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1、食品毒理学 第七章第1页，共81页，编辑于2022年，星期三现在我国每年出生大约现在我国每年出生大约1500万万婴儿婴儿 其中畸形儿就有其中畸形儿就有810万万 1967年，世界卫生组织曾调查年，世界卫生组织曾调查2000万万新生儿新生儿 每一万个新生儿中有每一万个新生儿中有83个畸形儿，即占个畸形儿，即占0.83%，后，后经各国医生进一步调查核实，应为经各国医生进一步调查核实，应为100个新生儿个新生儿中有中有45个畸形儿，占个畸形儿，占4.5%。第2页，共81页，编辑于2022年，星期三一、病毒感染一、病毒感染二、化学致畸因素二、化学致畸因素 三、母体本身因素三、母体本身因素 第3页，共8
2、1页，编辑于2022年，星期三风疹风疹一、病毒感染一、病毒感染流感流感水痘水痘麻疹麻疹天花天花小儿麻痹小儿麻痹腮腺炎腮腺炎肝炎肝炎单纯疱疹单纯疱疹胎儿畸形胎儿畸形 第4页，共81页，编辑于2022年，星期三病毒可通过病毒可通过3种方式使胎儿受到损害种方式使胎儿受到损害可引起早期流产可引起早期流产侵入胎儿体内侵入胎儿体内 感染胎儿感染胎儿 病毒病毒直接感染精子或卵子直接感染精子或卵子通过胎盘或脐带血通过胎盘或脐带血分娩时通过产道分娩时通过产道第5页，共81页，编辑于2022年，星期三三、母体本身因素三、母体本身因素 孕妇患病对胎儿的影响孕妇患病对胎儿的影响 孕妇营养不良对胎儿的影响孕妇营养不良对
3、胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响 孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响 甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 高血压、慢性肾炎高血压、慢性肾炎高血压、慢性肾炎高血压、慢性肾炎 心脏病心脏病心脏病心脏病 先天不足先天不足先天不足先天不足 抵抗力弱抵抗力弱抵抗力弱抵抗力弱 易患病易患病易患病易患病 智力发育迟缓智力发育迟缓智力发育迟缓智力发育迟缓 容易引起流产、容易引起流产、容易引起流产、容易引起流产、早产、甚至死胎早产、甚至死胎早产、甚至死胎早产、甚至死胎 精子或卵子发生异常精子或卵子发生异常精子或卵
4、子发生异常精子或卵子发生异常 胎儿智力低下或畸形胎儿智力低下或畸形胎儿智力低下或畸形胎儿智力低下或畸形 “胎儿酒精中毒综合征胎儿酒精中毒综合征胎儿酒精中毒综合征胎儿酒精中毒综合征”第6页，共81页，编辑于2022年，星期三外源化学物的致畸作用外源化学物的致畸作用常见的致畸作用实验方法常见的致畸作用实验方法第7页，共81页，编辑于2022年，星期三 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含程，其中包含生殖细胞发生生殖细胞发生，即精子发生，即精子发生和卵细胞发生、和卵细胞发生、配子的释放配子的释放、性周期和性性周期和性行为行为、卵细胞受精卵细胞受精、受精卵的
5、卵裂受精卵的卵裂、胚泡胚泡的形成的形成、植入或着床植入或着床、胚胎形成胚胎形成、胚胎发胚胎发育育、器官发生（或称器官形成）器官发生（或称器官形成）、胎仔发胎仔发育育、分娩和哺乳过程分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁。生殖发育也可称繁殖过程。殖过程。哺乳动物的生育繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程 第8页，共81页，编辑于2022年，星期三通常将胎儿发育分成三个时期通常将胎儿发育分成三个时期通常将胎儿发育分成三个时期通常将胎儿发育分成三个时期：1.1.着床前期（妊娠着床前期（妊娠4 4周以内）周以内）2.胚胎器官形成期（妊娠胚胎器官形成期（妊娠胚胎器官形成期（妊娠胚胎器官形成期（妊娠41010周）周）
6、3.3.胎儿期（妊娠胎儿期（妊娠111212周）周）周）周）第9页，共81页，编辑于2022年，星期三第10页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成第11页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成有丝分裂有丝分裂数量不断增加数量不断增加体积略有缩小体积略有缩小第12页，共81页，编
