《强效精准的第二代ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《强效精准的第二代ppt课件.ppt（25页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、TAS-PM006/01-6/2009寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多 达希纳达希纳TM（尼洛替尼胶囊）（尼洛替尼胶囊）：强效精准的第二代强效精准的第二代TKITAS-PM006/01-6/20092寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多目目 录录 Ph+CML治疗现状 达希纳TM 研发的基本原理 达希纳TM vs 达沙替尼的疗效和安全性TAS-PM006/01-6/2009寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一
2、个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Ph+CML治疗现状治疗现状TAS-PM006/01-6/20094寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多伊马替尼耐药患者伊马替尼耐药患者Druker B,et al.NEJM.2006;355:2408-2417.Radich J,et al.Haematologica.2008;93（s1）:55.Saglio G,et al.J Clin Oncol.2008;26（15s）:387s.45%55%没有突变IC50 150 nM未知 IC50T315IF3
3、59C/VE255K/VY253HIRIS 5年随访有效耐药15%5%患者百分比（%）020406080100伊马替尼治疗伊马替尼耐药伴有任何突变的伊马替尼耐药达希纳TMII期研究没有突变任何突变达希纳TMIC50 150nM 或 IC50未知达希纳TMIC50 150nM （T315I,Y253H,E255K/V,F359C/V）85%3%8%7%TAS-PM006/01-6/20095寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多伊马替尼耐药定义伊马替尼耐药定义原发性耐药：治疗3个月未达到完全血液学反应（CHR）治疗6个
4、月未达到细胞遗传学反应（CyR）治疗12个月未达到主要细胞遗传学反应（MCyR）继发性耐药：在任何时间，丢失曾经达到的CyR或者血液学反应（HR），疾病进 展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.TAS-PM006/01-6/20096寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多伊马替尼耐药机制伊马替尼耐药机制Bcr-A
5、bl激酶域突变（50%）CP 30%，AP/BP 70%BCR-ABL表达增多 基因扩增，Ph染色体复制细胞内浓度改变 细胞摄取（hOCT-1）减少 细胞外排（ABCB1/MDR1）加速血浆浓度 -1-酸性糖蛋白（AGP）；药物相互作用克隆演变Apperley JF.Lancet Oncol.2007;8:1018-1029.Burchert A,et al.Leukemia.2005;19:1774-1782.Petzer AL,et al.Br J Haematol.2002;117:623-625.TAS-PM006/01-6/20097寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工
6、。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Bcr-Abl仍然是仍然是Ph+CML疾病进展的关键靶点疾病进展的关键靶点Al-Ali HK,Heinrich M,Lange T,et al.Hematol J.2004;5:55-60.Shah NP,Nicoll JM,Nagar B,et al.Cancer Cell.2002;2:117-125.Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.Blood.2005;105:2640-2653.伊马替尼成功治疗Ph+CML患者证实了Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加
7、速期Ph+CML患者而言，治疗反应的丧失或获得性耐药大多数是由Bcr-Abl重新激活所引起（90%）在接受伊马替尼治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致TAS-PM006/01-6/20098寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多伊马替尼不耐受伊马替尼不耐受IRIS试验显示：4%-8%的患者因不良事件中止伊马替尼治疗伊马替尼不耐受定义：伊马替尼相关的不良事件导致治疗中止出现严重（3/4）非血液学不良事件，如：水肿恶心，呕吐，腹泻肌肉痉挛，
8、肌肉骨骼痛皮疹 TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.GLIVEC(imatinib mesylate)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;June 2007.TAS-PM006/01-6/20099寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多理想
9、新药的生物化学特性理想新药的生物化学特性 特性潜在优势有效抑制Bcr-Abl 靶向作用于针对Ph+CML各个病期的确切病因与关键驱动因素优先靶向作用于Bcr-Abl尽可能减少可能不需要的非靶位不良事件的发生率与Bcr-Abl的结合能力增强克服有可能妨碍药物结合的基因突变 Manley PW,Cowan-Jacob SW,Mestan J.Biochimica et Biophysics Acta.2005;1754:3-13.Weisberg E,Manley PW,Breitenstein W,et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Weisberg E,Grif
