结合：l反应机制类似于反应机制类似于GA，在，在磺基转移酶磺基转移酶催化下进行。催化下进行。l结合反应的部位有结合反应的部位有OH、NH2.PAPSl需要硫酸的需要硫酸的活性供体活性供体腺苷腺苷5磷酸硫酸酯磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷、磷酸腺苷5磷酸硫酸酯磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应参与反应3.甘氨酸结合：COOHl主要是甘氨酸的氨基和药物的主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基羧基进行结进行结合，是合，是羧基代谢羧基代谢中最常见的的结合反应，易中最常见的的结合
9、反应，易产生饱和现象。产生饱和现象。4.乙酰化：NHCCH=Ol主要是主要是氨基氨基的乙酰化反应。的乙酰化反应。l乙酰辅酶乙酰辅酶A是活性供体。是活性供体。l乙酰化后乙酰化后极性降低极性降低。NH25.甲基化：l结合部位发生在结合部位发生在0、N、S等杂原子上。等杂原子上。其中，乙酰化和甲基化使药物的极性降低。其中，乙酰化和甲基化使药物的极性降低。甲硫氨酸甲硫氨酸l甲基来源于蛋氨酸。二、药物代谢途径的研究新药非临床前研究的重要内容之一。研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离制备后N
10、MR/MS/IR结构鉴定。第二节第二节 药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统代谢酶分类：代谢酶分类：1.细胞色素细胞色素P4502.非细胞色素非细胞色素P450一些结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、一些结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等，这些酶催化药物往往具水解酶、还原酶等，这些酶催化药物往往具有结构特异性。有结构特异性。细胞色素细胞色素P450：简称简称CYP，是一大类细胞色素的，是一大类细胞色素的总称，在总称，在450nm处有最大吸收峰，故得名。处有最大吸收峰，故得名。可分为三类：可分为三类：线粒体线粒体CYP：肾上腺皮质细胞中表达，催化
11、载体：肾上腺皮质细胞中表达，催化载体激素的合成、转化、代谢。激素的合成、转化、代谢。微粒体微粒体CYP：肝实质细胞中表达，催化药物及外：肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异物的代谢。源性异物的代谢。第三类第三类CYP：肝脏细胞内质网、线粒体中表达，：肝脏细胞内质网、线粒体中表达，催化内源性活性物质的代谢。催化内源性活性物质的代谢。微粒体微粒体CYP即肝药酶，包括即肝药酶，包括CYP1,CYP2,CYP3三个家族，其中三个家族，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1以及以及CYP3A4是催化药物代是催化药物代谢最重要的同工酶。谢最重要的同工酶。人肝微粒体内参与
12、药物代谢的主要的人肝微粒体内参与药物代谢的主要的P450酶的含量图酶的含量图CYP3A4是肝脏中是肝脏中含量最为丰富含量最为丰富的的CYP450，约，约占成人肝脏中占成人肝脏中CYP450酶总量的酶总量的30，肠壁，肠壁组织组织总量的总量的70%，约有，约有38个类别共个类别共150多种药物是它多种药物是它的底物，占可代谢药物的的底物，占可代谢药物的50。代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化。因此，药物间可能发生代谢性相互作用。主要指一些结合酶、水解酶和还原酶等，催化的药物具有结构特异性。2.非P450酶系如酯酶、酰胺水解酶等。如酯酶、酰胺水解酶等。二、
13、药物代谢部位二、药物代谢部位代谢酶代谢酶主要存在部位主要存在部位功能功能混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系肝内质网肝内质网氧化、还原氧化、还原葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶肝内质网肝内质网结合结合醇脱氧酶醇脱氧酶肝细胞液中肝细胞液中醇氧化醇氧化单胺氧化酶单胺氧化酶细胞线粒体细胞线粒体氧化胺类氧化胺类羧酸酯酶和酰胺酶羧酸酯酶和酰胺酶肝、血浆、组织肝、血浆、组织酯、硫酯、酰胺水解酯、硫酯、酰胺水解功能基转移酶功能基转移酶肝细胞、组织细胞肝细胞、组织细胞消化道酶消化道酶消化道消化道分解、还原分解、还原u药物代谢的部位主要与药物代谢的部位主要与药物代谢酶的分药物代谢酶的分布布及局部器官和及局部器官和组