7、辑于2022年，星期三胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成细胞具有全能性细胞具有全能性第13页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成内细胞团内细胞团胎儿的各种组织胎儿的各种组织滋养层细胞滋养层细胞胎膜和胎盘胎膜和胎盘第14页，共81页，编辑于2022年，星期三着床着床孵化：囊胚进孵化：囊胚进一步扩大，会一步扩大，
8、会导致透明带破导致透明带破裂，胚胎从中裂，胚胎从中伸展出来的过伸展出来的过程。程。第15页，共81页，编辑于2022年，星期三第16页，共81页，编辑于2022年，星期三致畸作用致畸作用:环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常具有形态结构异常(即先天畸形即先天畸形)的作用。由化的作用。由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。化学致畸物化学致畸物:凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物。常发育
9、，使其出生时具有畸形的化学物。第17页，共81页，编辑于2022年，星期三发育毒理学发育毒理学发育毒理学发育毒理学(developmental toxicology)研究外源研究外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度评价的一门分支学科。评价的一门分支学科。发育毒性发育毒性发育毒性发育毒性(developmental toxicity)外源性化学物外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用
10、个发育过程产生的毒作用,包括胚胎毒性包括胚胎毒性(embryonic toxicity)、胎儿毒性胎儿毒性(fetal toxicity)和行为致畸作和行为致畸作用用(behavioral teratogenesis)。具体表现为发育生具体表现为发育生物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、形态结构异常形态结构异常(畸形畸形)。第18页，共81页，编辑于2022年，星期三年份年份 原因或受试因素原因或受试因素先天异常先天异常190519211928193519371942194419401952195219591961X射线照射哺乳动物射线照射哺乳动
11、物脂肪缺乏饮食脂肪缺乏饮食人孕期接受人孕期接受X线照射线照射VitA缺乏饮食缺乏饮食孕期给予某些激素孕期给予某些激素孕妇感染风疹病毒孕妇感染风疹病毒孕妇营养缺乏孕妇营养缺乏广岛、长崎原子弹辐射广岛、长崎原子弹辐射溴化钠溴化钠孕妇服用氨基喋呤孕妇服用氨基喋呤孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇服用反应停孕妇服用反应停出生动物发育异常出生动物发育异常出生动物发育异常出生动物发育异常小头围和智力迟钝小头围和智力迟钝出生猪眼缺陷和其它畸形出生猪眼缺陷和其它畸形啮齿动物性分化异常啮齿动物性分化异常先天性白内障先天性白内障,耳聋耳聋,心脏病心脏病多种发育异常多种发育异常唐氏综合征唐氏综合征(小头伴
12、智力不全小头伴智力不全)出生后行为功能异常出生后行为功能异常(大鼠大鼠)胎儿严重畸形流产胎儿严重畸形流产先天性水俣病先天性水俣病(小头小头,神经缺陷神经缺陷)导致导致“灾难灾难”性事件性事件致畸作用研究简史致畸作用研究简史 第19页，共81页，编辑于2022年，星期三先天畸形先天畸形先天畸形先天畸形(congenital malformatin)congenital malformatin)指胎儿出生后，指胎儿出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏具有解剖学上整个身体或某一部分的外形或内脏具有解剖学上形态结构的异常。通常不包括显微镜下细微结构形态结构的异常。通常不包括显微镜下细微结构的异常的异
13、常,生化代谢性缺陷。单纯功能异常生化代谢性缺陷。单纯功能异常(如精如精神缺陷、智力缺陷神缺陷、智力缺陷),),也不包括分娩过程中各种也不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷。因素造成的缺陷。出生缺陷出生缺陷(birth defect)指任何解剖学的和功能的指任何解剖学的和功能的异常。既包括形态结构的异常异常。既包括形态结构的异常(大体的和细微的大体的和细微的)，也包括功能、代谢、行为的异常。，也包括功能、代谢、行为的异常。第20页，共81页，编辑于2022年，星期三先天愚型先天愚型海豹肢畸形海豹肢畸形第21页，共81页，编辑于2022年，星期三先天畸形的危害先天畸形的危害 先天畸形是导致婴幼儿死亡
