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1、 受体阻滞剂受体阻滞剂带教老师：张新茹心内学员：胡善宁 提 纲 受体阻滞剂概述 受体阻滞剂分类 如何选择受体阻滞剂 部分受体阻滞剂用法用量 受体阻滞剂常见问题受体阻滞剂概述 受体阻滞剂是能选择性地与肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对受体激动的一类药物。肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。受体阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。定义受体组织分布及其介导的生理作用受体组织分布及其介导的生理作用组织组织受体受体作用作用组织组织受体受体作用作用窦房结窦房结1和和2加快心率加快心率子宫子宫2松弛松
2、弛房室结房室结1和和2加快传导加快传导脂肪脂肪1分解分解心房心房1和和2增强收缩增强收缩支气管支气管2扩张扩张心室心室1和和2增强收缩、传导和增强收缩、传导和心室起搏点自律性心室起搏点自律性肾肾1分泌肾素分泌肾素动脉动脉2血管扩张血管扩张胆囊和胆管胆囊和胆管2松弛松弛静脉静脉2血管扩张血管扩张膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌2松弛松弛骨骼肌骨骼肌2血管扩张、收缩力血管扩张、收缩力增强，糖原分解，增强，糖原分解，K摄取摄取胰（胰（细细胞）胞）2胰岛素胰岛素/胰高血胰高血糖素分泌糖素分泌肝肝2糖原分解，糖异生糖原分解，糖异生胃肠道胃肠道2松弛松弛甲状腺甲状腺2T4向向T3转变转变神经末梢神经末梢2促进去甲肾上
3、腺促进去甲肾上腺素分泌素分泌甲状旁腺甲状旁腺1和和2甲状旁腺素分泌甲状旁腺素分泌药理作用 1.心血管系统：阻滞心脏1-受体而表现为负性变时、负性变力、负性传导作用而使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排血量下降，血压略降而导致心肌氧耗量降低，延缓窦房结和房室结的传导，抑制心肌细胞的自律性，使有效不应期相对延长而消除因自律性增高和折返激动所致的室上性和室性快速性心律失常，由于可以延长房室结传导时间而可以表现为心电图的P-R间期延长。2.支气管平滑肌：2受体阻滞可使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力，故在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者，有时可加重或诱发哮喘的急性发作。但这种作用对正常人影响较少，选择性1
4、受体阻滞剂此作用较弱。3.代谢：1受体阻滞可抑制交感神经所引起的脂肪分解，2受体阻滞则可拮抗肝糖原的分解。受体阻滞药与受体阻滞药合用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。正因为如此，糖尿病病人接受胰岛素或口服降糖药治疗的同时应用受体阻滞药可发生低血糖，并延缓血糖水平的恢复，同时还会掩盖低血糖症状（如心悸、心动过速、震颤、饥饿感均不明显）。4.肾素：通过阻滞肾小球旁细胞的1-受体抑制肾素的释放而形成其降压机制之一。5.内在拟交感活性（ISA）：某些-受体阻滞药对1或2-受体或二者均具有部分激动作用。具有ISA较不具有ISA的-受体阻滞药对心脏的负性肌力、负性频率作用和收缩支气管平滑肌的作用均较弱。ISA
5、潜在的缺点是夜晚刺激中枢神经系统而表现交感张力增高时出现多梦、睡眠不安。-受体阻滞药还具有膜稳定作用、减少房水形成、有降低眼内压以及普萘洛尔的抗血小板聚集作用等。适应症1、快速性心率失常2、心绞痛3、高血压4、慢性稳定性心衰5、心肌梗死6、肥厚性心肌病7、嗜铬细胞瘤8、心率过快的甲亢受体阻滞剂分类分 类按照溶解性分为脂溶性、水溶性、水脂双溶性按照药理作用分为选择性、非选择性阻断及兼具a、-受体阻断溶解性分类一一 脂溶性脂溶性受体阻滞剂（美托洛尔）受体阻滞剂（美托洛尔）1 吸收快速、完全。2 在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响。3 受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短易通过血脑屏障，
