强效精准的第二代.pptx

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1、目目 录录 Ph+CML治疗现状 达希纳TM 研发的基本原理 达希纳TM 的疗效达希纳的给药方案不良事件的处理第1页/共62页Ph+CML治疗现状治疗现状第2页/共62页伊马替尼耐药患者伊马替尼耐药患者Druker B,et al.NEJM.2006;355:2408-2417.Radich J,et al.Haematologica.2008;93（s1）:55.Saglio G,et al.J Clin Oncol.2008;26（15s）:387s.45%55%没有突变IC50 150 nM未知 IC50T315IF359C/VE255K/VY253HIRIS 5年随访有效耐药15%5%

2、患者百分比（%）020406080100伊马替尼治疗伊马替尼耐药伴有任何突变的伊马替尼耐药达希纳TMII期研究没有突变任何突变达希纳TMIC50 150nM 或 IC50未知达希纳TMIC50 150nM （T315I,Y253H,E255K/V,F359C/V）85%3%8%7%第3页/共62页伊马替尼耐药定义伊马替尼耐药定义原发性耐药：治疗3个月未达到完全血液学反应（CHR）治疗6个月未达到细胞遗传学反应（CyR）治疗12个月未达到主要细胞遗传学反应（MCyR）继发性耐药：在任何时间，丢失曾经达到的CyR或者血液学反应（HR），疾病进 展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变TASIGNA(n

3、ilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第4页/共62页伊马替尼耐药机制伊马替尼耐药机制Bcr-Abl激酶域突变（50%）CP 30%，AP/BP 70%BCR-ABL表达增多 基因扩增，Ph染色体复制细胞内浓度改变 细胞摄取（hOCT-1）减少 细胞外排（ABCB1/MDR1）加速血浆浓度 -1-酸性糖蛋白（AGP）；药物相互作用克隆演变Apperley JF.Lancet Oncol.2007;8:1018-1029.Burchert A,

4、et al.Leukemia.2005;19:1774-1782.Petzer AL,et al.Br J Haematol.2002;117:623-625.第5页/共62页Bcr-Abl仍然是仍然是Ph+CML疾病进展的关键靶点疾病进展的关键靶点Al-Ali HK,Heinrich M,Lange T,et al.Hematol J.2004;5:55-60.Shah NP,Nicoll JM,Nagar B,et al.Cancer Cell.2002;2:117-125.Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.Blood.2005;105:2640-265

5、3.伊马替尼成功治疗Ph+CML患者证实了Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期Ph+CML患者而言，治疗反应的丧失或获得性耐药大多数是由Bcr-Abl重新激活所引起（90%）在接受伊马替尼治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致第6页/共62页伊马替尼不耐受伊马替尼不耐受IRIS试验显示：4%-8%的患者因不良事件中止伊马替尼治疗伊马替尼不耐受定义：伊马替尼相关的不良事件导致治疗中止出现严重（3/4）非血液学不良事件，如：水肿恶心，呕吐，腹泻肌肉痉挛，肌肉骨骼痛皮疹 TASIGNA

6、(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.GLIVEC(imatinib mesylate)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;June 2007.第7页/共62页理想新药的生物化学特性理想新药的生物化学特性 特性潜在优势有效抑制Bcr-Abl 靶向作用于针对Ph+CML各个病期的确切病因与关键驱动因素优先靶向作用于Bcr-Abl尽可能

7、减少可能不需要的非靶位不良事件的发生率与Bcr-Abl的结合能力增强克服有可能妨碍药物结合的基因突变 Manley PW,Cowan-Jacob SW,Mestan J.Biochimica et Biophysics Acta.2005;1754:3-13.Weisberg E,Manley PW,Breitenstein W,et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Weisberg E,Grif fin JD.2003;6:231-238.Burgess MR,Skaggs BJ,Shah NP,Lee Y,Sawyers CL.PNAS.2005;102:339

8、5-3400.为伊马替尼不耐受的患者，提供有效治疗手段为伊马替尼不耐受的患者，提供有效治疗手段第8页/共62页达希纳达希纳TM 研发的基本原理研发的基本原理第9页/共62页达希纳达希纳TMOHare T et al.Cancer Cell.2005;7:117-119.Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Tasigna Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.NNNHNCH3NHOFFFNNCH3NNNHNCH3NHONNCH3伊马替尼伊马替尼（格列