14、的重要原因之一。先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之一。在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，而在发达国家和我国的一些大城市已占首位。而在发达国家和我国的一些大城市已占首位。在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分别是肿瘤和心血管病的别是肿瘤和心血管病的别是肿瘤和心血管病的别是肿瘤和心血管病的8 8倍和倍和倍和倍和5 5倍。倍。倍。倍。先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压力先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。和经济负担。第22页，共81页，编辑于2022年，星期三已知先天畸形已知先天畸形的原因的原因环境
15、因素环境因素 10 遗传因素遗传因素 20 病因未明病因未明 70 已知的动物致已知的动物致畸物约畸物约1500种，种，但已肯定的人类但已肯定的人类致畸物只有致畸物只有40余余种种第23页，共81页，编辑于2022年，星期三始发改变始发改变始发改变始发改变病理作用病理作用病理作用病理作用共同途径共同途径共同途径共同途径最终结局最终结局最终结局最终结局基因突变基因突变基因突变基因突变染色体异常染色体异常染色体异常染色体异常干扰有丝分裂干扰有丝分裂干扰有丝分裂干扰有丝分裂核酸完整性或功核酸完整性或功核酸完整性或功核酸完整性或功 能改变能改变能改变能改变前体或基质缺乏前体或基质缺乏前体或基质缺乏前体
16、或基质缺乏能源改变能源改变能源改变能源改变膜特异性改变膜特异性改变膜特异性改变膜特异性改变膜通透性改变膜通透性改变膜通透性改变膜通透性改变酶抑制酶抑制酶抑制酶抑制细胞死亡过多细胞死亡过多细胞死亡过多细胞死亡过多 或减少或减少或减少或减少细胞间相互作细胞间相互作细胞间相互作细胞间相互作 用障碍用障碍用障碍用障碍生物合成减少生物合成减少生物合成减少生物合成减少 细胞的迁移受细胞的迁移受细胞的迁移受细胞的迁移受 阻阻阻阻组织的机械破组织的机械破组织的机械破组织的机械破 碎碎碎碎细胞或细胞细胞或细胞细胞或细胞细胞或细胞产物太少而产物太少而产物太少而产物太少而影响局部形影响局部形影响局部形影响局部形态发
17、生或功态发生或功态发生或功态发生或功能成熟能成熟能成熟能成熟生长与分化生长与分化生长与分化生长与分化中的其它不中的其它不中的其它不中的其它不平衡平衡平衡平衡异常胚胎异常胚胎异常胚胎异常胚胎发育缺陷的形成机理发育缺陷的形成机理第24页，共81页，编辑于2022年，星期三放射放射放射放射原子武器原子武器原子武器原子武器放射性碘放射性碘放射性碘放射性碘放疗放疗放疗放疗感染感染感染感染巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒疱疹病毒疱疹病毒疱疹病毒疱疹病毒和和和和细小病毒细小病毒细小病毒细小病毒B-19B-19风疹病毒风疹病毒风疹病毒风疹病毒梅毒梅毒梅毒梅毒弓形体弓形体弓形体弓形体水痘病毒水痘病毒水痘
18、病毒水痘病毒委内瑞拉马脑炎病毒委内瑞拉马脑炎病毒委内瑞拉马脑炎病毒委内瑞拉马脑炎病毒母体代谢失衡母体代谢失衡母体代谢失衡母体代谢失衡酒精中毒酒精中毒酒精中毒酒精中毒绒毛膜采样绒毛膜采样绒毛膜采样绒毛膜采样(60(60天前天前天前天前)地方性呆小病地方性呆小病地方性呆小病地方性呆小病糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病叶酸缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏高热高热高热高热苯丙酮尿症和苯丙酮尿症和苯丙酮尿症和苯丙酮尿症和SjogrensSjogrens 综合征综合征综合征综合征风湿病和先天性心脏风湿病和先天性心脏风湿病和先天性心脏风湿病和先天性心脏 传导阻滞传导阻滞传导阻滞传导阻滞VirilizingViriliz
19、ing肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤人类致畸物人类致畸物 肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物(一一一一)第25页，共81页，编辑于2022年，星期三药物和环境化学物药物和环境化学物药物和环境化学物药物和环境化学物氨基喋呤和氨甲喋呤氨基喋呤和氨甲喋呤氨基喋呤和氨甲喋呤氨基喋呤和氨甲喋呤雄性激素雄性激素雄性激素雄性激素白消胺白消胺白消胺白消胺CaptoprilCaptopril氯联氯联氯联氯联(二二二二)苯苯苯苯可卡因可卡因可卡因可卡因香豆素香豆素香豆素香豆素(抗凝剂抗凝剂抗凝剂抗凝剂)环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲二苯