6、进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡。二二 水溶性水溶性 受体阻滞剂受体阻滞剂（阿替洛尔）阿替洛尔）1 吸收慢、不完全。2 代谢极少，半衰期长。3 从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长。4 受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器。三三 水脂双溶性（比索洛尔）水脂双溶性（比索洛尔）亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。药理作用分类 主要分三大类 -高度心脏选择性的1-受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol）-非心脏选择性的-受体阻滞剂 (propranolol sotalol)-扩血管的
7、受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)一.非选择性受体阻滞剂普萘洛尔.索他洛尔.塞吗洛尔.纳多洛尔 1、禁用于支气管哮喘,周围血管病。2、长期服用:TG.LDL.HDL 3、糖尿病:-与胰岛素合用,易发生低血糖。-掩盖低血糖症状。-使低血糖恢复延迟。二.选择性1受体阻滞剂阿替洛尔.美托洛尔.比索洛尔.赛利洛尔.萘必洛尔 1、主要阻滞心脏1受体。2、可慎用于支气管哮喘,周围血管病。3、对血脂,血糖影响小。是目前广泛应用的一种是目前广泛应用的一种受体阻滞剂受体阻滞剂 选择性1受体阻滞剂比较 阿替洛尔 美托洛尔 比索洛尔 药物特性 水溶性 脂溶性 水脂双溶性 排泄途径 肾 肝 肝
8、肾 血浆半衰期 5-6h 3-4h 10-12h 有效时间 10-14 10-20h 22-24h三.扩血管的受体阻滞剂同时阻滞1受体:阿罗洛尔(阿尔马尔)卡维地洛同时直接扩张血管:萘比洛尔抗心律失常的受体阻滞剂索他洛尔(施太可):1、非选择性阻滞作用(是心得安的1/3)。2、类抗心律失常作用。种类种类内在拟交内在拟交感活性感活性脂溶性脂溶性扩张外周扩张外周血管血管用法用法非选非选择性择性阻滞剂阻滞剂卡替洛尔卡替洛尔+低低02.5-20mg 1-2/d纳多洛尔纳多洛尔0低低040-320mg 1/d喷布洛尔喷布洛尔+中中020-80mg 1-2/d吲哚洛尔吲哚洛尔+高高010-40mg 2/d
9、普萘洛尔普萘洛尔0高高040-180mg 2/d索他洛尔索他洛尔0低低040-160mg 2/d噻吗洛尔噻吗洛尔0高高05-40mg 2/d药理作用分类种类种类内在拟交内在拟交感活性感活性脂溶性脂溶性扩张外周扩张外周血管血管用法用法选选择性择性1阻滞剂阻滞剂美托洛尔美托洛尔0高高050-100mg 2/d醋丁洛尔醋丁洛尔+中中0200-800mg 1-2/d阿替洛尔阿替洛尔0低低025-100mg 1/d倍他洛尔倍他洛尔0中中05-20mg 1/d比索洛尔比索洛尔0中中02.5-10mg 1/d塞利洛尔塞利洛尔+中中+200-600mg 1/d艾司洛尔艾司洛尔0低低0只能静脉给只能静脉给药药萘
10、比洛尔萘比洛尔+0+2.5-10mg 1/d种类种类内在拟交内在拟交感活性感活性脂溶性脂溶性扩张外周扩张外周血管血管用法用法和和阻滞剂阻滞剂布新洛尔布新洛尔+中中+25-100mg 2/d卡维地洛卡维地洛0中中+3.125-50mg 1-2/d拉贝洛尔拉贝洛尔+低低+200-800mg 2/d阿罗洛尔阿罗洛尔0中中+5-15mg 2/d项目项目普萘洛普萘洛尔尔噻吗噻吗洛尔洛尔吲哚吲哚洛尔洛尔阿替阿替洛尔洛尔美托洛美托洛尔尔拉贝洛拉贝洛尔尔比索洛比索洛尔尔倍他洛倍他洛尔尔卡维地卡维地洛洛阿罗洛阿罗洛尔尔T1/2 h静脉静脉2.53.13.23.4-4.5口服口服2-52-52-56-93-45.
