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1、第九章风湿性疾病风湿性疾病学习目的要求（一）掌握风湿性疾病的定义及其抗风湿药物的种类和应用原则（二）熟悉风湿性疾病的诊断方法（病史采集、体格检查及实验室检查）（三）了解风湿性疾病的分类、发展史。（一）概述定义：是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病。其原因可以是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退行性、地理环境性、遗传性、肿瘤性等。它可以是周身性或系统性的，也可以是局限性的；可以是器质性的，也可以是精神性或功能性的。包括各种关节炎在内的弥漫性结缔组织病，是风湿性疾病的重要组成部分，但风湿病不仅限于弥漫性结缔组织病。弥漫性结缔组织病简称结缔组织病（conne
2、ctive tissue disease ,CTD）是风湿性疾病中的一大类。结缔组织病特点除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外，尚有以下特点：1.属自身免疫病 曾称胶原病。自身免疫性疾病有器官特异性（如慢性甲状腺炎，1型糖尿病等）和非器官特异性两大类。CTD属非器官特异性自身免疫性疾病，自身免疫性是CTD的发病基础。自身免疫性（autoimmunity）是指淋巴细胞丧失了对自身组织的（抗原）的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织损伤。引起自身免疫性反应的可能因素如下：1）病原体：沙门菌、志贺菌、耶尔森菌入侵HLA-B27阳性者后不仅引发感染，同时因这类细菌和人基因HLA-B2
3、7间有非常密切的相关性，它们通过相同的氨基酸 序列出现分子模拟交叉反应而引起脊柱关节病。有如EB病毒、腺病毒可抑制细胞凋亡产物的清除。诱发自身免疫性疾病。2）遗传因素：通过流行病学可以证明许多常见的风湿病，如强直性脊柱炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等均有不同程度的遗传倾向性。基因分子水平的研究，也说明这些疾病与HLA及HLA以外的多个基因相关。这些相关的易感性基因调控了免疫反应并可能引起发病及影响疾病的严重性。3）隐藏的细胞表位被暴露而成为新的自身抗原。4）性激素 5）其他：如超抗原等。2.以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。3.病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统。4.异质性，即同
4、一疾病，在不同患者的临床表现和预后差异甚大。5.对糖皮质激素的治疗有一定反应。6.疾病多为慢性病程，逐渐累及多个器官和系统，只有早期诊断，合理治疗才能使患者得到良好预后。（二）风湿性疾病的范畴和分类11.1.111.1.11.弥漫性结缔组织病类风湿性关节炎 红斑狼疮 硬皮病 重叠综合症2.脊柱关节病强直性脊柱炎 Reiter综合症 银屑性关节炎 未分化脊柱关节病等3.退行性变骨关节炎（原发性，继发性）4.与代谢和内分泌相关等风湿病痛风 假性痛风 马方综合症 免疫缺陷病5.和感染相关的风湿病反应性关节炎 风湿热等6.肿瘤相关的风湿病A原发性（滑膜瘤，滑膜肉瘤等）B继发性（多发性骨髓瘤、转移瘤等）
5、7.神经血管疾病神经性关节病、压迫性神经病变（周围神经受压、神经根受压等）雷诺病等8.8.8.骨与软骨病变骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节病、弥漫性原发性骨肥厚、骨炎等9.非关节性风湿病关节周围病变、椎间盘病变、特发性腰痛、其他痛综合症（如精神性风湿病）等10.其他有关节症状的疾病周围性风湿病、间歇性关节积液、药物相关的风湿综合症、慢性活动性肝炎等。发展史 风湿病是一种常见病，但其中有些疾病相对少见。据我国不同地区流行病学的调查：类风湿关节炎患病率为0.32-0.36%，强直性脊柱炎约为0.25%，系统性红斑狼疮约为0.07%，原发性干燥综合症约为0.3%，骨关节炎在50岁以上者可达50%，痛风