20、基乙内酰脲二苯基乙内酰脲EnalaprilEnalapriletretinateetretinate碘化物和甲状腺肿碘化物和甲状腺肿碘化物和甲状腺肿碘化物和甲状腺肿锂锂锂锂有机汞有机汞有机汞有机汞美赛唑和头皮缺陷美赛唑和头皮缺陷美赛唑和头皮缺陷美赛唑和头皮缺陷羊膜腔内注射美蓝羊膜腔内注射美蓝羊膜腔内注射美蓝羊膜腔内注射美蓝青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺13-13-顺式视黄酸顺式视黄酸顺式视黄酸顺式视黄酸四环素四环素四环素四环素刹里多咪刹里多咪刹里多咪刹里多咪甲苯滥用甲苯滥用甲苯滥用甲苯滥用3,5,5-3,5,5-三甲基三甲基三甲基三甲基-2,4-2,4-二氧恶烷唑二氧恶烷唑二氧恶烷唑二氧恶烷唑丙戊酸
21、丙戊酸丙戊酸丙戊酸人类致畸物人类致畸物 肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物(二二)第26页，共81页，编辑于2022年，星期三酰胺咪嗪酰胺咪嗪香烟香烟秋水仙素秋水仙素双硫仑双硫仑(戒酒硫戒酒硫)维生素维生素A(大剂量大剂量)铅铅普萘米东普萘米东喹宁喹宁(自杀剂量自杀剂量)链霉素链霉素锌缺乏锌缺乏可能的人类致畸物可能的人类致畸物第27页，共81页，编辑于2022年，星期三致畸物致畸物最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现反应停反应停反应停反应停酒精酒精酒精酒精己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚新双香豆素新双香豆素新双香豆素新双香豆素苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英 (乙内酰脲乙内酰脲乙内酰脲乙内酰脲)三甲
22、双酮三甲双酮三甲双酮三甲双酮氨基喋呤氨基喋呤氨基喋呤氨基喋呤 和氨甲喋呤和氨甲喋呤和氨甲喋呤和氨甲喋呤链霉素链霉素链霉素链霉素四环素四环素四环素四环素短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌鼻软骨发育不良，鼻软骨发育不良，鼻软骨发育不良，鼻
23、软骨发育不良，CNSCNS缺陷，先天性钙化缺陷，先天性钙化缺陷，先天性钙化缺陷，先天性钙化 性软骨发育不良性软骨发育不良性软骨发育不良性软骨发育不良生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形 精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓发育迟缓，发育迟缓，发育迟缓，发育迟缓，V V型眉，低耳，唇腭裂型眉，低耳，唇腭裂型眉，低耳，唇腭裂型眉，低耳，唇腭裂流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓流产，脑积水，生长迟缓，精神发育
24、迟缓耳聋或听力损害耳聋或听力损害耳聋或听力损害耳聋或听力损害牙斑，齿釉质发育不良牙斑，齿釉质发育不良牙斑，齿釉质发育不良牙斑，齿釉质发育不良已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现(一一一一)第28页，共81页，编辑于2022年，星期三致畸物致畸物最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现电离辐射电离辐射电离辐射电离辐射糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病碘缺乏碘缺乏碘缺乏碘缺乏苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症风疹病毒风疹病毒风疹病毒风疹病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒弓形体弓形体弓形体弓形体水痘水痘
25、水痘水痘流产，主要脏器畸形流产，主要脏器畸形流产，主要脏器畸形流产，主要脏器畸形(18-36(18-36天接触天接触天接触天接触)，脑过小和精神发育迟缓脑过小和精神发育迟缓脑过小和精神发育迟缓脑过小和精神发育迟缓(8-15(8-15周接触周接触周接触周接触)先天性心脏病，尾发育不良综合征先天性心脏病，尾发育不良综合征先天性心脏病，尾发育不良综合征先天性心脏病，尾发育不良综合征甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓流产，小头
