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1、1Basic Knowledge of Good Manufacturing Practice药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范基础知识培训基础知识培训vG Good ood vM Manufacturing anufacturing vP Practiceracticev药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范v是是药品生产药品生产企业必须遵循的企业必须遵循的强制性强制性规范规范2GMP含义3 1963年美国首先开始实施年美国首先开始实施GMP制度。制度。 1969年世界卫生组织采用年世界卫生组织采用GMP体系作为药品生产的监督制度。体系作为药品生产的监督制度。 1979年第年第28届
2、世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐 GMP，并确定为世界卫生组织的法规。，并确定为世界卫生组织的法规。 一共有一共有100多个国家颁布了有关多个国家颁布了有关GMP的法规。的法规。 中国中国GMP是是1998年修订的，年修订的，2010版即将生效。版即将生效。GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面质量管的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的强制认证是国家对药品生产企业监督检查的强制性措施和制度。性措施和制度。GMP起源v防混淆防混淆有序
3、生产，避免混淆有序生产，避免混淆v防污染防污染洁净生产，防止污染洁净生产，防止污染v防差错防差错规范生产，消灭差错规范生产，消灭差错质量体系所有的努力都是围绕这个目的展开。质量体系所有的努力都是围绕这个目的展开。4GMP的目的混淆定义：混淆定义：v 两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起；两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起；v 两种不同编码的同类包材及标签等混在一起；两种不同编码的同类包材及标签等混在一起；v 两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种同批而所两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种同批而所 用包材不同的产品混在一起；用包材不同的产品混在一起；v 合格品与
4、不合格品，或已检品与待检品混在一起。合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。5防混淆自始至终对物料进行明确标识：自始至终对物料进行明确标识：v 鉴别标识：鉴别标识： 编码，名称，规格，入库序号编码，名称，规格，入库序号v 状态标识：状态标识：合格合格-绿色标签绿色标签待检待检-黄色标签黄色标签不合格不合格红色标签红色标签6防混淆v污染定义：污染定义：在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等过程中发生的在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等过程中发生的具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、中间体、或具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、中间体、或活性物料的异常情况。活性物料的异常情
5、况。所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。7防污染污染的种类：污染的种类：v 化学污染化学污染引入了不同的活性成分或杂质引入了不同的活性成分或杂质v 物理污染物理污染混入了异物混入了异物v 微生物污染微生物污染带入了微生物带入了微生物8防污染9交叉污染交叉污染有可能源于交叉污染有可能源于: 空调系统过滤器的问题空调系统过滤器的问题 桶盖没盖好桶盖没盖好 压差问题压差问题物料A物料B通风系统通风系统10v一般来说，交叉污染存在于多产品工厂一般来说，交叉污染存在于多产品工厂有产品有产品B的残留物的小铲子直接用于产品的残留物的小铲子直接用于产品A污染
6、产品污染产品A: 这是典型的违反这是典型的违反GMP上一批产品没有彻底清洁好就生产下一批。上一批产品没有彻底清洁好就生产下一批。同一区域配制、灌装不同产品同一区域配制、灌装不同产品生产前应确认无上生产前应确认无上次生产的次生产的遗留物遗留物 交叉污染11 注意，即使是微小注意，即使是微小的混批的混批也能污染整个批也能污染整个批由混批导致的污染12异物污染原料原料如果容器没有完全密封，有可能导致污染如果容器没有完全密封，有可能导致污染13 微小的颗粒金属颗粒金属颗粒尘埃尘埃纤维或碎布片纤维或碎布片烟头烟头玻璃碎片玻璃碎片头发头发任何不是产品的微粒任何不是产品的微粒微粒污染14颗粒污染头皮屑，头发