10、fin JD.2003;6:231-238.Burgess MR,Skaggs BJ,Shah NP,Lee Y,Sawyers CL.PNAS.2005;102:3395-3400.为伊马替尼不耐受的患者，提供有效治疗手段为伊马替尼不耐受的患者，提供有效治疗手段TAS-PM006/01-6/2009寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多达希纳达希纳TM 研发的基本原理研发的基本原理TAS-PM006/01-6/200911寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社
11、会上寒假招工的陷阱很多达希纳达希纳TMOHare T et al.Cancer Cell.2005;7:117-119.Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Tasigna Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.NNNHNCH3NHOFFFNNCH3NNNHNCH3NHONNCH3伊马替尼伊马替尼（格列卫（格列卫,STI571）尼洛替尼（达希纳尼洛替尼（达希纳TM,AMN107）达希纳TM的分子结构是在伊马替尼的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构
12、域的结合达希纳TM对ATP结构域要求没有伊马替尼严格，更具“柔韧性”,因此与其结合更紧密，可以克服对伊马替尼耐药的基因突变TAS-PM006/01-6/200912寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多尼洛替尼尼洛替尼通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降只维持4个氢键伊马替尼伊马替尼Ile360&His361的氢键辅助结合口袋Le Coutre et al.Blood.2008;112（11）:Abstract 3229.Poster presentation at ASH 200
13、8.特定的氨基酸结合位点的氢键构象达希纳达希纳TM结构相对伊马替尼更容易结构相对伊马替尼更容易与与Abl结构域紧密结合结构域紧密结合TAS-PM006/01-6/200913寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多在一定浓度范围内（PDGFR（57 nM）Kit（160 nM）伊马替尼（细胞增殖IC50）PDGFR（39 nM）Kit（120 nM）Bcr-Abl（649 nM）TAS-PM006/01-6/200914寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒
14、假招工的陷阱很多伊马替尼达希纳TM达沙替尼AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRSRCYES FYN LYNHCKLCKFGRBLKFRKCSKBTKTECBMXTXKDDR1DDR2ACKACTR2BACVR2BRAFEGFR/ERBB1EPHA2EPHA3EPHA4EPHA5FAKGAKGCKHH498/TNNI3KILKLIMK1LIMK2MYT1NLKPTK6/BrkQIKQSKRAF1RETRIPK2SLKSTK36/ULKSYKTAO3TESK2TYK2ZAKHa
15、ntschel et al.Leuk Lymphoma 49;615,2008,达希纳达希纳TM：高选择抑制：高选择抑制 Bcr-AblTAS-PM006/01-6/200915寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多达希纳达希纳TM有效作用于伊马替尼耐药的有效作用于伊马替尼耐药的BCR-ABL突变突变F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317L
16、L248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000达希纳TM 敏感性：范围为19791 nM达希纳TM 耐药：10,000 nM对于33种突变中的32种突变，达希纳TM 400mg BID（1700nM）达到的血药谷浓度超过IC50H396RBID：每日两次Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.细胞增殖IC50（nM）TAS-PM006/01-6/200916寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上
17、寒假招工的陷阱很多达希纳达希纳TM 实现实现Ph+CML患者尚未满足的治疗需求患者尚未满足的治疗需求CMR：完全分子学反应。Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.高选择的、强效的Bcr-Abl抑制剂，相对伊马替尼能够使患者获得更高的CCyR、MMR、和CMR率新型的Bcr-Abl抑制剂可以使伊马替尼不耐受的患者获益新型的能够克服伊马替尼耐药突变的Bcr-Abl抑制剂，可以使伊马替尼耐药的患者获益TAS-PM006/01-6/2009寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很
18、多达希纳达希纳TM vs 达沙替尼的疗效和安全性达沙替尼的疗效和安全性TAS-PM006/01-6/200918寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多达希纳TM定义的伊马替尼不耐受：入组患者未达到MCyR，且由于以下原因停止治疗：持续存在伊马替尼相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持治疗无效持续存在伊马替尼相关的2级不良事件，最佳支持治疗无效持续 1个月，或伊马替尼减量超过3次达沙替尼定义的伊马替尼不耐受：与伊马替尼相关的3/4级非血液学毒性与伊马替尼相关的4级血液学毒性持续 7 天 患者入组标准：达希纳患者入组标