9、卫（格列卫,STI571）尼洛替尼（达希纳尼洛替尼（达希纳TM,AMN107）达希纳TM的分子结构是在伊马替尼的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构域的结合达希纳TM对ATP结构域要求没有伊马替尼严格，更具“柔韧性”,因此与其结合更紧密，可以克服对伊马替尼耐药的基因突变第10页/共62页尼洛替尼尼洛替尼通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降只维持4个氢键伊马替尼伊马替尼Ile360&His361的氢键辅助结合口袋Le Coutre et al.Blood.2008;112（11）:Abstract 3229.Poster presentation at AS

10、H 2008.特定的氨基酸结合位点的氢键构象达希纳达希纳TM结构相对伊马替尼更容易结构相对伊马替尼更容易与与Abl结构域紧密结合结构域紧密结合第11页/共62页在一定浓度范围内（PDGFR（57 nM）Kit（160 nM）伊马替尼（细胞增殖IC50）PDGFR（39 nM）Kit（120 nM）Bcr-Abl（649 nM）第12页/共62页伊马替尼达希纳TM达沙替尼AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRSRCYES FYN LYNHCKLCKFGRBLKFRKCSKBTK

11、TECBMXTXKDDR1DDR2ACKACTR2BACVR2BRAFEGFR/ERBB1EPHA2EPHA3EPHA4EPHA5FAKGAKGCKHH498/TNNI3KILKLIMK1LIMK2MYT1NLKPTK6/BrkQIKQSKRAF1RETRIPK2SLKSTK36/ULKSYKTAO3TESK2TYK2ZAKHantschel et al.Leuk Lymphoma 49;615,2008,达希纳达希纳TM：高选择抑制：高选择抑制 Bcr-Abl第13页/共62页达希纳达希纳TM有效作用于伊马替尼耐药的有效作用于伊马替尼耐药的BCR-ABL突变突变F317CG250VM388L

12、E255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000达希纳TM 敏感性：范围为19791 nM达希纳TM 耐药：10,000 nM对于33种突变中的32种突变，达希纳TM 400mg BID（1700nM）达到的血药谷浓度超过IC50H396RBID：每日两次Weisberg E et al.Cancer Cell.20

13、05;7:129-141.细胞增殖IC50（nM）第14页/共62页达希纳达希纳TM 实现实现Ph+CML患者尚未满足的治患者尚未满足的治疗需求疗需求CMR：完全分子学反应。Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.高选择的、强效的Bcr-Abl抑制剂，相对伊马替尼能够使患者获得更高的CCyR、MMR、和CMR率新型的Bcr-Abl抑制剂可以使伊马替尼不耐受的患者获益新型的能够克服伊马替尼耐药突变的Bcr-Abl抑制剂，可以使伊马替尼耐药的患者获益第15页/共62页达希纳达希纳TM（尼洛替尼胶囊）（尼洛替尼胶囊）全球全球A2101注册临床研究注册临

14、床研究 CML慢性期慢性期第16页/共62页达希纳达希纳TMA2101注册性临床研究设计注册性临床研究设计II期、全球、多中心、开放性研究入组患者：伊马替尼治疗失败的成人CML-CP患者达希纳TM给药方案：每日2次，每次400mg研究目的：达希纳TM安全性和有效性研究终点：CML-CP主要终点MCyR次要终点CCyR，CHR，MCyR持续时间，OS，安全性MCyR：主要细胞遗传学反应 CCyR：完全细胞遗传学反应CHR：完全血液学反应 OS：总生存Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.第17页/共62页A2102研

15、究中：研究中：CP患者伊马替尼耐药定义患者伊马替尼耐药定义 600 mg/d伊马替尼的治疗下出现疾病进展，或者经过4周的治疗后未获得血液学反应 600 mg/d伊马替尼治疗的患者出现了以下任何氨基酸突变：L248，G250，Q252，Y253，E255，T315，F317，H396原发性耐药：原发性耐药：治疗3个月未达到完全血液学反应（CHR）治疗6 个月未达到细胞遗传学反应（CyR）治疗12个月未达到主要细胞遗传学反应（MCyR）继发性耐药：继发性耐药：在任何时间，丢失曾经达到的CyR或者血液学反应（HR），疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变Kantarjian HM,et al.2