6、性关节炎也日益增多。因为链球菌已能被青霉素有效的控制，与之相关的风湿热已明显减少，这说明风湿病病谱也随时代不同而改变。（三）病理风湿病的病理改变有炎症反应及非炎症反应病变，不同的疾病其病变出现在不同的靶组织（受损最突出的部位），如下表所示，由此而构成其特异的临床表现。炎症性反应除痛风性关节炎是因为尿酸盐结晶所导致外，其余大部分因免疫反应引起，后者表现为局部组织出现大量淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞浸润和聚集。血管病变是风湿病的另一常见的共同病理改变，亦以血管壁炎症为主，造成管壁的增厚、管腔狭窄使局部组织器官缺血，弥漫性结缔组织病的广泛损害和临床表现与此有关。风湿性疾病的病理特点病名 靶器官病变 炎
7、症性 非炎症性OA关节软骨病变SSc皮下纤维组织病变RA 滑膜炎AS附着点炎SS唾液腺炎 泪腺炎PM/DM肌炎病名 靶器官病变 炎症性 非炎症性SLE小血管炎血管炎病不同大小的动、静脉炎痛风关节腔炎症 SS干燥综合症 SSc 系统性硬化 PM/DM 多肌炎/皮肌炎（四）病史采集和体格检查风湿病是一个涉及多学科、多个系统的疾病，其正确的诊断有赖于正确的病史采集和全身包括关节及脊柱的体格检查。因为风湿病可以分为以关节损害为主的关节病，包括RA、OA等，另一类是不限于关节的多脏器损害的系统性疾病，包括SLE、血管炎、pSS等。详细询问关节病起病方式、受累部位、数目、疼痛的性质与程度、功能状况及其演变
8、，同时了解关节以外的系统受累情况也是必不可少的病史内容。体格检查除一般的内科体格检查以外，必须做肌肉、关节、脊柱的检查，包括肌力，关节肿痛及压痛部位、程度、关节畸形。关节脊柱功能等。常见关节病变的特点关节RAASOA痛风SLE周围关节病有有有有有起病首发缓PIP、MCP腕缓膝、腰、踝缓膝、腰、DIP缓第一跖趾关节缓手关节或其他部位痛性质持续，休息后加重休息后加重活动后加重痛剧烈 夜间痛不定肿性质软组织为主软组织为主骨性肥大红 肿 热 少见畸形常见部分小部分少见偶见演变脊柱炎和（或）骶髂关节对称性多关节炎偶有不对称下肢大关节炎，少关节炎必有，功能受损负重关节症状明显腰椎增生 唇样厚反复发作无无常
9、见弥漫性结缔组织病的特异性临床表现常见弥漫性结缔组织病的特异性临床表现病名病名 特异性表特异性表现SLE颊部蝶形红斑，蛋白尿，溶血性贫血，血小板减少，多浆膜炎pSS口、眼干，腮腺肿大，猖獗龋齿，肾小管性酸中毒，高球蛋白血症DM上眼睑红肿，Gottron征，颈部呈V形充血，肌无力SSc雷诺现象，指端缺血性溃疡，硬指，皮肤肿硬失去弹性Wegener肉芽肿鞍鼻，肺迁移性浸润影或空洞大动脉炎无脉，颈部、腹部血管杂音贝赫切特病口腔溃疡，外阴溃疡，针刺反应实验室检查（一）一般性检查对风湿性疾病的确诊很有帮助。常规血象、尿液、肝肾功能检查是必须的，它有助于病情的分析，如溶血性贫血、血小板减少、白细胞数量变化
10、、尿蛋白都可能与CTD有关。而肝肾功能又可为用药后 可能出现的损害和比较打下基础。特异性检查包括关节积液、血清自身抗体和补体水平包括关节积液、血清自身抗体和补体水平1.1.关节镜和关节液的检查关节镜和关节液的检查 关节镜示通过直视来观察关节腔表层结构的关节镜示通过直视来观察关节腔表层结构的变化，目前多应用于膝关节。本检查对于关节病的诊治和研究均有变化，目前多应用于膝关节。本检查对于关节病的诊治和研究均有一定作用，在某些情况下，直视下可鉴别关节病的性质，活检的组一定作用，在某些情况下，直视下可鉴别关节病的性质，活检的组织标本病理检查对疾病的诊断也有重要作用。其治疗作用有关节液织标本病理检查对疾病
11、的诊断也有重要作用。其治疗作用有关节液引流（化脓性关节炎），关节腔灌洗清除破坏的软骨碎片、残物，引流（化脓性关节炎），关节腔灌洗清除破坏的软骨碎片、残物，滑膜的剔除等。抽取关节液检查主要是鉴别炎症性和非炎症性的关滑膜的剔除等。抽取关节液检查主要是鉴别炎症性和非炎症性的关节病变以及导致炎症性反应的可能原因，如尿酸盐结晶、焦磷酸炎节病变以及导致炎症性反应的可能原因，如尿酸盐结晶、焦磷酸炎结晶和细菌的存在。因此所有抽得的关节积液都要结晶和细菌的存在。因此所有抽得的关节积液都要 做白细胞的分做白细胞的分类与计数；非炎症性关节液的白细胞总数往往类与计数；非炎症性关节液的白细胞总数往往20000*106/