26、畸形，精神发育迟缓耳聋，白内障，心脏缺陷耳聋，白内障，心脏缺陷耳聋，白内障，心脏缺陷耳聋，白内障，心脏缺陷生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害脑积水，视觉消失，精神发育迟缓脑积水，视觉消失，精神发育迟缓脑积水，视觉消失，精神发育迟缓脑积水，视觉消失，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现(二二)第29页，共81页，编辑于2022年，星期三致
27、畸物致畸物最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现锂锂锂锂(碳酸锂碳酸锂碳酸锂碳酸锂)吸烟吸烟吸烟吸烟抗甲状腺药物抗甲状腺药物抗甲状腺药物抗甲状腺药物雄激素雄激素雄激素雄激素青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺甲基汞甲基汞甲基汞甲基汞多氯联苯多氯联苯多氯联苯多氯联苯委内瑞拉马脑炎委内瑞拉马脑炎委内瑞拉马脑炎委内瑞拉马脑炎梅毒梅毒梅毒梅毒神经管缺陷神经管缺陷神经管缺陷神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺机能减退，甲状腺肿女子男性化女子男性化女子男性化女子
28、男性化皮肤弹性组织改变皮肤弹性组织改变皮肤弹性组织改变皮肤弹性组织改变大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓生长迟缓、皮肤退生长迟缓、皮肤退生长迟缓、皮肤退生长迟缓、皮肤退(变变变变)色色色色脑组织破坏，白内障，胚胎死亡脑组织破坏，白内障，胚胎死亡脑组织破坏，白内障，胚胎死亡脑组织破坏，白内障，胚胎死亡牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起
29、的畸形表现(三三)第30页，共81页，编辑于2022年，星期三种属、种间差异的明显性种属、种间差异的明显性致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性剂量反应关系的复杂性剂量反应关系的复杂性化学物致畸作用的毒理学特点化学物致畸作用的毒理学特点 第31页，共81页，编辑于2022年，星期三大鼠怀孕天数大鼠怀孕天数畸畸形形率率()眼眼脑脑腭腭泌尿生殖泌尿生殖心和心和轴骨轴骨主动脉弓主动脉弓大鼠胚胎各器官致畸敏感期大鼠胚胎各器官致畸敏感期第32页，共81页，编辑于2022年，星期三化学致畸物的评价：化学致畸物的评价：致畸指数母体致畸指数母体LDLD5050/最小致畸量最小致畸量要确定
30、对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实第33页，共81页，编辑于2022年，星期三1类类 是指有充足证据确定人接触某种化合物质与子代是指有充足证据确定人接触某种化合物质与子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定在妊娠期的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形发生率增高有间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形发生率增高有明确肯定的关系。所需证据由正规和有效的流行病学明确肯定的关系。所需证据由正规和有效的流行病学研究提供研
31、究提供致畸物的分类判断标准致畸物的分类判断标准 l类：已知对人类致畸的化学物质。类：已知对人类致畸的化学物质。2类：应当被认为对人确致畸作用的化学物。类：应当被认为对人确致畸作用的化学物。3类：依据现有资料不能分类的化学物质。类：依据现有资料不能分类的化学物质。第34页，共81页，编辑于2022年，星期三2类类 是指有足够证据可有力的推测人接触这类化合物是指有足够证据可有力的推测人接触这类化合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一般包括合质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一般包括合理的动物实验及其它有关的资料。合理的动物理的动物实验及其它有关的资料。合理的动物(哺乳哺乳类类)实验至少符合下
