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1、 第三十一章第三十一章作用于呼吸系统的药物作用于呼吸系统的药物目录目录第一章第一章 药理学总论药理学总论-绪言绪言 一、药理学的性质与任务 二、药物与药理学的发展史 三、新药开发与研究第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 第一节 药物分子的跨膜转运 一、药物通过细胞膜的方式 二、影响药物通透细胞膜的因素 概述概述咳、痰、喘是呼吸系统咳、痰、喘是呼吸系统 疾病的典型症状疾病的典型症状 平喘平喘镇咳镇咳祛痰祛痰咳咳(嗽嗽)(咳咳)痰痰喘喘(息息)呼吸系统药物呼吸系统药物平喘药祛痰药镇咳药哮喘哮喘哮喘是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病主要由免疫或非免疫刺激所致表现：发作性 持续性全
2、球约1.6亿患者，半数在12岁前发病，20%有家族史喘息第一节第一节 平喘药平喘药过敏原（抗原）过敏原（抗原）损伤粘膜上皮细胞损伤粘膜上皮细胞暴露迷走神经，暴露迷走神经，或直接刺激迷走神经或直接刺激迷走神经刺激因素刺激因素肥大细胞脱粒，肥大细胞脱粒，释放炎症介质释放炎症介质肥大细胞活化肥大细胞活化形成过敏原肥形成过敏原肥大细胞复合物大细胞复合物释放神经肽释放神经肽迷走神经末梢迷走神经末梢支气管平滑肌痉挛，腺体分泌增加，支气管平滑肌痉挛，腺体分泌增加，血管扩张，通透性增高，粘膜水肿等血管扩张，通透性增高，粘膜水肿等炎性细胞浸润炎性细胞浸润支气管支气管扩张药扩张药抗过敏抗过敏平喘药平喘药使用糖皮质
3、激素使用糖皮质激素与其他抗炎药控与其他抗炎药控制气道炎症制气道炎症哮喘的发病机制哮喘的发病机制哮喘哮喘病理病理变化变化炎炎症症细细胞胞浸浸润润粘粘膜膜及及粘粘膜膜下下组组织织水水肿肿上上皮皮脱脱落落气气道道腺腺体体分分泌泌亢亢进进气气道道平平滑滑肌肌痉痉挛挛NO.1解除平滑肌痉挛NO.2控制气道炎症NO.3控制急性发作NO.4抗过敏预防发作治疗原则其他其他茶碱茶碱类药类药肾上腺肾上腺素受体素受体激动药激动药常用常用平喘药平喘药糖皮质糖皮质激素激素类药类药过敏过敏介质介质阻释药阻释药M胆碱胆碱受体阻受体阻断药断药支气管扩张药抗炎性平喘药抗过敏性平喘药一、肾上腺受体激动药共同机制*激动激动支气管平
4、滑肌上支气管平滑肌上的的2受受体体,松弛松弛平滑肌平滑肌,非特非特异性异性地地松松弛弛Ach、组胺、缓激肽、白三、组胺、缓激肽、白三烯等引起的支气管平滑肌收缩。烯等引起的支气管平滑肌收缩。*激动肥大细胞膜上激动肥大细胞膜上的的2受体，受体，抑制过敏介质的释放，预防哮抑制过敏介质的释放，预防哮喘的发作。喘的发作。*激动激动a1受体，使呼吸道粘膜受体，使呼吸道粘膜血管收缩，减轻粘膜水肿，改血管收缩，减轻粘膜水肿，改善气管阻塞情况。善气管阻塞情况。8分类1、a、受体激动药：受体激动药：肾上腺素、麻黄碱肾上腺素、麻黄碱2、受体激动药受体激动药（1）非）非选择性选择性受体受体激动药：激动药：肾上腺素肾上
5、腺素、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素 （2）选择性）选择性2受体激动药：受体激动药：沙沙丁胺醇、克仑特罗、丁胺醇、克仑特罗、特特布他林布他林*短效短效类类 ：沙沙丁丁胺醇，又称舒胺醇，又称舒喘灵喘灵 克仑特罗克仑特罗 克克喘素喘素*中中效类效类 特布他林特布他林,又称间羟叔丁肾上腺素又称间羟叔丁肾上腺素 博利康尼博利康尼 叔叔丁喘宁丁喘宁*长效长效类类 福莫特罗福莫特罗 沙美特罗沙美特罗 班布特罗班布特罗（口服）（口服）常用2药速效速效(数分钟起效数分钟起效)长效长效(作用维持作用维持12h)短效短效(作用维持作用维持46h)慢效慢效(30分钟起效分钟起效)沙丁胺醇吸入剂沙丁胺醇吸入剂特布他林吸入