12、L20000*106/L，中，中性粒细胞达性粒细胞达70%70%以上，化脓性关节液不仅外观呈脓性且白细胞数更以上，化脓性关节液不仅外观呈脓性且白细胞数更高。光学显微镜和偏振光显微镜检查各种结晶是必要的，需要时可高。光学显微镜和偏振光显微镜检查各种结晶是必要的，需要时可作细菌格兰染色和培养。作细菌格兰染色和培养。2.自身抗体检测自身抗体检测对风湿病的诊断和鉴别诊断，尤其是CTD的早期诊断至为重要。现在应用于风湿病学临床的主要抗体有（1）抗核抗体（AHAs）：是抗细胞核内成分的抗体。因为细胞核包含多种成分，所以AHAs其实是抗核内多种物质的抗体普。根据细胞核内各种成分的理化特性和分布部位及其临床意
13、义，将AHAs分成抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白和抗核仁抗体四大类。其中抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原（ENA）抗体，通常称抗ENA抗体。AHAs阳性的患者要考虑结缔组织病的可能性，但应多次或多个实验室检查证实为阳性。此外，正常老年人或其他非结缔组织病患者，血清中可能存在滴滴度的AHAs。因此绝不能只满足于AHAs阳性，而应对阳性标本进行稀释测定。另外，AHAs存在一个谱，对AHAs阳性患者，除了检测其滴度外，还应分清是哪一类AHAs，不同成分的AHAs有其不同的临床意义，具有不同的诊断特异性。（2 2）类风湿因子（类风湿因子（RFRF）：）：见于见于RARA、p
14、SSpSS、SLESLE、SScSSc等多种等多种CTDCTD，但，但也见于急性病毒性感染如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等，寄生虫也见于急性病毒性感染如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等，寄生虫感染如疟疾、血吸虫病等，慢性感染如结核病、亚急性细菌性心内膜炎等，感染如疟疾、血吸虫病等，慢性感染如结核病、亚急性细菌性心内膜炎等，某些肿瘤以及约某些肿瘤以及约5%5%的正常人群。因此的正常人群。因此RFRF的特异性较差，对的特异性较差，对RARA诊断有局限性，诊断有局限性，但在诊断明确的但在诊断明确的RARA中，中，RARA滴度可判断其活动性。滴度可判断其活动性。（3 3）抗中性粒细胞胞浆抗体（）
15、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAANCA）：）：对血管炎病尤其是对血管炎病尤其是WegenerWegener肉芽肿的诊断和活动性的判定有帮助。中性粒细胞胞浆内含有多种抗原成肉芽肿的诊断和活动性的判定有帮助。中性粒细胞胞浆内含有多种抗原成分，其中以丝氨酸蛋白酶分，其中以丝氨酸蛋白酶-3-3（PR3PR3）和髓过氧化物酶与血管炎病相关密切。）和髓过氧化物酶与血管炎病相关密切。（4 4）抗磷脂抗体：）抗磷脂抗体：目前临床应用的抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼目前临床应用的抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清学试验反应假阳性等。本抗体与血小板减少、动静脉疮抗凝物、梅毒血清学试验反应假阳性等。本
16、抗体与血小板减少、动静脉血栓、习惯性自发性流产有关。血栓、习惯性自发性流产有关。（5 5）抗角蛋白抗体谱：）抗角蛋白抗体谱：是一组不同于是一组不同于RFRF而对而对RARA有较高特异性的自身抗有较高特异性的自身抗体。抗核周因子（体。抗核周因子（APFAPF），抗角蛋白（），抗角蛋白（AKAAKA）的靶抗原为细胞骨架的基质蛋）的靶抗原为细胞骨架的基质蛋白，即聚角蛋白微丝蛋白，其抗体白，即聚角蛋白微丝蛋白，其抗体AFAAFA与与APFAPF、AKAAKA均可出现在均可出现在RARA的早期。的早期。环瓜氨酸多肽（环瓜氨酸多肽（CCPCCP）段是聚角蛋白微丝蛋白的主要抗原，以人工合成的）段是聚角蛋白微
17、丝蛋白的主要抗原，以人工合成的CCPCCP所测到的抗所测到的抗CCPCCP抗体在抗体在RARA有较有较AFAAFA更好的敏感性和特异性。更好的敏感性和特异性。自身抗体对CTD的早期诊断极有价值，但敏感性、特异性有一定范围，而且检测的技术也可引起假阳性或假阴性结果，因此临床的判断仍是诊断的基础。不同的弥漫性结缔组织病的自身抗体见下表。病名病名ANAANA谱抗磷脂抗体抗磷脂抗体ANCAANCA抗角蛋白抗抗角蛋白抗体体谱SLE 抗dsDNA抗组蛋白抗体，抗Sm，抗SSA抗体阳性少见pSS抗SSA抗体，抗SSB抗体阳性少见混合性结缔组织病（MCTD）抗RAP抗体DM/DP抗合成酶抗体SScACA(抗着
