肺癌血清学标志物课件.ppt

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1、LOGO联合检测高危人群肺癌血清标志物北京大学第三医院张捷实用文档LOGO厨房油烟吸烟和被动吸烟冬季取暖环境污染致肺癌高发室内装修路边烧烤实用文档环境污染致肺癌高发PM 2.5实用文档肺癌的流行病学实用文档肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤 最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤；吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群Globocan database 2008努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5 年生存率仍仅为13%左右，与25 年前差别不大实用文档肺癌的组织学分类腺癌（30-40%）外周区域，高转移来源于分泌粘液细胞鳞癌（25-30%）中间区域，低转移来源于气道上皮细

2、胞小细胞癌小细胞肺癌（SCLC）占肺癌20-25%肺部神经内分泌病变 中间区域，快速侵袭性生长 小或散在病灶，影像学难发现 诊断时多发生转移，预后差 治疗方式：放化疗为主 肿瘤分期：局限期（局限在胸腔内）广泛期（扩展到胸腔外）非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌80%治疗方式：手术治疗为主 组织学分类：大细胞癌（10-15%）外周区域，高转移肿瘤超过2.5-4cm实用文档肺癌病理发展过程肿瘤大小 2mm标志物可能被检出肺癌基因启动 导致死亡潜伏期约10 年诊断关键点临床期约2 年高危有效筛查CT 筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC 并无筛查获益实用文档肺癌早期诊断面临的挑战 肺部疑似肿块和肺部

3、结节需要与肺癌进行鉴别诊断 如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检-致死性-不稳定的临床状况-非局限性的肿瘤-错误的活检 痰细胞学检查 超过15%错误判断 血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性实用文档中国原发性肺癌临床诊疗流程继续随访影像学检查 肺癌相关标志物 检测 组织病理学检查明确诊断与TNM 分期排除诊断可切除性评估 可切除 不可切除以手术为主的综合治疗 以放化疗为主的综合治疗随访复发转移门诊拟诊肺癌患者原发性肺癌诊疗规范（2011 年版）实用文档肺癌肿瘤标志物u 胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，

4、proGRP）u 鳞状上皮细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）u 细胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1）u 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）u 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用 美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM)推荐的常用肺癌标志物Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommend

5、ations实用文档鳞状上皮细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen）v SCCAg 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高；v 汗液、唾液可使测定结果增高；Body JJ,et al.Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer.Cancer,1990.SCC实用文档l CK19 是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；l CYFRA21-1

6、在NSCLC 中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有较高的敏感性；l 在治疗中CYFRA21-1 下降20%认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短；CYFRA 21-1细胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment）实用文档神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase）u NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；u 小细胞肺癌是一种能分泌NSE 的神经内分泌性质的肿瘤，所以NSE 用于SCLC 的诊断和治疗监测有一定价值；u SCLC 患者在接受化疗后NSE 水平较前升高提示预后不良和生存期短；Ple

7、bani M,e t al.Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis:can any combination improve the results.Br J Cancer,1995.NSE实用文档GRP胃泌素释放肽（pro-gastrin-releasing peptide）|GRP 是27 个氨基酸构成的生物活性肽，分子量2850 D，可促进胃泌素的释放；|存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；实用文档生理学功能 初始作为胃肠激素被检测刺激胃的G 细胞分泌胃泌素参与平滑肌细胞

8、的收缩 促进细胞间的相互作用 参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散 GRP SCLC 可分泌较高水平的GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁分泌的形式促进肿瘤快速增长中枢神经系统迷走神经气管支气管节后纤维呼吸道平滑肌细胞副交感神经节实用文档GRPGRPGRPR肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭肿瘤治疗的分子靶点 抑制肿瘤生长反式激活肿瘤细胞的EGFR作用机制复杂，尚未清楚PI3K AKT肿瘤细胞增殖+GRP实用文档GRP 的体内代谢PreproGRPGRPproGRP27aa未被识别的序列半衰期短血液中不稳定 t1/2 2 min血清或血浆样本检测多个裂解产物氨基酸链表观健康人血清浓度2-50pg/m

9、l 酰胺化 内源性蛋白分解稳定前体蛋白裂解产物148aa125aa31-115,31-118,31-125aa 三个亚型，检测共有31-98 片段实用文档SCLC 以外的疾病，也可致其升高，但多100pg/mLproGRP 在良性疾病中的分布 51.6%的慢性肾衰患者proGRP 水平升高 Molina R et al.Anticancer Res.2005,25,1773-1778实用文档proGRP 在不同肿瘤中的分布proGRP 升高的百分比NSCLCSCLC乳腺癌宫颈癌结直 肠 癌肝癌胰腺癌肾癌ENT-TU在SCLC 中proGRP 显著升高Petra Stieber,Inst.F.K