11、51016-201410-12首过效应首过效应%60-7025-3010-130-1050-6060109080-903085达峰时间达峰时间 h1-32-31.5-22-40.5-1.51-21.7-32-41-22蛋白结合率蛋白结合率%80-9510-8040-603-40125030509591主要消除器官主要消除器官肝肝肝肝肝肾肝肾肾肾肝肝肝肝肝肾肝肾肝肝肝肝肝肾肝肾药代动力学特点药代动力学特点如何选择受体阻滞剂-受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异三种主要差异 -心脏选择性（心脏选择性（1 1）-水脂溶性水脂溶性 -内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISAISA）这些差异可表现为死亡率
12、的高低这些差异可表现为死亡率的高低 一个好的-受体阻滞剂 1 1-选择性选择性 +脂溶性脂溶性 内在拟交感活性内在拟交感活性受体阻滞剂的作用组织、器官优势受体1受体心脏保护作用阻断受体的作用减慢心率，降低心肌收缩力减少肾素分泌，舒张血管，降低血压降低交感活性，降低心肌耗氧量，改善左室和血管的重构及功能2受体临床副作用心肌肾脏交感神经系统冠状血管、小血管小动脉、静脉肝脏、胰腺、骨骼肌脂肪组织支气管泌尿生殖器官血管收缩，血压升高间歇性跛行、雷诺氏综合征糖代谢紊乱脂代谢紊乱气道阻力增加、加重支气管哮喘阳痿风险选择性1受体阻滞剂的优势治疗效益更确切降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体不
13、良反应更少见安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢增加气道阻力弱：对慢支肺气肿患者安全性更高对外周血管阻力影响小1-选择性非选择性 普萘洛尔(心得安）3:1 选择性 美托洛尔(倍他乐克)75:1 阿替洛尔 75:1 赛利洛尔 70:1 比索洛尔(康忻)120:1 萘比洛尔 300:1 一个好的-受体阻滞剂 1 1-选择性选择性 +脂溶性脂溶性 内在拟交感活性内在拟交感活性亲脂性和长期心脏保护亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘
14、洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔美托洛尔中中有有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔中有亲脂性和长期心脏保护亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J药代动力学
15、比较药代动力学比较 脂溶性的特点-口服吸收完全，肝脏“首关清除”效应强生物利用度低，个体间血药浓度相差大-从肝脏清除代谢，半衰期较短-易透过血脑屏障和胎盘 水溶性的特点 -口服吸收不完全，肝脏“首关清除”效应低 -以原药形式从肾脏清除，半衰期较长 -肾功能不全的病人需减量水脂双溶性优点吸收率首过效应生物利用度半衰期代谢程度脂溶性高高低短高（90-100%）水溶性低低低长低（0-10%）比索洛尔高低高长50%一个好的-受体阻滞剂 1 1-选择性选择性 +脂溶性脂溶性 内在拟交感活性内在拟交感活性 无内在无内在ISAISA、高选择性的、高选择性的1 1阻滞剂阻滞剂治疗治疗MIMI疗效更佳疗效更佳无
16、无ISA选择性选择性无无ISA的的阻滞剂阻滞剂-30-20-10有有ISA的的阻滞剂阻滞剂0死亡率降低（%）无无ISA非选择性非选择性有有ISA选择性选择性有有ISA非选择性非选择性部分-阻滞剂的药理学特性 1 选择性选择性脂溶性脂溶性ISA活性活性-阻滞阻滞醋丁洛尔醋丁洛尔+阿替洛尔阿替洛尔+倍他洛尔倍他洛尔+比索洛尔比索洛尔+美托洛尔美托洛尔+布新洛尔布新洛尔+卡维地洛卡维地洛+纳多洛尔纳多洛尔普萘洛尔普萘洛尔+噻吗洛尔噻吗洛尔+部分受体阻滞剂用法用量琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克）用法：口服，1次/日，最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎。同时摄入食物不影响其生物利用度。用量：1
17、、高血压：47.5-95mg，1次/日。服用95mg无效的患者可合用其它抗高血压药，最好是利尿剂和二氢吡啶类钙拮抗剂，或增加剂量。2、心绞痛：95-190mg，1次/日。需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。3、心功能 级的稳定性心衰患者:治疗起始的二周内，起始用量为23.75mg，1次/日。二周后，剂量可增至47.5mg，1次/日。此后，每二周剂量可加倍。长期治疗的目标用量为190mg，1次/日。4、心功能 III-IV 级的稳定性心衰竭患者：推荐的起始用量为11.875 mg，1次/日。剂量应个体化，在增加剂量过程中应密切观察患者，因为某些患者的心力衰竭症状可能会加重。1-2周后，剂量可加至