32、列标准：实验至少符合下列标准：（1）采用与人相应的接触途径）采用与人相应的接触途径（2）只在妊娠和或器官发生时期接触化学物）只在妊娠和或器官发生时期接触化学物（3）在未发生明显的母体毒性情况下引起结构畸形）在未发生明显的母体毒性情况下引起结构畸形（4）与与对对照照组组相相比比畸畸形形发发生生率率的的增增高高有有统统计计学学意意义义，而而畸形本身有生物学意义。畸形本身有生物学意义。第35页，共81页，编辑于2022年，星期三（5）使使用用的的动动物物种种属属应应有有良良好好的的历历史史背背景景数数据据，而而且且数数据据是是得得自自同同一一实实验验室室的的同同窝窝品品系系，通通常常选选用用的的是是
33、大鼠和家兔。大鼠和家兔。（6）每组的动物数足够）每组的动物数足够（7）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生。）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生。（8）对胎仔畸形的评定和数据的评价应采用认可的实验室）对胎仔畸形的评定和数据的评价应采用认可的实验室和统计学方法。和统计学方法。“其它有关资料其它有关资料”是指发育毒理学研究、构是指发育毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试验等方面的资料。效关系、行为致畸及体内外筛检试验等方面的资料。3类类 是指不符合上述是指不符合上述1 1、2 2两类的化学物质两类的化学物质第36页，共81页，编辑于2022年，星期三化学物致畸性的测试化学物致畸性
34、的测试标准致畸试验标准致畸试验标准致畸试验标准致畸试验(standard teratogenicity test)实验动物实验动物实验动物实验动物：大鼠：大鼠给药期限给药期限给药期限给药期限：妊娠第：妊娠第615天天结果观察结果观察结果观察结果观察：母体毒性，出生前：母体毒性，出生前：母体毒性，出生前：母体毒性，出生前1 1天处死母天处死母天处死母天处死母 鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性化学致畸性的测定和评价化学致畸性的测定和评价第37页，共81页，编辑于2022年，星期三部位部位 畸畸 形形头颅头颅头颅头颅鼻鼻鼻鼻眼眼眼眼耳耳耳耳腭腭腭腭颌和唇颌和唇颌和唇颌和唇肢肢肢肢趾趾
35、趾趾脊柱脊柱脊柱脊柱腹部腹部腹部腹部尾尾尾尾肛门肛门肛门肛门脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出单鼻孔，鼻孔扩张单鼻孔，鼻孔扩张单鼻孔，鼻孔扩张单鼻孔，鼻孔扩张小眼，无眼，开眼，眼异位小眼，无眼，开眼，眼异位小眼，无眼，开眼，眼异位小眼，无眼，开眼，眼异位无耳，小耳，耳异位无耳，小耳，耳异位无耳，小耳，耳异位无耳，小耳，耳异位腭裂腭裂腭裂腭裂颌小，无颌，无口，唇裂颌小，无颌，无口，唇裂颌小，无颌，无口，唇裂颌小，无颌，无口，唇裂短肢，畸形足短肢，畸形足短肢，畸形足短肢，畸形足多趾
36、，少趾，缺趾，并趾多趾，少趾，缺趾，并趾多趾，少趾，缺趾，并趾多趾，少趾，缺趾，并趾脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脐疝脐疝脐疝脐疝短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾肛门闭锁肛门闭锁肛门闭锁肛门闭锁常见畸形及部位常见畸形及部位(外观畸形外观畸形)第38页，共81页，编辑于2022年，星期三部位部位 畸畸 形形颅顶骨颅顶骨颅顶骨颅顶骨枕骨枕骨枕骨枕骨颈椎骨颈椎骨颈椎骨颈椎骨胸骨胸骨胸骨胸骨肋骨肋骨肋骨肋骨腰椎
37、腰椎腰椎腰椎四肢骨四肢骨四肢骨四肢骨盘骨盘骨盘骨盘骨尾椎骨尾椎骨尾椎骨尾椎骨缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋缺失，分裂，变形缺失，分裂，变形缺失，分裂，变形缺失，分裂，变形多骨，缺失多骨，缺失多骨，缺失多骨，缺失缺失缺失缺失
38、缺失缺失，椎弓不连续，融合缺失，椎弓不连续，融合缺失，椎弓不连续，融合缺失，椎弓不连续，融合常见畸形及部位常见畸形及部位(骨骼畸形骨骼畸形)第39页，共81页，编辑于2022年，星期三部位部位 畸畸 形形头头头头口腔口腔口腔口腔眼眼眼眼心血管心血管心血管心血管气管食管气管食管气管食管气管食管肺肺肺肺肝肝肝肝肾肾肾肾子宫子宫子宫子宫脑积水，脑室扩大脑积水，脑室扩大脑积水，脑室扩大脑积水，脑室扩大短舌，分叉舌短舌，分叉舌短舌，分叉舌短舌，分叉舌少眼，小眼，无眼少眼，小眼，无眼少眼，小眼，无眼少眼，小眼，无眼右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横右位心，室中