14、织血流量组织血流量有关有关u代谢最重要器官为代谢最重要器官为肝脏肝脏，其次是，其次是胃肠道胃肠道。有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。鼻粘膜、脑和其它组织进行。三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率首过效应首过效应如何避免？如何避免？改变给药途径，增加淋巴转运改变给药途径，增加淋巴转运 肝提取率（extraction ratio，ER）：药物通过肝脏中一过性代谢比例。CA：进入肝的药浓；：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓；：流出肝的药浓；ER：01影响因素：药物与血浆蛋白、血细胞的结合力；药物与影响因素：药物与血浆蛋白、血
15、细胞的结合力；药物与肝组织的亲和力；药物代谢能力；肝脏血流量等肝组织的亲和力；药物代谢能力；肝脏血流量等 肝清除率（Clh）：指单位时间内有多少体积流入肝组织的血浆中所含药物被肝脏清除。肝内在清除率肝内在清除率（Clint）：指单位时间内有多少体积流出肝组织的血浆中所含药物被肝脏清除。影响因素：影响因素：肝血流量、内在清除率、蛋白肝血流量、内在清除率、蛋白结合率结合率四、药物代谢催化机制的研究方法四、药物代谢催化机制的研究方法体外法体外法重组酶反应体系；肝微粒体反应体系重组酶反应体系；肝微粒体反应体系体内法体内法第三节第三节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素 一、影响药物代谢的剂型因素一、
16、影响药物代谢的剂型因素1.药物的理化性质药物的理化性质药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度）药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度）肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度）肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度）代谢途径（不同反应难易不同）代谢途径（不同反应难易不同）酶催化机制（酶活性及含量不同）酶催化机制（酶活性及含量不同）2.2.给药途径对药物代谢的影响给药途径对药物代谢的影响 与药物代谢酶在体内的分布以及局与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。其中部器官和组织的血流量有关。其中“首首过效应过效应”是导致药物体内代谢差异的主是导致药物体内代谢差异的主要原因。要原因。例：普萘洛尔例：普萘洛尔;丙
17、咪嗪；异丙肾上腺素丙咪嗪；异丙肾上腺素例：例：丙咪嗪丙咪嗪 代谢代谢 去甲基丙咪嗪去甲基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等 皮下或肌注：只有原药皮下或肌注：只有原药异丙肾上腺素异丙肾上腺素 iviv：约：约1/31/3剂量被代谢；剂量被代谢；popo：无效：无效3.给药剂量和剂型对药物代谢的影响给药剂量和剂型对药物代谢的影响（1）剂量对代谢的影响剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应注意：剂量过
18、大时出现中毒反应口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度结合物的血浆浓度（2）剂）剂型对代谢的影响型对代谢的影响对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大大口口服不同剂型水杨酰胺服不同剂型水杨酰胺1 g 1 g 后硫酸结合物后硫酸结合物的尿中排泄量的尿中排泄量剂剂 型型硫酸结合物硫酸结合物 (剂量剂量%)%)溶液剂溶液剂29.729.7混悬剂混悬剂31.831.8颗粒剂颗粒剂73.073.04.药物的光学异构特性对药物代谢的影响药物的光学异构特性对药物代谢的影响原因：体内的酶及药物受体具有立体选择原因：体内的酶及药物受