7、，皮肤，疤痂等头皮屑，头发，皮肤，疤痂等啊呀啊呀或者口袋里掉出东西或者口袋里掉出东西.15微生物污染微生物是活的有机体微生物是活的有机体我看不到？我看不到？霉菌，细菌，真菌霉菌，细菌，真菌.16我们被微生物所包围17-人体内细菌最多的部位：人体内细菌最多的部位：肠道，正常成年人肠道内肠道，正常成年人肠道内约有约有100万亿个微生物万亿个微生物.（这些微生物参与人体的（这些微生物参与人体的正常生理功能）。正常生理功能）。-其次微生物较多的地方是其次微生物较多的地方是口腔内，总数约占人体微口腔内，总数约占人体微生物总数的十分之一生物总数的十分之一-再其次微生物较多之处是再其次微生物较多之处是人体皮
8、肤表面，人体皮肤表面，人是最大的污染源18v人是最大又是最不易控制的微粒发生源。人是最大又是最不易控制的微粒发生源。每一平方米皮肤可产生每一平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒微米或更大的微粒1033x108。每一平方米外衣可产生每一平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒微米或更大的微粒1083x108。每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有20亿个微粒的亿个微粒的粒子库。粒子库。会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物人是最大的污染源19污染看起来很干净吗看起来很干净吗 !你会大吃一惊的！你会大吃一惊
9、的！20微生物污染水平21微生物污染水平污染的来源：污染的来源：原辅包材料供应商控制进货检验原辅包材料供应商控制进货检验生产环境制剂工厂清洁消毒程序生产环境制剂工厂清洁消毒程序空调系统洁净区域的环境监测空调系统洁净区域的环境监测水系统水系统监测控制程序水系统水系统监测控制程序设备设备清洁程序设备设备清洁程序人员人员GMP基本原则基本原则22防污染23防污染：措施穿戴头套，不露出头发穿戴头套，不露出头发或者更多或者更多 !手套手套面罩和保护装置面罩和保护装置口袋里不装东西，或干口袋里不装东西，或干脆没有口袋脆没有口袋24人员卫生我不能吃喝我不能吃喝我不能抽烟我不能抽烟我不能带入任何与生产无关的物
10、品我不能带入任何与生产无关的物品 穿工作服，戴头套、鞋套穿工作服，戴头套、鞋套 生产区工作人员随时注意生产区工作人员随时注意 保保持个人清洁，做到持个人清洁，做到“四勤四勤”即即勤勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡。服、勤洗澡。25人员卫生我不能我不能让身体部位越过暴露的产品、物料让身体部位越过暴露的产品、物料聊天聊天手接触物品后不及时消毒手接触物品后不及时消毒靠墙、或座在地面靠墙、或座在地面取下护目镜取下护目镜取下口罩取下口罩不得不得化妆化妆和和佩带饰物佩带饰物，不得，不得裸手裸手接触药接触药品，应勤洗澡。品，应勤洗澡。在洁净区在洁净区不恰当的行为可能导致不恰当
11、的行为可能导致污染污染26人员卫生v在洁净区在洁净区严格控制进入洁净室严格控制进入洁净室的人数的人数工作时关闭操作间的工作时关闭操作间的门，并尽量减少出入门，并尽量减少出入次数。次数。仅限于该区域生产操作人员及经仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入批准的人员进入对临时外来人员应进行对临时外来人员应进行指导指导和和监监督。督。27人员卫生生产人员应定期进行健康检查，并建立生产人员应定期进行健康检查，并建立健康档案健康档案，至少每年体检，至少每年体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。品的生产。 我觉得不舒
12、服我觉得不舒服 快告诉老板快告诉老板 !28厂房和设施的清洁、消毒和灭菌v我们必须严格遵循厂房和设备的清洁消毒灭菌程序我们必须严格遵循厂房和设备的清洁消毒灭菌程序-因为他因为他们是经过验证的。们是经过验证的。v程序已经有了程序已经有了: 他们必须被严格执行他们必须被严格执行v我们必须用程序中规定的工具作相应的清洁，用程序中规定我们必须用程序中规定的工具作相应的清洁，用程序中规定的消毒、灭菌要求进行灭菌。的消毒、灭菌要求进行灭菌。v工具、消毒剂的选择必须保证不会对设备，包装和产品造成工具、消毒剂的选择必须保证不会对设备，包装和产品造成污染，灭菌的方式不会影响产品的有效性污染，灭菌的方式不会影响产
13、品的有效性。29根据药典规定，产品取样发现微生物超标后，不能再复检，根据药典规定，产品取样发现微生物超标后，不能再复检，意味着意味着有可能因为一个人未严格执行有可能因为一个人未严格执行GMP，引起产品引起产品被微生物污染而导致整批产品报废。被微生物污染而导致整批产品报废。好药治病，劣药致命好药治病，劣药致命质量无小事，质量无小事，GMP是每一个的责任是每一个的责任防污染意义重大30 为什么要随手关门？为什么要随手关门？保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入 为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩 防止口腔内