6、剂特布他林吸入剂非诺特罗吸入剂非诺特罗吸入剂福莫特罗吸入剂福莫特罗吸入剂沙丁胺醇口服剂沙丁胺醇口服剂特布他林口服剂特布他林口服剂沙美特罗吸入剂沙美特罗吸入剂药物受体效应临床应用不良反应肾上肾上腺素腺素、2-R：缓缓解解支支气气管管平平滑滑肌肌痉痉挛挛，抑抑制制肥肥大大细胞释放过敏介质；细胞释放过敏介质；1-R：支支气气管管粘粘膜膜血血管管收收缩缩，改改善善通通气气功功能能支支气气管管哮哮喘喘急性发作急性发作 1-R：心律失常：心律失常 1-R：收收缩缩呼呼吸吸道道平平滑滑肌肌，肥肥大大细细胞胞释释放放活性物质活性物质麻黄素麻黄素、类似肾上腺素类似肾上腺素预预防防哮哮喘喘发发作作中枢兴奋中枢兴奋
7、异丙肾异丙肾上腺素上腺素 松松弛弛支支气气管管平平滑滑肌肌作作用用，抑抑制制肥肥大大细细胞胞释释放过敏介质放过敏介质支支气气管管哮哮喘喘急性发作急性发作 1-R：心率加快：心率加快 2-R：肌肉震颤：肌肉震颤常用常用肾上腺素受体激上腺素受体激动药二、M胆碱受体阻断药代表代表药：药：异异丙基丙基阿托品阿托品,又又称异丙托溴铵称异丙托溴铵 氧氧阿托品（氧托溴铵阿托品（氧托溴铵）泰泰乌托品（噻托溴铵）乌托品（噻托溴铵）注：异注：异注：异注：异丙基阿托品丙基阿托品丙基阿托品丙基阿托品特点特点特点特点属属季铵盐，口服无效季铵盐，口服无效，常常气雾给药气雾给药 对对支气管有较高选择性支气管有较高选择性，对
8、对心血管影响小心血管影响小 三、茶碱类甲基甲基黄嘌呤类衍生物黄嘌呤类衍生物作用：作用：广泛，具有广泛，具有平喘、强心、平喘、强心、利利尿尿、扩血管、中枢兴奋等作用。、扩血管、中枢兴奋等作用。直接松弛气道平滑肌作用对直接松弛气道平滑肌作用对痉痉挛挛状态平滑肌尤为明显。状态平滑肌尤为明显。药理作用药理作用1、扩张扩张支气管平滑肌支气管平滑肌 2兴奋药兴奋药 抑制磷酸二酯酶（抑制磷酸二酯酶（PDE）阻断腺苷受体阻断腺苷受体,预防腺苷引起的预防腺苷引起的过过 敏敏物质释放引起的气道收缩物质释放引起的气道收缩 促进内源性儿茶酚胺的释放促进内源性儿茶酚胺的释放 干扰气道平滑肌的干扰气道平滑肌的Ca2+转运
9、转运增强膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳增强膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳促进纤毛运动，加速黏膜纤毛促进纤毛运动，加速黏膜纤毛的的 清除清除速度速度较低浓度有免疫调节与抗炎作用较低浓度有免疫调节与抗炎作用2 2、其它作用、其它作用 强心作用强心作用 扩血管扩血管 利尿作用利尿作用 中枢兴奋中枢兴奋临床应用临床应用支气管哮喘支气管哮喘慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病 中枢型睡眠呼吸暂停综合症中枢型睡眠呼吸暂停综合症不良反应不良反应安全范围小，严格用量，及时调整剂量 1、胃肠道反应：恶心、呕吐。口服、胃肠道反应：恶心、呕吐。口服时多见；时多见；2、中枢兴奋：失眠、不安、易激动。、中枢兴奋：失眠、不安、易激动。3、中
