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1、第十章第十章 生物学标志物在流生物学标志物在流行病学研究中的应用行病学研究中的应用(Application of biomarker)2010学习目标学习目标掌握生物学标志物的概念掌握生物学标志物的分类理解生物学标志物的用途理解在流行病学研究中使用生物学标志物应注意的问题操作目标操作目标在设计应用生物学标志物的流行病学研究时能够做到合理选择标志物阅读应用生物学标志物的文献时能够分析其合理性什么是生物学标志物什么是生物学标志物生物学标志物是从生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变。生物学介质包括各种体液（如血液、尿液）、粪便、组织、细胞、头发、呼气等。为什么要用生物学标志物为什么要用生
2、物学标志物暴露测量：精确研究对象选择：减少错分机体反应：提前发现个体易感性：暴露 健康损害：有助于阐明机理从暴露到发病的途径从暴露到发病的途径暴暴露露内部内部剂量剂量生物学生物学有效剂量有效剂量早期早期反应反应机机体体结结构构/机机 能能 改改变变疾疾病病个体易感性个体易感性生物学标志物的分类生物学标志物的分类暴露标志物内部剂量标志物生物学有效剂量标志物易感性标志物早期机体反应及疾病标志物内部剂量标志物内部剂量标志物内部剂量标志物是在生物材料中测得的暴露物质或暴露物质的代谢产物。生物学有效剂量标志物生物学有效剂量标志物与重要的亚细胞靶结构相互作用的暴露物质剂量即生物学有效剂量。易感性标志物易感
3、性标志物可测得的遗传或获得性因素的指示物。易感性本身不引起疾病，但可影响暴露引发疾病的概率。生物学反应标志物生物学反应标志物因对暴露反应而引起的靶细胞或组织的生物学改变疾病标志物疾病标志物疾病标志物是一生物学或生物化学事件的指示物，它预示着疾病的亚临床期或是疾病自身的一种表现流行病学研究中常用的几种流行病学研究中常用的几种生物学标志物生物学标志物暴露物质本身或其体内代谢产物染色体改变：如染色体畸变、姊妹染色单体交换、微核等DNA加合物、蛋白质加合物、DNA-蛋白质交联物各种酶类基因与癌基因暴露剂量生物学标志物的用途暴露剂量生物学标志物的用途综合反映多途径暴露综合反映飘忽不定的暴露将暴露发生时间
4、同内部剂量联系起来研究急性暴露与健康结局之间的联系研究长期暴露与健康结局之间的联系从混合暴露物中区分出致病性物质增加对发病机制的认识估计总的健康危害易感性生物学标志物的用途易感性生物学标志物的用途估计个体发病危险性增加对暴露-疾病联系强度估计的精确性提供发病机理的线索早期生物学反应和疾病生物学早期生物学反应和疾病生物学标志物的用途标志物的用途有助于早期发现健康损害在建立队列时，将亚临床期疾病病人排除改进对疾病诱导期、潜伏期的估计确定暴露发生作用的疾病发展阶段使疾病的分类更为合理例子例子1.1.用用TNT-HbTNT-Hb加合物估计加合物估计TNTTNT暴露剂量暴露剂量(1)(1)三硝基甲苯(T
5、NT)进入体内途径：呼吸道、消化道、皮肤暴露剂量因工种、时间而异传统对暴露的测定方法：环境TNT粉尘浓度，对经消化道和皮肤吸收难以估计生物检测：血、尿中TNT代谢物测定：反映近期暴露例子例子1.1.用用TNT-HbTNT-Hb加合物估计加合物估计TNTTNT暴露剂量暴露剂量(2)(2)TNT从各种途径吸收进入血液以后，部分与血红蛋白结合，形成TNT-Hb加合物TNT-Hb 加合物与传统的暴露剂量指标、工种、TNT晶状体白内障相关，表明这加合物能够真实反映暴露水平TNT-Hb加合物相对稳定(3个月内)TNT-Hb反映了多途径总的暴露剂量黄曲霉毒素与肝癌关系研究黄曲霉毒素与肝癌关系研究(1)(1)