39、隔缺损，单房室心，主动脉弓横右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横位位位位气管食管瘘气管食管瘘气管食管瘘气管食管瘘肺倒位，少叶肺倒位，少叶肺倒位，少叶肺倒位，少叶肝异位，少叶肝异位，少叶肝异位，少叶肝异位，少叶马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位子宫缺失子宫缺失子宫缺失子宫缺失常见畸形及部位常见畸形及部位(内脏畸形内脏畸形内脏畸形内脏畸形)第40页，共81页，编辑于2022年，星期三新药安全评价新药安全评价-生殖发育毒性生殖发育毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发
40、育毒性试验-I段段胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验-II段段围产期毒性围产期毒性-III段段第41页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验试验目的试验目的 对雄性和雌性大鼠生育力的影响对雄性和雌性大鼠生育力的影响 对雄性和雌性大鼠交配行为的影响对雄性和雌性大鼠交配行为的影响 对胚胎着床的影响对胚胎着床的影响 对早期胚胎发育的影响对早期胚胎发育的影响第42页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验试验动物试验动物 大鼠，雄性大鼠，雄性 8周龄，周龄，20只只/组组 雌
41、性雌性10周龄，周龄，20只只/组组第43页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验交配方法：交配方法：雄性和雌性动物雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨合笼交配，次日晨通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，交通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，交配当天确定为怀孕第配当天确定为怀孕第0天。天。第44页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验给药期限给药期限 雄性：交配前给药雄性：交配前给药4周，交配期持续给药周，交配期持续给药2周周 雌性：交配前给药雌性：交配前给药2周，交配期持续给药周，交配
42、期持续给药2周，交周，交 配成功动物持续给药至怀孕第配成功动物持续给药至怀孕第7天天每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径第45页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验剂量设置：剂量设置：三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡但动物死亡10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平 第46页，共81页，编辑于2022年，星期三
43、生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡毒性临床征状和死亡 体重变化体重变化 摄食量摄食量 雌性动物观察动情周期雌性动物观察动情周期 第47页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验处死解剖时间处死解剖时间雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结束后处死，但必须给药也可以在整个试验结束后处死，但必须给药至处死前一天。至处死前一天。雌性动物在怀孕第雌性动物在怀孕第1315天处死解剖天处死解剖第48页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力
44、和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验雄性动物解剖雄性动物解剖 体重体重 睾丸和附睾重量睾丸和附睾重量 精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形 率）率）睾丸附睾病理学检查睾丸附睾病理学检查第49页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验雌性动物解剖雌性动物解剖 体重体重 黄体数和着床数黄体数和着床数 活胎、死胎和吸收胎数活胎、死胎和吸收胎数第50页，共81页，编辑于2022年，星期三生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验指标指标交配率交配成功动物数交配率交配成功动物数/合