19、体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。例：美芬妥英例：美芬妥英S型型R型型消除消除t1/2:2.13h76h5.合并用药对药物代谢的影响合并用药对药物代谢的影响酶抑制剂酶抑制剂(inhibitor)(inhibitor)：使代谢减慢的物质。：使代谢减慢的物质。酶诱导剂酶诱导剂(inducer)(inducer)：使代谢加快的物质。：使代谢加快的物质。注意：重复给药和合并用药后，药物对代注意：重复给药和合并用药后，药物对代 谢酶的抑制和促进作用谢酶的抑制和促进作用。P:125 P:125 案例案例5-4 5-4（1）酶抑制作用酶抑制作用不可逆不
20、可逆抑制剂抑制剂+P450活性部位结合活性部位结合阻止其与阻止其与O结结合而失活合而失活药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等可逆（非竞争抑制，竞争抑制）可逆（非竞争抑制，竞争抑制）药物：药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：药物的代谢减慢，毒副作用可能增加注意：药物的代谢减慢，毒副作用可能增加（2）酶诱导酶诱导作用（表作用（表5-4）例例1 1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢谢例例2 2：左旋多巴不能同左旋多巴不能同VitBVitB6 6
21、合用，原因？合用，原因？注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产，产生生耐受性耐受性。人体内酶诱导作用通常发生在使用。人体内酶诱导作用通常发生在使用诱导剂诱导剂3 3天后。天后。二、生理因素对药物代谢的影响二、生理因素对药物代谢的影响(一一)年龄年龄胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第第I相的酶量仅为成人的相的酶量仅为成人的20%40%，第，第II相酶无相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量老年人：血流量，肝肾功能，肝肾功能，致使，致使药物药物代谢代谢。(二二)性别性别雌雄大鼠对
22、某些药物的反应性有显著雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性高。高。其他动物代谢活性的性别差异报道很其他动物代谢活性的性别差异报道很少。少。(三三)种族和个体差异种族和个体差异例：异烟肼：白种人常出现多发性例：异烟肼：白种人常出现多发性神经神经炎炎，亚洲人少见。，亚洲人少见。原原因：不同种族的人肝中因：不同种族的人肝中N-N-乙酰转乙酰转移酶移酶的的活性存在差活性存在差异。异。(四四)饮食饮食1、糖、蛋白质和脂肪的影响、糖、蛋白质和脂肪的影响磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏响。蛋
23、白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢肝细胞分化减慢，代谢酶活性酶活性 2、金属元素的影响、金属元素的影响钙、磷、锌等缺乏钙、磷、锌等缺乏细胞色素细胞色素P450减少减少3、维生素的影响、维生素的影响仅在严重缺乏时才表现出仅在严重缺乏时才表现出第四节第四节 药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计一、前体药物类制剂的设计前体药物前体药物活性成分活性成分产生疗效产生疗效例：例：FT-207(替加氟，脂溶性替加氟，脂溶性)5-FUFD1(双喃氟啶，脂溶性双喃氟啶，脂溶性)代谢代谢二、药物代谢的饱和现象和制剂设计二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 原理：通过增大给药剂量或利用某种制原理：通过
24、增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。吸收量。例：左旋多巴例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片左旋多巴肠溶性泡腾片左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数药动学参数(n=6)*p0.05三、药酶抑制剂与制剂设计三、药酶抑制剂与制剂设计例：左旋多巴例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂复方片剂复方片剂脱羧酶抑制剂：脱羧酶抑制剂：卡比多巴、卡比多巴、盐酸羟苄丝肼盐酸羟苄丝肼四、药物代谢和剂型改革四、药物代谢和剂型改革有明显首过效应的药物