10、毒反应：、中毒反应：iv过快，浓度过高过快，浓度过高时时 出现出现心律失常、低血压、低镁、低心律失常、低血压、低镁、低钾、高糖等钾、高糖等。所以。所以iv时一定要稀释、时一定要稀释、缓慢，儿童更应谨慎。缓慢，儿童更应谨慎。常用茶碱药物常用茶碱药物药物药物作用作用给药途径给药途径不良反应不良反应氨茶碱氨茶碱碱性强，含茶碱碱性强，含茶碱7580%儿童对药物敏感性高于成人儿童对药物敏感性高于成人po、iv恶心、呕吐，恶心、呕吐，注注射射浓浓度度高高、速速度度快快，易易引引起起心心律律失失常、常、BP、惊厥、惊厥胆茶碱胆茶碱含含茶茶碱碱6064%，水水溶溶解解度度大，疗效不及茶碱大，疗效不及茶碱po胃
11、粘膜刺激性小胃粘膜刺激性小二羟丙茶碱二羟丙茶碱(喘定喘定)作用较茶碱弱，作用较茶碱弱，疗效不及茶碱疗效不及茶碱po、im胃肠道刺激症状少胃肠道刺激症状少恩丙黄嘌呤恩丙黄嘌呤扩扩张张支支气气管管作作用用较较茶茶碱碱强强5倍，有效血浆浓度倍，有效血浆浓度3 g/mlpo少、恶心、呕吐少、恶心、呕吐四、抗炎性平喘药四、抗炎性平喘药糖皮质激素 目前治疗哮喘最有效的抗炎目前治疗哮喘最有效的抗炎药药物，物，具有具有强大的抗炎抗免疫作用强大的抗炎抗免疫作用 1、抑制、抑制炎性介质的产生与炎性介质的产生与释放：释放：增加增加脂皮素的合成与释放，使炎脂皮素的合成与释放，使炎性性介质介质减少减少抑制抑制环氧酶表达
12、，使炎性环氧酶表达，使炎性介质减少介质减少。诱导诱导产生血管紧张素转化酶，产生血管紧张素转化酶，降解降解缓激肽缓激肽增多。增多。抑制基因抑制基因表达表达2、抑制细胞、抑制细胞因子的产生因子的产生3、提高、提高支气管以及血管平滑肌对支气管以及血管平滑肌对儿儿 茶茶酚胺的酚胺的敏感性敏感性全身全身循环循环全身性全身性副作用副作用全身生全身生物活性物活性80-90%咽下咽下10-20%到肺部到肺部胃肠吸收胃肠吸收抗炎抗炎平喘药平喘药糖皮质激素糖皮质激素经肝脏首过经肝脏首过代谢而失活代谢而失活吸入吸入糖皮质激素糖皮质激素的药物动力学的药物动力学抗炎平喘药-糖皮质激素正常人正常人正常人正常人哮喘患者哮喘
13、患者哮喘患者哮喘患者ICSICSICSICS治疗后治疗后治疗后治疗后具有强大的抗炎抗免疫作用，但副作用多且重。具有强大的抗炎抗免疫作用，但副作用多且重。局部应用：局部应用：吸入式给药吸入式给药 易导致：易导致：1.声音嘶哑声音嘶哑 2.白色念球菌感染白色念球菌感染重重症者不能控制时需全身给症者不能控制时需全身给药药罗氟司特第一第一个用于临床的磷酸二酯酶个用于临床的磷酸二酯酶-4（PDE-4)抑制剂抑制剂欧盟欧盟（2010）、美国（）、美国（2011）批准上）批准上市。市。作用：抑制作用：抑制PDE-4,减少减少cAMP的的水解水解 1、抑制炎症细胞的聚集和活化、抑制炎症细胞的聚集和活化 2、扩
14、张气道平滑肌、扩张气道平滑肌 3、缓解气道重塑、缓解气道重塑丙酸氟替卡松（丙酸氟替卡松（FP）二丙酸倍氯米松（二丙酸倍氯米松（BDP）布地奈布地奈德德（BUD，丁地去米松，布地缩松），丁地去米松，布地缩松）曲安奈曲安奈德德（TAA，丙酮化曲安西龙），丙酮化曲安西龙）氟尼缩松（氟尼缩松（FNS）代表药五、抗过敏平喘药五、抗过敏平喘药 过敏性过敏性哮喘时，抗哮喘时，抗原与肥大细胞表面的原与肥大细胞表面的IgE抗体结合，使肥大细胞抗体结合，使肥大细胞活化，释放大量炎性介活化，释放大量炎性介质与过敏介质，引起气质与过敏介质，引起气道炎症和气道高反应性。道炎症和气道高反应性。分类炎症炎症细胞膜稳定剂细胞