18、丝点抗体)，抗Scl-70抗体，抗核仁抗体RAAPF,AKF,AFA,抗CCP抗体系统性坏死性血管炎Wegener肉芽肿显微镜下多血管炎变应性肉芽肿血管炎阳性c-ANCA（PR3）P-ANCA(MPO)P-ANCA(MPO)3.3.补体补体 测定血清总补体（CH50）、C3和C4有助于对SLE和血管炎的诊断、活动性和治疗后疗效反应的判定。CH50的降低提示免疫反应引起或遗传性个别补体成分缺乏低下，在SLE时CH50的降低往往伴有C3或C4的低下。除SLE外，其他CTD出现补体水平降低者少。4.4.病理病理 活组织检查所见病理对诊断有决定性意义，并有指导治疗的作用。如唇腺炎对SS、肾组织对狼疮肾
19、炎、血管炎不同病理表现对应各种血管炎病等。影像学影像学在风湿病学中是一个重要的辅助检查手段，有助于各种关节脊柱病的诊断、鉴别诊断、疾病严重性的分期、药物疗效的判断等。（一）X线平片 是骨和关节检查的最常用的影像学技术，其缺点是不易发现较小的关节破坏病灶，对关节周围软组织病变除肿胀和钙化点外很难发现其他改变，因此X线平片对早期的关节炎部不敏感。（二）数码X线像 是通过电子数码来成像，影像清晰，并可通过互联网传送到远处，在电脑储存，但价格相对高。（三）电子计算机体层显像 用于检测有多层组织重叠的病变部位，如骶髂关节、股骨头、胸锁关节、椎间盘等，其敏感性较X线平片高。脑CT亦用SLE的中枢神经病变的
20、诊断，高分辨率肺部CT则用来发现合并于CTD早期尚可治疗的肺间质病变和较晚期的肺间质纤维化。多排螺旋CT也可用于对大动脉炎的血管进行检查。（四）核磁共振显像 对脑病、脊髓炎、关节炎、骨坏死、软组织脓肿、肌肉外伤、肌炎急性期的诊断均有帮助。（五）血管造影 对疑有血管炎病者有帮助，在结节性多动脉炎，多动脉炎时血管造影可以明确诊断和病变范围。但它属于创伤性检查，故临床应用有一定限制性。五、治疗风湿性疾病一旦诊断明确应早期开始相应治疗。治疗措施包括教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等。现将抗风湿药物种类和应用原则加以叙述 药物治疗包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗风湿药。另有些辅助治疗可应
21、用于某些情况。（一）非甾体类抗炎药（NSAID）临床应用广泛，用作改善风湿病的各类关节胀痛的对症药物，它不能控制原发病的病情进展。NSAID历经百余年的发展后，现以有数十种化学结构不同的制剂。现知各类NSAID的镇痛抗炎机制相同，即组织细胞产生环氧化酶（COX）减少COX介导产生的炎症介质-前列腺素。20世纪90年代COX被发现有两种同工酶，即COX-1和COX-2。在生理情况下，COX-1和COX-2可同时表达于人体的肾、脑、卵巢等组织。COX-1主要表达于胃黏膜，血小板仅有COX-1。COX-2产生的前列腺素主要见于炎症部位，导致该组织的炎症反应，产生肿、热、痛。因NSAID兼有抑制COX
22、-1和COX-2的作用，抑制COX-2达到抗炎镇痛疗效，抑制COX-1后出现胃肠道不良反应，严重者甚至出现溃疡、出血、穿孔。肾的COX-1受抑制后出现水肿、电解质紊乱、血压升高，严重者出现可逆性肾功能不全。为减少NSAID的胃肠不良反应，20 世纪末选择性抑制COX-2的NSAID塞来昔布问世，选择性COX-2抑制剂的疗效与传统NSAID相似对肾的不良反应与传统的NSAID相似，但减少了胃肠道反应，已有一些研究报告提示本药可增加心血管意外事件的发生。对此相关学者都在谨慎的进行观察和研究。在临床上应用本药时，特别是对老年患者应十分谨慎，应严密随访。（二）糖皮质激素是治疗多种是治疗多种CTDCTD
23、的一线药物，但非根治药物。它有很强而快速的抗的一线药物，但非根治药物。它有很强而快速的抗炎作用，通过受体发挥作用，其受体一个是位于中枢神经，以调节炎作用，通过受体发挥作用，其受体一个是位于中枢神经，以调节本激素的昼夜活性规律，另一是位于体内各种细胞，具有抗炎和调本激素的昼夜活性规律，另一是位于体内各种细胞，具有抗炎和调节代谢的作用。当激素与胞浆内受体结合成受体复合物时，它进入节代谢的作用。当激素与胞浆内受体结合成受体复合物时，它进入细胞核内与染色质相结合，改变该细胞合成的蛋白性能，如抑制核细胞核内与染色质相结合，改变该细胞合成的蛋白性能，如抑制核转录因子转录因子 B B，减少致炎症细胞因子。激