25、可考虑改变剂型有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。和给药途径来提高药物的生物利用度。例：例：硝酸甘油硝酸甘油舌下片舌下片软膏剂、贴片软膏剂、贴片第五章第五章小结小结1.药物代谢的类型和主要的代谢酶药物代谢的类型和主要的代谢酶2.肝清除率的定义和影响因素肝清除率的定义和影响因素3.影响药物代谢的剂型和生理因素影响药物代谢的剂型和生理因素4.药物代谢的剂型设计原理药物代谢的剂型设计原理第六章第六章药物排泄药物排泄药物排泄与药物效应：药物排泄与药物效应：体内药物量取决于进入体内速度体内药物量取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，与体内消除速度。当排泄速度快
26、时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。物中毒的危险。肾排泄肾排泄肺呼吸肺呼吸胆汁排泄胆汁排泄乳汁乳汁汗液汗液唾液唾液途径第一节第一节药物的肾排泄药物的肾排泄肾脏排泄的三种基本方式肾脏排泄的三种基本方式:肾小球滤过肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管主动分泌肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收肾排泄率肾排泄率=滤过率滤过率+分泌率分泌率-重吸收率重吸收率药物排泄示意图药物排泄示意图（一）肾小球滤过肾肾小小球球毛毛细细血血管管内内血血压压高高，管管壁壁上上微微孔孔较较大大（710nm），故故除除血血球
27、球和和蛋蛋白白质质外外的的一般物质均可无选择性地滤过一般物质均可无选择性地滤过。机体必须成分：水、电解质、葡萄糖、游机体必须成分：水、电解质、葡萄糖、游离氨基酸、维生素等离氨基酸、维生素等代谢废物：尿素、尿酸、肌苷等代谢废物：尿素、尿酸、肌苷等药物：分子量药物：分子量11，分分子子量量300300，且且存存在在极极性性和和亲亲脂脂性性基基团团的的物物质质，经经胆胆汁汁排排泄泄多多，如如氨氨苄苄青青霉霉素素，强强心心苷苷，维维生生素素，性性激激素素，甲甲状腺等。状腺等。第二节第二节药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄胆胆汁汁/血血浆浆比比率率=1=1，少少量量经经胆胆汁汁排排泄泄，如如钠，氯，钾，葡萄糖
28、等。钠，氯，钾，葡萄糖等。胆胆汁汁/血血浆浆比比率率16cm;无无PH缓冲）缓冲）6 6）眼部给药的主要吸收途径及特点）眼部给药的主要吸收途径及特点2.2.填空题填空题1)1)药物经肌内注射有吸收过程，一般药物经肌内注射有吸收过程，一般()药物经毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子药物经毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量量()的可以穿过毛细血管内皮细胞膜的孔隙快的可以穿过毛细血管内皮细胞膜的孔隙快速扩散进入毛细血管，分子量速扩散进入毛细血管，分子量()的药物主要通的药物主要通过淋巴系统吸收。过淋巴系统吸收。2)2)蛋白多肽药物经粘膜吸收是近年研究的热点，主蛋白多肽药物经粘膜吸收是近年研究的
29、热点，主要非口服途径包括要非口服途径包括(),(),()等。等。脂溶性大脂溶性大小小大大皮下皮下鼻腔鼻腔肺部肺部3.3.简答题：简答题：1)可采用什么给药途径避免肝首过效应？可采用什么给药途径避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理特点说明其避试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理免首过效应的原理2)试述影响经皮给药的影响因素。试述影响经皮给药的影响因素。3)粒子在肺部沉积的机制是什么？简述影粒子在肺部沉积的机制是什么？简述影响药物经肺部吸收的因素。响药物经肺部吸收的因素。第四章第四章药物的分布药物的分布1.名词解释名词解释蓄积；表观分布容积；血浆蛋白结合率；蓄积；表观分布容积；血浆