14、的微生物污染药品防止口腔内的微生物污染药品 为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境及药品防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境及药品 注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。 为什么进出生产区域必须洗手为什么进出生产区域必须洗手进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染出来时洗手是为了保护自身免受
15、药品损害出来时洗手是为了保护自身免受药品损害GMP防污染基本问答31知道做什么知道做什么知道为什么要这么做知道为什么要这么做知道不这样做可能导致的后果知道不这样做可能导致的后果Thou shall write procedures!Thou shall follow the written procedures!Thou shall record the work done !Thou shall validate this work!Though shall design and build appropriate installations and equipment !Thou shal
16、l maintain these installations and equipment !Thou shall be competent by education, training and experience !Thou hall be clean!Thou shall control the quality!Thou shall verify compliance by audits!防差错：人员培训法规要求：法规要求：对从事药品生产的各级人员应按对从事药品生产的各级人员应按GMP要要求进行求进行培训培训 和和考核考核。32防差错：物料管理v有书面程序描述如何有书面程序描述如何接收接收
17、取样取样测试测试v贮存条件：由稳定性研究来决定贮存条件：由稳定性研究来决定v虫鼠控制虫鼠控制v厂房应有防止厂房应有防止昆虫昆虫和和其他动物其他动物进入的设施。进入的设施。v温湿度控制（定期监测）温湿度控制（定期监测）v库存控制库存控制33防差错：物料检验与控制测试必须被记录，有签名和日期测试必须被记录，有签名和日期还有复核还有复核鉴别测试鉴别测试如：红外光谱，含量如：红外光谱，含量, pH .供应商提供的检测结果供应商提供的检测结果34防差错：物料管理待验待验或待或待处理处理合格合格放行放行不合不合格拒格拒收收物料按品种、规格、批号分别存放。物料按品种、规格、批号分别存放。按规定的储存条件储存
18、，每一批有明显的状态标识按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验过有效期物料不得用于生产过有效期物料不得用于生产先进先出先进先出原则原则35防差错：生产管理对生产和工艺控制，我们必须对生产和工艺控制，我们必须 :遵循批准过的现行的操作遵循批准过的现行的操作SOP 投料，取样，投料，取样，IPC，压片，贴签包装所，压片，贴签包装所有的生产过程必须严格按照有的生产过程必须严格按照SOP操作操作 36v任何由于生产问题导致的产品召回都会损害我们在客任何由于生产问题导致的产品召回都会损害我们在客户那里的声誉。一旦户
19、那里的声誉。一旦Recall， 就会花费大量的钱。就会花费大量的钱。如果我们不遵循程序37防差错：清场及物料平衡v避免混批避免混批物料平衡计算物料平衡计算严格的清场严格的清场v避免错误的标签避免错误的标签物料平衡计算物料平衡计算严格的清场严格的清场v为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上次生产的次生产的遗留物遗留物v遵循程序，我们的工作不允许任何差错遵循程序，我们的工作不允许任何差错错误的药物错误的药物 （由于标签错误）（由于标签错误）= 毒药毒药38设备设施我们要使设备保持干净整洁我们要使设备保持干净整洁 - 清洁清洁- 维修维修- 校验校验必须建立
20、书面程序并定期审核必须建立书面程序并定期审核 程序必须被严格遵守程序必须被严格遵守39文件我控制了我控制了DateProduct XBatch recordPressurenVerifid by: ABCDEFHour8:30C120 145Date: Initials我还要控制我还要控制v批文件批文件对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售的每一步都是按照书面指令来完成的。的每一步都是按照书面指令来完成的。批文件中关键的操作参数必须经复核。批文件中关键的操作参数必须经复核。做一步，记一步做一步，记一步40文件v如实记录你