45、笼动物数合笼动物数怀孕率怀孕动物数怀孕率怀孕动物数/交配成功动物数交配成功动物数授孕率使雌性动物怀孕的雄性动物数授孕率使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数交配成功动物数第51页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验试验目的试验目的 对胚胎胎仔的发育的影响对胚胎胎仔的发育的影响 是否具有致畸性是否具有致畸性第52页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验试验动物试验动物 孕鼠，至少孕鼠，至少20只只/组组 孕兔孕兔,至少至少12只只/组组交配方法：雄性和雌性动物交配方法：雄性和雌性动物
46、1:1或或1:2交配交配第53页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验给药期限给药期限 怀孕第怀孕第615天（大鼠）或怀孕第天（大鼠）或怀孕第618天（兔），天（兔），主要器官发生期内，主要器官发生期内，每天给药一次或根据临床拟用给药方案每天给药一次或根据临床拟用给药方案给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）第54页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验剂量设置：剂量设置：三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的
47、毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡但动物死亡10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平第55页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡毒性临床征状和死亡 体重变化体重变化 摄食量摄食量 第56页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验终末解剖：终末解剖：怀孕第怀孕第20天天指标：黄体数和着床数指标：黄体数和着床数 活胎数、死胎数和吸收胎数活胎数
48、、死胎数和吸收胎数 怀孕子宫重怀孕子宫重 胎盘总重胎盘总重第57页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胎仔评价胎仔评价 胎仔性别胎仔性别 胎仔体重胎仔体重 胎仔外观检查（全部）胎仔外观检查（全部）胎仔内脏检查（胎仔内脏检查（1/2）胎仔骨骼检查（胎仔骨骼检查（1/2）第58页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验畸形：对生存有影响的畸形：对生存有影响的 永久性的结构改变永久性的结构改变 在正常胚胎中的发生率极低在正常胚胎中的发生率极低变异：不影响生存变异：不影响生存 永久或非永久性结构
49、改变永久或非永久性结构改变 在正常胚胎中有一定的发生率在正常胚胎中有一定的发生率第59页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验第60页，共81页，编辑于2022年，星期三胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验第61页，共81页，编辑于2022年，星期三围产期毒性试验围产期毒性试验试验目的试验目的 对晚期胚胎发育的影响对晚期胚胎发育的影响 对分娩过程的影响对分娩过程的影响 对仔鼠存活率的影响对仔鼠存活率的影响 对母体哺育过程的影响对母体哺育过程的影响 对仔鼠生长发育的影响对仔鼠生长发育的影响第62页，共81页，编辑于2022
50、年，星期三围产期毒性试验围产期毒性试验试验动物试验动物 孕鼠，孕鼠，20只只/组组给药方式：同临床拟用给药途径给药方式：同临床拟用给药途径给药期限：怀孕第给药期限：怀孕第15天哺乳第天哺乳第21天天第63页，共81页，编辑于2022年，星期三围产期毒性试验围产期毒性试验剂量设置：剂量设置：三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡但动物死亡10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平第64页，共81页，编辑于2022年，星