18、23.75mg，1次/日。再过二周后，剂量可增至47.5mg，1次/日。对于那些能耐受更高剂量的患者，每二周可将剂量加倍，最大可至190mg，1次/日。肾功能损害：肾功能对清除率无明显影响，因此肾功能损害患者无需调整剂量。肝功能损害：通常肝硬化患者所用琥珀酸美托洛尔的剂量与肝功能正常者相同。仅在肝功能损害非常严重时才需考虑减少剂量。富马酸比索洛尔片（康忻）用法：应在早晨并可以在进餐时服用本品。用水整片送服，不应咀嚼。用量：高血压或心绞痛:通常每日一次，每次5mg富马酸比索洛尔。轻度高血压患者可以从2.5mg富马酸比索洛尔开始治疗。如果效果均不明显，剂量可增至每日一次，每次10mg富马酸比索洛尔
19、。慢性稳定性心衰应从低剂量开始，按以下方案逐渐增加剂量:1.25mg 2.5mg 3.75mg 5mg 7.5mg 10mg 建议在首次服用后及剂量递增期间严密监测生命体征(血压、心率)、传导阻滞和心力衰竭恶化的症状。1 1周周1周周1 1周周4 4周周4 4周周盐酸阿罗洛尔片（阿尔马尔）原发性高血压、心动过速性心率失常、心绞痛：通常成人量为10mg/次，2次/日口服。根据病人年龄、症状剂量可加至30mg/天。受体阻滞剂常见问题常见的不良反应 1、心动过缓、传导阻滞：实际上受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式常以心室率的下降来定受体阻滞剂的用量。在心率较慢时，必要时可以进行Holte
20、r检查，如果不存在RR长间歇(2秒)且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏；出现II度或以上的房室传导阻滞，应停用或减量受体阻滞剂。（老年P-R0.24禁忌）2、体位性低血压：尤其在老年患者、剂量比较大时。（老年SBP100mmHg禁忌）3、支气管痉挛：为药物对2受体阻滞作用所致，禁用于患支气管哮喘和COPD患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有受体阻滞剂治疗强制性适应证(如CHF、AMI)时，可考虑小剂量试用对1受体选择性较高的药物如比索洛尔。但剂量较大时仍有2受体的阻断作用。4、加重外周循环性疾病：因2受体阻滞，导致外周血管收缩
21、，原有闭塞性外周血管病者可有肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。5、心力衰竭加重：对所有无受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用受体阻滞剂。但有潜在的加重心力衰竭症状的作用，为避免这一副作用的发生，应特别注意以下几点：充分利尿病情相对稳定，已停静脉用药，并已经开始口服的ACEI、地高辛和利尿剂的治疗，维持稳定剂量已经2周以上；开始时用很低的起始剂量(如卡维地洛3.125mg q12h、美托洛尔6.25mg q12h、比索洛尔1.25mg qd)，如果患者对小剂量药物耐受良好，以后逐渐增量(通常每2周增加剂量一次)至目标剂量或最大耐受剂量，对急性左心衰患者，禁用受体
22、阻滞剂。6、脂质代谢异常：因2受体的阻滞作用有关。建议选用1高选择性的受体阻滞剂，必要时可选用调血脂药物治疗。7、掩盖低血糖症状：因1受体的阻断作用使心率下降，掩盖早期的低血糖心悸。但大量的临床研究证实，受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善预后，并且英国前瞻性糖尿病研究也证实了在糖尿病患者应用受体阻滞剂的安全性和有效性。其带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。8、抑郁：药物对神经突触内受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可换用水溶性受体阻滞剂如阿替洛尔。9、乏力、阳痿：大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有受体阻滞剂治疗强制性适应证的患者
23、，可以考虑试用另一种受体阻滞剂。撤药综合征 长期服药突然停药和可发生，表现：高血压、心律失常和心绞痛恶化，对HF患者可增加MI及猝死的危险。注意停药过程2周，每2-3天剂量减半，停药前最后的剂量至少给4d。若手术前停用必须至少在48h前，但毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）和嗜咯细胞瘤术前不能停药。受体阻滞剂的禁忌症禁用：1、病态窦房结综合征 2、II、III度房室传导阻滞 3、支气管哮喘 4、失代偿性收缩性心功能不全慎用：慢性阻塞肺病、周围血管病、运动员、糖耐量异常者。与其他药物相互作用 受体阻滞剂主要为 CYP2D6的底物 铝盐、消胆胺（考来希胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普萘洛尔和美托洛尔的生物利用度。维拉帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药可抑制窦房结和房室传导。新春快乐