6、以往多次流行病学调查表明，食用霉变食物增加肝癌发生的危险性食物中的黄曲霉毒素含量因季节、地区、因素习惯不同而不同对个体黄曲霉毒素的摄入量估计困难缺乏黄曲霉致病的直接证据黄曲霉毒素与肝癌关系研究黄曲霉毒素与肝癌关系研究(2)(2)队列内病例对照研究：18,000份45-64岁健康男性尿液标本，随访7年，50人发生肝癌。尿中黄曲霉毒素阳性发生肝癌的危险度为3，乙肝表面抗原阳性的危险度为7，两者均阳性的危险度为60。可见两种危险因素的作用间有相乘作用。生物学标志物的选择生物学标志物的选择关联性：所选用的生物学标志物应与所研究的暴露-疾病关系有关联真实性：所选用的暴露标志物应能反映暴露有无及其剂量可靠
7、性：即可重复性稳定性：所选用的标志物应相对稳定应用生物学标志物应注意的问题应用生物学标志物应注意的问题个体间变异：不同个体同一组织器官中标志物的出现频率和量有可能相差很大组织间变异：同一个体不同组织器官之间标志物出现的频率和量可能差别较大测定方法；不同测定方法的灵敏度不同样本含量：由于测定方法的复杂性或费用问题，样本含量一般较小，因此统计把握度较低流行病学研究设计特点流行病学研究设计特点横断面研究：应用生物学标志物的流行病学研究大多具有横断面的特点病例-对照研究：实质上也为横断面病例-病例研究：将某种疾病病例按标志物有无分为两组，比较两组间某些因素的差异队列内病例-对照研究：需要在队列建立时采
8、取并储存生物标本，如血清应用生物学标志物的优点应用生物学标志物的优点暴露标志物对暴露的测定更精确减少暴露错分易感性标志物可筛检出易感个体估计个体危险性生物学反应标志物可发现早期反应有助于揭示暴露致病机理应用生物学标志物的缺点应用生物学标志物的缺点有些标志物测定方法复杂、费用昂贵无法对久远的暴露进行测量不宜对随时间变动较大的暴露进行测量样本量一般较小，研究的把握度较小不易控制多个因素的混杂作用许多标志物的本质尚不完全明了结结 论论合理选用生物学标志物会增强流行病学在探索暴露-疾病之间关系方面的能力不加选择地使用生物学标志物并不能提高流行病学研究的质量传统方式的流行病学调查仍然会继续应用分子流行病
9、学分子流行病学 定义：应用分子生物学原理和技术，从分子乃至基因水平研究疾病和健康状态的相关生物标志（或分子事件）在人群和生物群体中的分布及其影响因素，并研究防制疾病、促进健康的策略与措施的科学。分子流行病学的切入点分子流行病学的切入点暴露内部剂量生物学有效剂量早期反应机体结构/机 能 改变疾病个体易感性|-|暴露标志暴露标志|-|效应效应(疾病疾病)标志标志(敏感标志敏感标志)生物标志物的种类生物标志物的种类1、暴露标志(接触标志接触标志)2、易感标志(敏感标志敏感标志)3、效应标志(疾病疾病标志标志)如何进行工作？如何进行工作？1、标志物的筛选：能反映疾病的进程；特异性高、稳定性好；检测方法
10、灵敏、特异、快速方便。2、标本采集与储存：无污染；不变质；标本档案材料要齐全。3、检测技术要合适。（1）DNA水平：PCR、SSCP、测序 Southern Blot （2）RNA水平：RT-PCR、Northern Blot （3）蛋白质水平：Western Blot、组化 （4）功能水平：酶学、机能学4、设计方案的要求：（1）与流行病学研究方法一致。（2）样本种类和样本量的确定。（3）检测指标的选择：要有理论依据；考虑到终向和横向对比。（4）强调多学科的合作。复习复习生物标志物的概念、分类、用途；生物标志物的概念、分类、用途；应用生物学标志物的优点与缺点；应用生物学标志物的优点与缺点；使用生物学标志物应注意的问题。使用生物学标志物应注意的问题。您对本讲座的意见和建议您对本讲座的意见和建议