30、蛋白结合率；血脑屏障；胎盘屏障；被动靶向制剂；血脑屏障；胎盘屏障；被动靶向制剂；脂质体；主动靶向制剂；前体药物；长脂质体；主动靶向制剂；前体药物；长循环微粒给药系统；循环微粒给药系统；2.选择题：选择题：1）药物体内转运的基本过程）药物体内转运的基本过程(两次结合两次结合)2)2)影响药物分布的因素包括以下影响药物分布的因素包括以下3)3)影响血浆蛋白结合率的因素影响血浆蛋白结合率的因素4)4)蛋白结合率与药效蛋白结合率与药效5)5)表观分布容积的相关内容表观分布容积的相关内容3.3.填空题填空题1)1)人血浆中主要有三种蛋白质与大多数药物结合有人血浆中主要有三种蛋白质与大多数药物结合有关关,
31、(,(白蛋白白蛋白),(),(1 1酸性糖蛋白酸性糖蛋白)和和(脂蛋白脂蛋白)。2)2)药物向中枢神经系统的转运，主要取决于药物的药物向中枢神经系统的转运，主要取决于药物的(脂溶性脂溶性).).3)3)药物的淋巴管转运主要和药物的药物的淋巴管转运主要和药物的()有关。有关。分子量在分子量在()以上的大分子物质，经淋巴管以上的大分子物质，经淋巴管转运的选择性倾向很强。转运的选择性倾向很强。4)4)粒径小于粒径小于()的微粒，大部分聚集于网状内皮的微粒，大部分聚集于网状内皮系统，被系统，被(）摄取，这也是目前研究认摄取，这也是目前研究认为微粒系统在体内分布的主要途径。为微粒系统在体内分布的主要途径
32、。5)制备长循环微粒，可通过改善微粒的制备长循环微粒，可通过改善微粒的()、增加微粒表面的增加微粒表面的()及其及其()，则，则可明显延长微粒在血循环中的半衰期。可明显延长微粒在血循环中的半衰期。分子量分子量500050007m巨噬细胞巨噬细胞亲水性亲水性柔韧性柔韧性空间位阻空间位阻8.药物的组织结合起着药物的药物的组织结合起着药物的()作用，作用，可延长可延长()。9.药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素外，还与因素外，还与()、()和和()等因素有关。等因素有
33、关。4.简答题：简答题：1)如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？2)如何通过制剂设计来改变药物的体内分布？如何通过制剂设计来改变药物的体内分布？药物储库药物储库药物作用时间药物作用时间动物种属动物种属性别差异性别差异生理、病理状态生理、病理状态药物的代谢、排泄药物的代谢、排泄1.名词解释：名词解释：第一相反应；第二相反应；细胞色素第一相反应；第二相反应；细胞色素P450；首过效应；肝提取率；肝清除率；首过效应；肝提取率；肝清除率；肝内在清除率；肾清除率；肝肠循环肝内在清除率；肾清除率；肝肠循环2.选择题选择题1)药物代谢对药理作用的影响药物代谢对药理作用
34、的影响2)避免首过效应的途径包括避免首过效应的途径包括3)3)影响药物代谢的因素包括影响药物代谢的因素包括4)4)下列哪些制剂是依据药物代谢原理设计的下列哪些制剂是依据药物代谢原理设计的5)5)药物的排泄途径包括药物的排泄途径包括6)6)哪些因素使肾排出增加哪些因素使肾排出增加/减少减少7)7)药物经胆汁排泄的途径和特点药物经胆汁排泄的途径和特点8)8)影响药物乳汁排泄的因素包括影响药物乳汁排泄的因素包括3.3.填空题填空题1)1)药物代谢的类型包括药物代谢的类型包括(),(),()第二相反应第二相反应第一相反应第一相反应2)2)活性尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸可与含活性尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸可与含
35、(),(),()和和()()的化合物发生结合反应的化合物发生结合反应3)3)药物代谢的部位主要与药物代谢的部位主要与()()及及()有关。有关。4)4)药物经肾排泄的三种基本方式药物经肾排泄的三种基本方式(),(),(),(),()5)5)当胆汁中药物的浓度当胆汁中药物的浓度()()血浆中时，则药血浆中时，则药物由血液向胆汁转运存在着物由血液向胆汁转运存在着()()的分泌的分泌机制。机制。氨基氨基羟基羟基硫基硫基药物代谢酶的分布药物代谢酶的分布局部器官和组织血流量局部器官和组织血流量肾小球的滤过肾小球的滤过肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌肾小管的被动重吸收肾小管的被动重吸收显著高于显著高于主动转运主动转运4.简答题简答题1)左旋多巴不能与左旋多巴不能与VitB6合用的原因合用的原因2)简述药物经肾脏排泄的机制和特点简述药物经肾脏排泄的机制和特点Theend