15、膜稳定剂-色色甘酸钠甘酸钠、奈多罗米钠奈多罗米钠 H1受体阻断剂受体阻断剂-酮酮替芬替芬 白三烯白三烯阻断药阻断药-扎鲁斯特扎鲁斯特19色甘酸钠药理作用药理作用1.结合肥大细胞膜外侧的钙通道，结合肥大细胞膜外侧的钙通道，阻止钙内流，稳定肥大细胞的细胞阻止钙内流，稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞释放过敏介质。膜，阻止肥大细胞释放过敏介质。2.直接抑制气道感觉神经末梢功能直接抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症，从而抑制引与气道神经源性炎症，从而抑制引起支气管痉挛的某些反射。起支气管痉挛的某些反射。3.也可抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细也可抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应，抑制非特异性支气胞
16、介导的反应，抑制非特异性支气管高反应性。管高反应性。临床临床应用应用 预防各型哮喘的预防各型哮喘的发作，发作，对对过敏性哮喘的疗效最佳过敏性哮喘的疗效最佳 其他过敏性疾病其他过敏性疾病副作用副作用 极极少，是目前防治哮喘最安全的药物少，是目前防治哮喘最安全的药物特点特点极性极性高，呈强酸性，粉剂雾化吸入给药高，呈强酸性，粉剂雾化吸入给药对对哮喘发作无效，可预防哮喘的哮喘发作无效，可预防哮喘的发作发作起起效慢，在发作前效慢，在发作前7-10天预防给药天预防给药才才有效有效酮替芬（噻哌酮）药理作用药理作用 1.有类似色甘酸钠作用有类似色甘酸钠作用 2.阻断阻断H1-R，作用比扑尔敏强，作用比扑尔敏
17、强10倍倍 3.预防和逆转预防和逆转 2 受体下调受体下调临床应用临床应用 疗效疗效优于色甘酸钠，可口服、可优于色甘酸钠，可口服、可连连续用续用12周以上，周以上，对激素依赖型者可对激素依赖型者可减减少少激素用量。激素用量。1、用于、用于预防外源性哮喘、运动性预防外源性哮喘、运动性哮哮 喘发作。儿童喘发作。儿童疗效优于成人。疗效优于成人。2、治疗、治疗过敏性疾病。过敏性疾病。白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 ：扎鲁司特扎鲁司特（安可来）（安可来）白三烯合成酶（白三烯合成酶（5-脂氧酶脂氧酶）抑制剂抑制剂：齐流通：齐流通 炎症介质的抑制剂 第二节第二节 镇咳镇咳药药中枢性镇咳药中枢性镇咳药 依赖
18、性：依赖性：可待因可待因 （甲基吗啡）（甲基吗啡）非依赖性：非依赖性：右美沙芬（目前右美沙芬（目前应用最广）应用最广）-干咳干咳 喷托维林，咳必清（小儿喷托维林，咳必清（小儿百日咳疗效尤好），禁用于百日咳疗效尤好），禁用于多痰病例多痰病例外周性镇咳药外周性镇咳药苯佐那酯苯佐那酯又称退嗽露又称退嗽露第三节第三节 祛痰祛痰药药痰液稀痰液稀释药释药-氯化铵氯化铵黏痰溶解药黏痰溶解药-乙酰半胱乙酰半胱氨酸、羧甲氨酸、羧甲司坦、溴己司坦、溴己新新氯化铵氯化铵刺刺激激胃胃粘粘膜膜反反射射性性地地引引起起呼呼吸吸道道分分泌泌而祛痰而祛痰（恶心性祛痰药）（恶心性祛痰药）乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸使使白白色色粘粘痰痰中中二二硫硫键键断断裂裂，粘粘蛋蛋白白分分子子量量变变小小，痰痰的的粘粘滞滞性性降降低低，易易于于咯咯出出，使使 脓脓 性性 痰痰 中中DNA纤纤维维断断裂裂（黏黏痰溶解药）痰溶解药）溴已新溴已新促促使使支支气气管管腺腺体体粘粘液液分分泌泌细细胞胞释释放放溶溶酶酶体体，裂裂解解痰痰中中粘粘多糖纤维多糖纤维抑抑制制粘粘液液腺腺及及杯杯状状细细胞胞合合成成酸酸性性粘粘多多糖糖，降降低低痰痰的的粘粘稠稠度度 （黏痰调节药）（黏痰调节药）常用祛痰药