21、所做的每个步骤，有助于如实记录你所做的每个步骤，有助于 改进过程改进过程 识别发生的问题识别发生的问题一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要41记录比你想象的更重要v如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明你已作了这个动作你已作了这个动作/活动。活动。v在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查官要的记录，一个不符合项就产生了。法提供检查官要的记录，一个不符合项就产生了。42记录的填写如实填写，及时记录。禁止如实填写，及时记录。禁止事
22、后凭回忆写记录，事后凭回忆写记录，先将其记录于某处然后再填写正式记录。先将其记录于某处然后再填写正式记录。一律采用蓝色墨水，不得用铅笔填写，字迹清晰一律采用蓝色墨水，不得用铅笔填写，字迹清晰如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作说明。附纸上应有记录人签名及日期说明。附纸上应有记录人签名及日期记录内容应填写齐全，不得留有空格。如无内容时要用记录内容应填写齐全，不得留有空格。如无内容时要用 “ “N/A”N/A”表示或说明原因。表示或说明原因。内容与上项相同时应重复抄写，不得用简写符号或内容与上项相同时应重复抄写，不得用简写
23、符号或“同上同上”表示。表示。批生产记录应及时填写、字迹批生产记录应及时填写、字迹清晰清晰、内容、内容真实真实、数据、数据完整完整，并由，并由操作人及复核人操作人及复核人签名签名。43记录的修改v记录不得撕毁和任意涂改，记录不得撕毁和任意涂改，v如发生错误则由记录人在错误处划一横线（应使错误处清晰可见如发生错误则由记录人在错误处划一横线（应使错误处清晰可见）并将正确记录记于一旁，同时由记录人在修改处签上姓名及修）并将正确记录记于一旁，同时由记录人在修改处签上姓名及修改日期。改日期。v不得使用修正液修改。不得使用修正液修改。如发生的错误涉及操作参数的改变或者有如发生的错误涉及操作参数的改变或者有
24、不合格结果改成合格结果，修改人还应作相应的说明。不合格结果改成合格结果，修改人还应作相应的说明。v修改人应签全名，不得缩写或简写。修改人应签全名，不得缩写或简写。v原则上应由原记录人或复核人进行修改，他人不得随意修改。原则上应由原记录人或复核人进行修改，他人不得随意修改。44v负责生产全过程的质量管理和检验。负责生产全过程的质量管理和检验。v制定原辅材料、包装材料、中间体（半成品）、成品的质量标准制定原辅材料、包装材料、中间体（半成品）、成品的质量标准和检验操作规程，并制定留样取样制度。和检验操作规程，并制定留样取样制度。v制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（对照品）、滴定制定检验用设备
25、、仪器、试剂、试液、标准品（对照品）、滴定液等管理制度。液等管理制度。v评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据。药品有效期提供数据。v决定物料和中间产品的使用决定物料和中间产品的使用v决定不合格品的处置决定不合格品的处置质量管理部门的职责45v对原辅材料、包装材料、中间体（半成品）、成品进行取样、检对原辅材料、包装材料、中间体（半成品）、成品进行取样、检验，并出具检验报告单。验，并出具检验报告单。v监测洁净区洁净度。监测洁净区洁净度。v审核成品发放前的批生产记录，决定成品的入库和发放。审核成品发放前的批
26、生产记录，决定成品的入库和发放。v负责投诉处理，建立产品的退货和收回程序。负责投诉处理，建立产品的退货和收回程序。v制定质量管理和检验人员的职责。制定质量管理和检验人员的职责。v会同物料部对供应商质量体系进行评估会同物料部对供应商质量体系进行评估v制定制定GMPGMP自检方案，组织实施自检。自检方案，组织实施自检。质量管理部门的职责46质量审计47v人人- -机构与人员：机构与人员：经过经过培训的，胜任其工作岗位的员工培训的，胜任其工作岗位的员工v机机- -厂房，设施与设备厂房，设施与设备布局、设计避免交叉污染设备布局、设计避免交叉污染设备合理的设计和安装，便于清洁及日常维护合理的设计和安装，
27、便于清洁及日常维护v料料- -物料管理物料管理有可追溯性有可追溯性有质量标准、效期及储存期规定有质量标准、效期及储存期规定v法法- -法规及文件法规及文件反映现状的文件反映现状的文件验证过的生产工艺验证过的生产工艺对每一个操作的控制记录对每一个操作的控制记录v环环环境卫生环境卫生注重注重卫生和卫生和清洁，防污染清洁，防污染GMP的五大要素48v要有书面的程序！要有书面的程序！v要按所写的程序做！要按所写的程序做！v要记录所做的工作！要记录所做的工作！v要确认要确认/验证这个工作！验证这个工作！v设计和安装合适的设施和设备！设计和安装合适的设施和设备！v维护厂房和设备！维护厂房和设备！v必须通过教育，培训和拥有实际经验胜任你的工作！必须通过教育，培训和拥有实际经验胜任你的工作！v必须做清洁！必须做清洁！v必须控制质量！必须控制质量！v定期内审来检查定期内审来检查GMP的符合性！的符合性！GMP的十大指令49我们的职责质量是质量是所有所有参与生产参与生产的人员的职责的人员的职责