19、准：达希纳TM 要求更严格要求更严格 76%24%TAS-PM006/01-6/200919寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多达希纳达希纳TM：CP患者快速持久的获得治疗反应患者快速持久的获得治疗反应基线处CHR患者/*基线处没有CHR患者，n114/207首次获得CHR的中位时间1 个月首次获得 MCyR 的中位时间（n=321）2.8 个月数据收集截止时，MCyR中位持续时间没有观察到321 207 321 226 95 321 226 95总体*基线时未达CHR*总体 伊马替尼耐药 伊马替尼不耐受 总体 伊
20、马替尼耐药 伊马替尼不耐受*达到或维持CHR的患者*基线时未达CHR的患者患者百分比（%）Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.TAS-PM006/01-6/200920寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多ASCO09患者接受 24个月治疗（N=321）达沙替尼患者接受 24 个月治疗（N=387）基线处CHR患者/基线处没有CHR患者，n114/207首次获得CHR的中位时间1 个月首次获得 MCyR 的中位时间（n=321）2.8
21、个月数据收集截止时，MCyR中位持续时间没有观察到达希纳达希纳TM：CP患者快速持久的获得治疗反应患者快速持久的获得治疗反应CHR总体MCyR伊马替尼耐药伊马替尼不耐受总体CCyR血液学反应细胞遗传学反应患者百分比（%）基线处未达CHR的患者Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.M.J.Mauro,et al.2008 ASCO Annual Meeting;Abstract#7009.TAS-PM006/01-6/200921寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，
22、目前社会上寒假招工的陷阱很多伊马替尼达希纳TM达沙替尼AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRSRCYES FYN LYNHCKLCKFGRBLKFRKCSKBTKTECBMXTXKDDR1DDR2ACKACTR2BACVR2BRAFEGFR/ERBB1EPHA2EPHA3EPHA4EPHA5FAKGAKGCKHH498/TNNI3KILKLIMK1LIMK2MYT1NLKPTK6/BrkQIKQSKRAF1RETRIPK2SLKSTK36/ULKSYKTAO3TESK2TYK
23、2ZAKHantschel et al.Leuk Lymphoma 49;615,2008.达希纳达希纳TM：高选择抑制：高选择抑制 Bcr-AblTAS-PM006/01-6/200922寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多血液学不良事件：达希纳血液学不良事件：达希纳TM耐受性更好耐受性更好3/4 级18%49%48%31%31%10%0%10%20%40%50%60%贫血中性粒细胞减少血小板减少患者百分比（%）达沙替尼达希纳TMKantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeti
24、ng;Abstract#7029.M.J.Mauro,et al.2008 ASCO Annual Meeting;Abstract#7009.TAS-PM006/01-6/200923寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多两药都可能延长两药都可能延长QT间期间期1.61.3昏厥2.91.3QTcF 延长 60 ms0.70.5QTc 500 ms4.10.8心力衰竭（n=489）%（n=371）%2.52.2房性心律失常0.40.8室性心律失常1.241.6心肌梗塞1-10%3.0心肌缺血达沙替尼达希纳TMKant
25、arjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.M.J.Mauro,et al.2008 ASCO Annual Meeting;Abstract#7009.TAS-PM006/01-6/200924寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多即使达沙替尼即使达沙替尼100 mg QD剂量，胸腔积液仍较常见剂量，胸腔积液仍较常见达希纳TM400 mg BID2101 研究*达沙替尼70 mg BIDStart C*达沙替尼70 mg BID2 x 2*达沙替尼
26、100 mg QD2 x 2*所有级别2%19%16%7%3/4 级1%3%1%1%在达沙替尼2 x 2 研究中，虽然在100mg剂量组所有级别的胸腔积液有所改善，但3/4级胸腔积液未改善*Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.*Hochhaus et al.Blood 2007;109:2303-2309.*Shah JCO 2008;26:3204.TAS-PM006/01-6/200925寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因和关键驱动因素Bcr-Abl仍然是伊马替尼耐药Ph+CML的关键靶点达希纳TM是强效的、高选择性Bcr-Abl抑制剂，能够抑制大多数对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变（除T315I外）达希纳TM的疗效与达沙替尼相似，但安全性明显优于达沙替尼总总 结结