16、009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.第18页/共62页A2102 研究中：研究中：CP患者伊马替尼不耐受定义患者伊马替尼不耐受定义入组时患者未达到MCyR,且由于以下原因中止治疗：持续存在伊马替尼相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效持续存在伊马替尼相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效持续 1个月，或伊马替尼减量超过3次Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.第19页/共62页A2102 研究中：研究中：CP患者伊马替尼不耐受定义患者伊马替尼不耐受定义入组时患者未达到

17、MCyR,且由于以下原因中止治疗：持续存在伊马替尼相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效持续存在伊马替尼相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效持续 1个月，或伊马替尼减量超过3次Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.第20页/共62页A2102 研究：入组研究：入组CP患者情况患者情况CP N=321中位年龄，岁（范围）58（2185）中位CML患病时间，月（范围）58（5275）既往伊马替尼治疗中位用药时间，月（范围）32（1-94）伊马替尼耐药/不耐受，%70/30伊马替尼600 mg/d，%72 70

18、%CP患者为伊马替尼耐药，且既往中位伊马替尼用药时间达32个月 72%CP患者接受伊马替尼治疗剂量600 mg/dKantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.第21页/共62页CP N=321 中位用药时间，天（范围）578（1958）中位剂量，mg/d（范围）790（1511110）暂时停药患者，n（%）179（56）中位累积暂时停药时间，天（范围）20（1328）减量患者，n（%）81（25）CML-CP患者中位剂量接近拟定剂量（800mg/d），提示达希纳TM耐受性良好 尽管约50%患者暂时停药，但中位累积暂时停药

19、时间短A2102 研究研究：CP患者入组后治疗情况患者入组后治疗情况Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.第22页/共62页A2101研究中研究中CP患者有效性患者有效性第23页/共62页A2101研究：研究：CP患者治疗反应患者治疗反应基线未达到CHR的患者达希纳TM治疗后短时间内达到CHR（中位时间1 个月）快速达到MCyR（中位时间 2.8个月）Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.患者百分比（%）321 207 321 226

20、95 321 226 95总体*基线时未达CHR*总体 伊马替尼耐药 伊马替尼不耐受 总体 伊马替尼耐药 伊马替尼不耐受*达到或维持CHR的患者*基线时未达CHR的患者76%02040608010059%56%65%44%41%51%94%CHRMCyRCCyR第24页/共62页 n 321114 20759%51%73%020406080100总体基线时达到CHR 基线时未达CHR患者百分比（%）基线达到CHR患者获得MCyR率高于基线未达到CHR患者Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.A2101研究：研究：C

21、P患者达到患者达到MCyR情况情况第25页/共62页A2101研究：研究：CP患者达到患者达到MCyR持续时间持续时间患者数=189治疗失败病例数=35 III=截尾分析时间（月）89%84%78%接受达希纳TM治疗，78%CP患者可持续获得MCyR达24个月Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.无进展或死亡百分比（%）第26页/共62页 64%患者在达希纳TM治疗第24个月时仍持续获得无疾病进展Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.A

22、2101研究：研究：CP患者无进展生存（患者无进展生存（PFS）III=截尾分析 无进展或死亡百分比（%）从开始治疗的时间（月）进展=AP或BC，或由于死亡或进展至AP/BC而停止治疗AP：加速期；BC：急变期84%73%64%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33第27页/共62页 88%患者在接受达希纳TM治疗后24个月仍生存Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.A2101研究：研究：CP患者总生存率（患者总生存率（OS）%Alive0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1

23、2 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 95%91%88%患者数=321治疗失败病例数=37 III=截尾分析生存患者百分比（%）从开始治疗的时间（月）第28页/共62页达希纳达希纳TM（尼洛替尼胶囊）（尼洛替尼胶囊）全球全球A2101注册临床研究注册临床研究 CML加速期加速期第29页/共62页 II期、全球、多中心、开放性研究 入组患者：伊马替尼治疗失败的成人CML-AP患者 达希纳TM给药剂量：每日2次，每次400mg 研究目的：达希纳TM安全性和有效性 研究终点：CML-AP主要终点H