24、素对免疫系统的作用有抑制，减少致炎症细胞因子。激素对免疫系统的作用有抑制巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用，减少循环中淋巴细胞和巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用，减少循环中淋巴细胞和NKNK细胞数细胞数量，对产生抗体的成熟量，对产生抗体的成熟B B细胞炎症作用很少，说明激素以抑制细胞细胞炎症作用很少，说明激素以抑制细胞免疫作用为主。激素的制剂众多，目前使用的激素半衰期短的有可免疫作用为主。激素的制剂众多，目前使用的激素半衰期短的有可的松、氢化可的松，半衰期中度的有泼尼松、甲泼尼龙等，半衰期的松、氢化可的松，半衰期中度的有泼尼松、甲泼尼龙等，半衰期长的有地塞米松等。激素虽是一个强劲的抗炎药，在长的有地塞米松等
25、。激素虽是一个强劲的抗炎药，在CTDCTD中应用广中应用广泛，但有较多的不良反应，尤其对长期服用者。不良反应有感染、泛，但有较多的不良反应，尤其对长期服用者。不良反应有感染、高血压、高糖血症、骨质疏松、撤药反跳、广告条无菌性坏死、肥高血压、高糖血症、骨质疏松、撤药反跳、广告条无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡等。临床应用时须掌握适应症和药物剂胖、精神兴奋、消化性溃疡等。临床应用时须掌握适应症和药物剂量，同时监测其不良反应。量，同时监测其不良反应。(三)改变病情抗风湿药（DMARD）是指可以防止和延缓RA关节骨结构破坏的药物，是一组有不同化学结构的药物或生物制剂，其特点是起效较慢，停药后作用
26、的消失也慢，故曾被称为慢作用抗风湿药。现纳入该组的生物制剂起效迅速，故称其为慢作用抗风湿药物已显不妥。该组药物借其抗淋巴细胞作用（抗疟药例外）而达到延缓RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎症反应，因此非根治药物，其作用机制见下表。药名名 作用机制作用机制柳氮磺吡啶不太清楚，本药在肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素并清除吞噬细胞释放的致炎性氧离子。关节炎患者服用本药12周后，周围血活化淋巴细胞减少。金制剂抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1抗疟药通过改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬细胞的抗原提呈功能和IL-1的分泌，也减少淋巴细胞的活化。青霉胺通过疏基改变T/NK/单核巨噬细
27、胞受体性能，改变细胞反应性硫唑嘌呤干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。来氟米特环磷酰胺吗替麦考酚酯环孢素雷公藤总苷其活性代谢物通过抑制二清乳清酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻交联DNA和蛋白使细胞生长受阻。其活性代谢物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使活化淋巴细胞合成和生长受阻通过抑制IL-2的合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应抑制淋巴细胞，抑制免疫球蛋白，抑制前列腺素。除原有的DMARD外，近年来上市的生物制剂如TNF-、IL-1的拮抗剂和抗CD20单克隆抗体等生物制剂有特异性“靶”拮抗作用，可以阻断免疫反应中某个环节而起效，是未来用于治疗风湿性疾病的重要发展方向之一。应用生物制剂的顾虑是：价格昂贵，不宜普遍应用；缺乏对远期疗效和长期应用后不良反应情况的了解和总结。（四）辅助性治疗静脉免疫球蛋白、血浆置换、血浆免疫吸附等，有一定疗效。因价格昂贵又不能脱离上述3种主要药物，故可用于有一定指征的风湿病患者。除上述药物外，必须重视风湿病患者及其家属的有关教育，解除他们的心理障碍，进行康复训练等。谢谢！