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1、GMP基础知识培训基础知识培训p什么是GMP？什么是GMP：是Good Manufacturning Practices for Drugs的英文缩写，一般译为“药品生产质量管理规范”或“最佳生产工艺规范”。它的根本原则是保障人民用药安全有效，保证药品质量。现行版GMP（2010年版）共共1414章章313313条条，第一章总则，第14章附录。实施时间实施时间20112011年年3 3月月1 1日日。pGMP目的是什么？防止污染防止混淆防止人为差错 GMP的核心是为了“三防”，我们所做的一切都是为了保障能生产出符合质量规定的产品，就要防止污染、防混淆、防人为差错，从而降低产品质量风险。pGMP
2、实施的指导思想与实施原则？系统的思想 预防为主的思想 全过程控制的思想 全员参与的思想有章可循有章可循 照章办事照章办事 有案可查有案可查安徽华源生物药业有限公司该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。p为什么要执行GMP？GMP五大要素人人是影响药品质量诸因素中最活跃、最积极的因素。机机是基础，是产品的实现平台，没有硬件，根本无法涉及GMP的实施。料物料质量是产品质量先决条件和基础。法包括公司的各项规章制度
3、、程序办法等，涵盖企业管理的各个方面，是企业工作的依据和标准。主要为药品生产质量管理文件。环环是指药品生产所处的整个环境，它包括外部环境卫生、生产工艺卫生以及个人卫生。GMP实施的关施的关键在人在人1、人的工作质量决定着产品质量2、药品生产的五大要素从图可知：无人就无机、无料、无环、无法，更无从谈药品的生产。由此可见，在药品的生产过程中，人起着人起着举举足足轻轻重的作用。重的作用。人机法料环机为人控法为人创料为人管环为人治GMP条款查询方式药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范章节章节名称名称第一章总则第二章质量管理第三章机构与人员第四章厂房与设施第五章设备第六章物料与产品第七章确认与验证第
4、八章文件管理第九章生产管理第十章第十章质量控制与质量保证质量控制与质量保证第十一章委托生产与委托检验第十二章产品发运与召回第十三章自检第十四章附则附录附录附录附录1无菌药品无菌药品附录2原料药附录3生物制品附录4血液制品附录5中药制剂附录6放射性药品附录7中药饮片附录8医用氧附录9取样附录10计算机化系统2015.12.01附录11确认与验证2015.12.01指南指南-非官方非官方 指导指导认证办事指南认证办事指南实施指南实施指南验证指南验证指南检查指南检查指南第十章：质量控制与质量保证（第十章：质量控制与质量保证（217-277条）条）QC：质量控制（：质量控制（217-239条）条）第一
5、节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二节物料和产品放行（第二节物料和产品放行（228-230条）条）第三节持续稳定性考察（第三节持续稳定性考察（231-239条）条）QA：质量保证（：质量保证（240-277条）条）第四节变更控制（第四节变更控制（240-246条）条）第五节偏差处理（第五节偏差处理（247-251条）条）第六节纠正措施和预防措施第六节纠正措施和预防措施 （252-254条）条）第七节供应商的评估和批准（第七节供应商的评估和批准（255-265条）条）第八节产品质量回顾分析（第八节产品质量回顾分析（266-268条）条）第九节投诉与不良反应报
6、告（第九节投诉与不良反应报告（269-277条）条）第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。背景：检查员工档案，背景：检查员工档案，QA、QC人员数量，生产、质量相关人员资历、经验等。人员数量，生产、质量相关人员资历、经验等。检查员：你们这么多产品，检查员：你们这么多产品，2名名QC能忙得过
7、来吗？能忙得过来吗？陪检人员：我们质量部长经常来帮忙。陪检人员：我们质量部长经常来帮忙。检查员：你们四条生产线、加上公用工程、物料这些项目，检查员：你们四条生产线、加上公用工程、物料这些项目，2名名QA能忙得过来吗？能忙得过来吗？陪检人员：活多的时候，我们质量部长来帮忙。陪检人员：活多的时候，我们质量部长来帮忙。检查员：检查员：QA和和QC不能兼任。不能兼任。陪检人员：没有兼任，没有兼任。陪检人员：没有兼任，没有兼任。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。第
8、二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。2006年4月，“齐二药”生产的亮菌甲素注射液导致病人出现急性肾功能衰竭症状，13名患者最终死亡。此药被认定为假药，全国紧急查封，原因是作为主要药物辅料的丙二醇被有毒的二甘醇替代原因是作为主要药物辅料的丙二醇被有毒的二甘醇替代所致。所致。带强烈毒性的二甘醇如何冲过重重貌似严密的质量审查关卡，假冒丙二醇生产出致命假药？在广州市中级人民法院的法庭上，涉嫌“重大责任事故罪”的原齐齐哈尔第二制药有限公司采购员、化验室主任、主管采购的副总经理、主管生产技术的副总经理以及总经理等依
9、次站在了法庭的被告席上。采购员采购员说：“齐二药”实际上就只有我一个采购员，所有的采购联系都是通过电话、信函完成的。化验室主任化验室主任说：我是初中一年级文化，后来别人说我有自学大专文凭，其实那是假的，是为了应付GMP检查，我工作了37年，一天培训都没有。主管采购的副总经理在采购员向新的供货方采购丙二醇辅料时，没有按厂里规定派人对供货方进行主管采购的副总经理在采购员向新的供货方采购丙二醇辅料时，没有按厂里规定派人对供货方进行实地考察和要求供货方提供样品进行检验，厂里为实地考察和要求供货方提供样品进行检验，厂里为GMP认证而制定的规定在这里形同虚设。认证而制定的规定在这里形同虚设。第一节质量控制
10、实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规
11、程及记录。是否一定要纸质是否一定要纸质版，可以是电子版，可以是电子版吗版吗第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅
12、。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十二条取样取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十二条取样取样应当至少符合以下要求：（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生
13、的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十二条取样取样应当至少符合以下要求：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制
14、实验室管理（217-227条）条）第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；检验方法需变更的；3.采用采用中华人民共和国药典中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检及其他法定标准未收载的检验方法；验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。法规规定的其他需要验证的检验方法。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十三
15、条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法检验方法一致一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（六）检验记录应当至少包括以下内容：检验
16、记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管
17、理（217-227条）条）第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。调查的操
18、作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同留样的包装形式应当与药品
19、市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（三）成品的留样：4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施一次目检观察，如有异常，
20、应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（
21、如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌试剂、试液
22、、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估评估；（二）应当有接收接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应姓名，并有配制
23、（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录使用记录；第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（六）应当有检验所需的各种检定菌有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录传
24、代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。第一节质量控制实验室管理（第一节质量控制实验室管理（217-227条）条）第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、
25、首次开启日期、含量或效价、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。第三节持续稳定性考察（第三节持续稳定性考察（231-239条）条）第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），
26、并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。产品进行考察。第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护确认和维护。第三节持续稳定性考察（
27、第三节持续稳定性考察（231-239条）条）第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说检验项目，如检验项
28、目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。明理由。第三节持续稳定性考察（第三节持续稳定性考察（231-239条）条）第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过
29、验证和稳定性考察。考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。第二百三十七条关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。第三节持续稳定性考察（第三节持续稳定性考察（231-239条）条）第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。第二百三十九条应当根据所获得的全部数据资料，包括包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。谢谢大家谢谢大家