24、R （需4周后复查确认）次要终点MCyR，TTP，OS，安全性HR：血液学反应；MCyR：主要细胞遗传学反应；TTP：至疾病进展时间；OS：总生存达希纳达希纳TMA2101注册性临床研究设计注册性临床研究设计le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.第30页/共62页 600 mg/d伊马替尼治疗疾病从慢性期进展至加速期；或者伊马替尼治疗期间，AP患者外周血WBC计数、原始细胞计数、嗜碱性粒细胞计数或血小板计数增加 50%AP患者接受伊马替尼治疗 4 周后，骨髓未达到血液学反应（HR）600 mg/d伊马替尼治疗患者存在如

25、下任一突变：L248、G250、Q252、Y253、E255、T315、F317和H396le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.A2102 研究中：研究中：AP患者伊马替尼耐药定义患者伊马替尼耐药定义第31页/共62页A2102 研究中：研究中：AP患者伊马替尼不耐受定义患者伊马替尼不耐受定义入组时患者未达到MCyR，且由于以下原因停止治疗：持续存在伊马替尼相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效 持续存在伊马替尼相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效-持续 1个月，或-伊马替尼减量超过3次le Coutre P

26、,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.第32页/共62页A2102 研究：入组研究：入组AP患者情况患者情况AP N=137中位年龄，岁（范围）57（2282）中位CML患病时间，月（范围）71（2298）既往伊马替尼治疗中位用药时间，月（范围）28（65 岁的老年患者不需要特别的剂量调整肾功能障碍的患者肾功能损害的患者不需要特别的剂量调整，因为达希纳TM只有一小部分通过肾脏代谢肝损害的患者不推荐用于转氨酶高于正常上限2.5倍或者胆红素高于正常上限1.5倍的患者46TASIGNA(nilotinib)Summary of Product C

27、haracteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第46页/共62页达希纳达希纳TM：特殊警告和注意事项：特殊警告和注意事项 血清脂肪酶观察到血清脂肪酶升高有胰腺炎病史的患者在服药时应谨慎 乳糖达希纳TM胶囊中含有乳糖达希纳TM不推荐用于遗传性乳糖不耐受、乳糖缺乏症和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者47TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第4

28、7页/共62页能增加达希纳TM血清浓度的药物CYP3A4 抑制剂强CYP3A4抑制剂不能和达希纳TM同时服用包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其他蛋白酶抑制剂能减少达希纳TM血清浓度的药物CYP3A4诱导剂同时服用CYP3A4诱导剂可能降低达希纳TM暴露量，应考虑换用酶诱导作用低的药物包括利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草达希纳达希纳TM：特殊警告和注意事项：特殊警告和注意事项48TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;Sept

29、ember 2007.第48页/共62页达希纳TM可使下列药物改变血清浓度达希纳TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制剂健康志愿受试者口服一次剂量的达希纳TM及咪达唑仑后，咪达唑仑的血药浓度会增加30%应加强服用香豆素类药物患者的监测；可以考虑服用其他抗凝药物食物的影响 应避免进食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物达希纳达希纳TM：特殊警告和注意事项：特殊警告和注意事项49TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;Septemb

30、er 2007.第49页/共62页妊娠目前尚缺乏孕妇服用达希纳TM的资料妊娠期间不宜服用达希纳TM如妊娠期间服用达希纳TM，必须告知其对胎儿可能的危害育龄期妇女在服用达希纳TM期间应建议其同时进行有效的避孕哺乳尚不清楚达希纳TM是否从人体乳汁中排出服用达希纳TM的妇女不应哺乳达希纳达希纳TM：特殊警告和使用注意事项：特殊警告和使用注意事项50TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第50页/共62页达希纳达希纳TM不良事件管理

31、不良事件管理第51页/共62页达希纳达希纳TM I期临床试验：血液学不良事件期临床试验：血液学不良事件骨髓抑制（3/4级）在伊马替尼耐药/不耐受的CP/AP/BC Ph+CML和Ph+ALL患者中观察到的3/4级血液学不良事件观察到血液学不良事件少见，且易于处理中性粒细胞减少血小板减少患者（%）贫血Kantarjian H,Giles F et al.N Engl J Med.2006;354:2542-2551.52整体600 mg BID400 mg BID02040608010066692213252820第52页/共62页G A CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且可