10、lin.Chemie,Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern,2010实用文档proGRP临床诊断样本数（n）Plasma proGRP（均值，pg/ml）健康者49 42.5良性疾病23 40.1肺癌155 336.4 SCLC 37 1367.5 NSCLC 116 56.3 鳞癌 59 38.7 腺癌 40 59.2 未分化型NSCLC 12 35.2 大细胞癌 5 290.9继发转移性癌2 34.3proGRP 在不同疾病血浆中的水平J Korean Med Sci,2011,26:625-630.实用文档患者男性、71 岁胸片：肺部异常阴

11、影CT：左肺上叶结节状阴影PET：左肺上叶放射性摄取增高灶proGRP：59.5 pg/ml 两个月后增加至83.0 pg/mlCASE 1 Kyobu Geka.2012,65(12):1067-1070.手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。最终诊断：矽肺相关纤维化术后2 年proGRP：58.5 pg/ml 肺癌外其他原因亦引起proGRP 水平轻度增高实用文档患者男性、78 岁，因食欲下降就诊体格检查：颈部淋巴结肿大胸片：右肺上叶高密度结节影 CT：右肺上叶3.5cm 结节状阴影上下消化道内镜：未见肿瘤实验室检查：LDH 406 IU/L CYFRA21-1，SCC，CEA，pr

12、oGRP：正常CASE 2支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%）+低分化腺癌（30%）Int J Clin Exp Pathol.2012;5(2):171174.诊断：肺淋巴瘤？诊断：原发性肺印戒细胞癌实用文档CASE 3Schneider J.et al.Clin.Lab.2003;49:35-4269 岁女性SCLC 患者 SCLC 患者治疗中proGRP 水平变化提示治疗疗效实用文档proGRP vs NSEproGRP 对于SCLC 局限期病变诊断的效能明显高于NSEEuropean Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2)

13、:25-32.实用文档proGRP vs NSEproGRP 对于区分SCLC-NSCLC 及SCLC-良性疾病的能力高于NSEEuropean Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,870,900区分SCLC-NSCLC 区分SCLC-良性疾病实用文档proGRP vs NSE治疗后proGRP 的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE 更为显著Lung Cancer 76（2012）：439-444.118 名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者治疗前proGRP，NSE 均ULN对治疗的反应 治疗前后肿瘤标志物水平

14、的变化率proGRP（%）NSE（%）肿瘤直径的变化率 0.50*（P0.0001）0.22（P=0.27）血清proGRP，NSE 变化水平和肿瘤直径变化率相关性评价实用文档proGRP vs NSELung Cancer 76（2012）：439-444.118 名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者治疗后proGRP 的变化率对SCLC 患者1 年生存率的预测效能最佳随访1 年，ROC 曲线判断治疗后proGRP、NSE、肿瘤直径变化率对1 年生存率的预测价值proGRPproGRP直径NSE实用文档proGRP 在SCLC 预后评估的价值可对高危患者进行密切的监测SCLC 的生存预后与

15、治疗前proGRP 的水平存在相关性治疗前proGRP 水平较高是生存不佳的独立预后因子 Wojcik et al.ANTICANCER RESEARCH,2008,28:3027-303464 位SCLC-LD 初治患者proGRP 410 ng/L，平均随访27 个月proGRP 410 ng/L，平均随访18 个月实用文档应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗 NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药更换治疗方案治疗无效的患者可能存在：SCLC：治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤NSE,proGRPCEA,CYFRA21-1判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的实用文档肺癌肿瘤标志物诊断

16、的敏感性Tumor Biol 2003,24:209-218Tumor Biol 2004,25:56-61.040206080SCLCn=167NSCLCn=687%SENSITIVITY100040206080%SENSITIVITY100SCC CYFRA21.1 CEA CA125 NSE ProGRP SCC CYFRA21-1 CEA CA125 NSE ProGRP702352395931404155627633317186345069 692420 1828M0 M1 M0 M1在SCLC 中，proGRP 是敏感的标志物 在NSCLC 中，CYFRA 21-1 是敏感的标志物

17、 实用文档检测项目NSCLC 阳性率 SCLC 阳性率 proGRP 30.0%73.0%NSE 22.5%64.0%CEA 55.6%53.0%CYFRA 21-1 65.2%46.0%SCC 26.7%4.5%Molina R,et al.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP)in patients with benign and malignant diseases comparison with CEA,SCC,CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer.Anticancer Res,2005.肺癌