32、处理 这些不良事件通常在治疗开始8周内发生，可预测Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.达希纳达希纳TMII期临床试验（期临床试验（CML-CP）：）：血液学不良事件血液学不良事件所有级别3/4级53中性粒细胞减少血小板减少贫血患者百分比（%）53%10%54%31%58%31%80%60%40%20%0%3/4级中位持续时间(天)8 15223/4级中位发生时间(天)61 5642第53页/共62页3/4级中位持续时间(天)815263/4级中位发生时间(天)142921 骨髓抑制发生率低、可预测、易处理le C

33、outre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.达希纳达希纳TMII期临床试验（期临床试验（CML-AP）：）：血液学不良事件血液学不良事件所有级别3/4级5457%25%64%42%67%41%80%60%40%20%0%患者百分比（%）中性粒细胞减少血小板减少贫血第54页/共62页达希纳达希纳TM血液学不良事件血液学不良事件骨髓抑制与CML-CP患者相比，CML-AP患者接受达希纳TM治疗后出现3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的频率略高骨髓抑制多发生在治疗的最初2个月，持续时间较短,推荐全血细胞计数在前两个月应该每2周检测一

34、次，以后是每月检测一次或者视临床情况决定通常可以通过暂停服药得到控制55le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.第55页/共62页达希纳达希纳TM推荐的剂量调整方案推荐的剂量调整方案暂停达希纳TM治疗ANC 1109/L,或血小板5010 9/L 达希纳TM起始剂量400 mg 每日两次 ANC1109/L或 血小板1109/L或血小板5010 9/L 降低达希纳TM治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗 重新恢复达希纳TM 治疗剂量至 400mg 每日两次对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者在达希纳TM治疗时可联

35、合应用生长因子2周内56TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第56页/共62页达希纳达希纳TM非血液学不良事件非血液学不良事件CP（N=321）AP（N=137）所有AE（%）3/4级AE（%）所有AE（%）3/4级AE（%）皮疹312210瘙痒26 1180恶心25 19 1乏力2019 1头痛1828 1腹泻1229 1呕吐13 1NANA便秘13 190达希纳TM治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻

36、中度，3/4级AE少见Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.57第57页/共62页推荐的非血液学不良事件处理方法推荐的非血液学不良事件处理方法 不良事件处理方法皮疹局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗 瘙痒抗生素、抗组胺药、局部类固醇、保湿霜和保湿乳 恶心抗酸药、质子泵抑制剂、止吐药 头痛对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（NSAIDS）乏力精神兴奋药、运动和静养休息便秘通便药、泻药、增加膳食纤维的摄

37、入腹泻止泻剂、调理饮食 显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量400mg每日一次,如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg 58TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第58页/共62页达希纳达希纳TM和和QT间期延长间期延长体外试验数据显示达希纳TM能延长心室复极化 QT间期在健康志愿受试者中QTcF平均延长7毫秒 在稳定状态下QTcF间期平均延长：慢性期患者为5毫秒加速期患者为

38、8毫秒观察到3例患者（500 毫秒达希纳TM应该禁用于QTc间期延长或正处在高风险QTc间期延长的患者低钾血症和或低镁血症 长QT综合征 无法控制或严重的心脏疾病，如近期发生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或临床表现显著的心动过缓 应该避免与可能延长QT间期（如抗心律失常药）的药物同时服用 59TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.第59页/共62页推荐的推荐的QT间期延长处理方案间期延长处理方案在任一次剂量调整后

39、7天应当进行心电图检查监测QTc。在每次达希纳TM服药前2小时和服药后1小时应当避免进食 2周之内QTcF480 ms2周后QTcF在450480 ms之间以原先的剂量（400 mg BID）重新开始治疗降低剂量（400mg 每日一次）重新开始治疗如果再次出现QTc480 ms，应停止用药CML NCCN 2009v2暂停用药,如果血清钾和镁水平低于正常低限，把钾、镁补充到正常水平60第60页/共62页Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因和关键驱动因素Bcr-Abl仍然是伊马替尼耐药Ph+CML的关键靶点达希纳TM是强效的、高选择性Bcr-Abl抑制剂，能够抑制大多数对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变（除T315I外）达希纳用于伊马替尼耐药的患者可以获得快速持久的血液学和细胞 遗传学反映，两年的总生存88%。达希纳TM和食物同时服用可以引起生物利用度提高，要求在服药前2小时和服药后1小时不能进食达希纳TM应该慎用于QT间期延长或正处在高风险QT间期延长的患者总总 结结第61页/共62页感谢您的观看。第62页/共62页