18、肿瘤标志物诊断的阳性率实用文档单指标肿瘤标志物检测的局限性项目 诊断 患者（n）对照（n）敏感度 特异度 准确性CEA SCLCNSCLC5425 2058 33.23%89.56%48.72%CYRA21-1 NSCLC 9737 6301 46.96%91.37%64.41%SCC NSCLC 2029 955 29.71%96.93%51.22%NSE SCLC 2641 1593 43.31%90.76%61.16%proGRP SCLC 883 722 57.08%91.69%72.64%单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限Xianfeng LU,et al.meta-an

19、alysis of serum tumor markers in lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi.2010,13:1136-1140.实用文档项目 诊断 患者 对照 敏感度 特异度 准确性NSE+proGRPSCLC 338 244 88.9%72.82%82.16%NSE+CYRA21-1NSCLC、SCLC372 212 72.9%90.3%79.22%NSE+CEASCLC、NSCLC271 156 71.69%93.58%79.69%CEA+CYFRA21-1SCLC、NSCLC213 172 80.19%93.57%86.17%CEA+CYFRA

20、21-1+NSESCLC、NSCLC1043 886 87.20%86.30%86.79%CEA+SCC+NSESCLC，NSCLC253 223 85.80%94.00%89.64%Xianfeng LU,et al.meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi.2010,13:1136-1140.肺癌肿瘤标志物的联合检测57.08%72.64%实用文档肺癌肿瘤标志物与CT 联合检测CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP肺癌（N=64)CT 阳性50 14CT 阴性肺癌标志物阳性

21、肺癌标志物阴性8（8/14=57%）6多肿瘤标志物联合CT 检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性检查项目 敏感性 CT 78.1%（50/64）肺癌标志物 81.2%（52/64）CT+肺癌标志物 90.6%（58/64）实用文档肺癌肿瘤标志物的联合检测 NSCLC：CEA+CYFRA 21-1+SCC SCLC：proGRP+NSE对于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为92%，对NSCLC 诊断的敏感度为82%，对SCLC 诊断的敏感度为80%rafael Molina.ProGRP:A new biomarker for small cell lung cancer.

22、European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.实用文档肺癌肿瘤标志物临床指南Stieber P.et al.Cancer Biomarkers 2009/2010,6,221224实用文档NACB 推荐肺癌肿瘤标志物临床指南NACB:Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic:Lung Cancer(Section 3P)组织学 治疗前 治疗后和随访未知CYFRA 21-1,CEANSE,ProG

23、RP,术后：根据组织学结果选择标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物腺癌CYFRA 21-1 和 CEA CYFRA 21-1 和/或 CEA鳞癌CYFRA 21-1 和 CEA 和SCC CYFRA 21-1 和/或 CEA大细胞癌CYFRA 21-1 和 CEA CYFRA 21-1 和/或 CEA小细胞癌proGRP 和NSE proGRP 和/或NSE 实用文档一、辅助诊断在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择1-3 个敏感指标作为观察疗效和评估预后。二、疗效监测治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物下降90%或回到参考区间则提示治疗有效。三、预后和随访

24、治疗后至3 年内每3 个月检测1 次，3-5 年每半年检测1 次，5-7 年每年检测1 次；随访中发现指标升高25%，应在1 个月内复测，连续2 次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。肺癌肿瘤标志物的临床作用 原发性肺癌诊疗规范（2014 年版）标本检测结果与所用的检测方法密切相关，前后测定的方法学要一致，标本类型要一致。实用文档检验项目 生物半衰期 样本稳定性NSE 1 天15-25oC 保存6 小时，2-8oC 保存24 小时，-20oC保存3 个月，只冻融一次ProGRP 1928 天20oC 保存9 小时，2-8oC 保存72 小时，-20oC 保存12 周，可冻融二次CYFRA21-1 1 天 2-8oC 保存4 周，-20oC 保存6 个月，只冻融一次 CEA 23 天 2-8oC 保存7 天，-20oC 保存6 个月 SCC 20 分钟 2-8oC 保存7 天实用文档肿瘤标志物的应用改善了肺癌的管理肺癌组织类型的鉴别诊断决策合适的治疗方案降低患者死亡率减少医疗费用肺癌患者治疗的监测，疗效评价，及时更换治疗方案早期发现肿瘤的复发和转移SCLCproGRPNSENSCLCCEACYFRA 21-1实用文档LOGOYour company slogan in here实用文档