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1、中药肝毒性的是与非中药肝毒性的是与非安徽省中医院安徽省中医院安徽省中医院安徽省中医院胡大庆胡大庆中药使用概况中药使用概况?今日的中药产业已经发展成为“传统行业，新兴产业”。新兴产?据中国医药统计年报统计，2006 年以来，我国中药产业工业生产规模一直保持20我国中药产业工业生产规模一直保持20左右的增长，6年复合增速达23.5。?2012年中药产业工业总产值、利润总额、资产总额、从业人员在我国制药产业中的资产总额、从业人员在我国制药产业中的占比接近或超过三分之一。中药使用的背景中药使用的背景中药使用的背景中药使用的背景?随着健康服务业的全面发展和老龄化社会随着健康服务业的全面发展和老龄化社会的
2、到来，中医药的健康服务能力日益受到的到来，中医药的健康服务能力日益受到的到来中医药的健康服务能力日益受到的到来中医药的健康服务能力日益受到重视，需要推广科学规范的中医保健知识重视，需要推广科学规范的中医保健知识及产品。及产品。及产品。及产品。?对天然药物的进一步研究，中药也逐渐被世界各国接受在国际天然药物市场上发世界各国接受，在国际天然药物市场上发展前景良好。中药存在“毒性”中药存在“毒性”?毒性作为药物性能之一，是一种毒性作为药物性能之一，是一种“偏性偏性”，“以偏纠偏以偏纠偏”是是中药治病的基本原理中药治病的基本原理中药治病的基本原理。中药治病的基本原理。神农本草经神农本草经的许多本草书籍
3、，在药物性味下标注的许多本草书籍，在药物性味下标注“大毒、小毒大毒、小毒”中华人民共和国药典中华人民共和国药典（20002000版）把中药毒力分为版）把中药毒力分为“大毒、有毒、大毒、有毒、典典小毒小毒”“是药三分毒”，盲目认为“天然药物无毒性”是宣传误导 中草药是天然药物安全无毒“有病治病无病强身”的观点是 中草药是天然药物，安全无毒、有病治病，无病强身的观点是片面的中药的广泛使用由此引起不良反应日益受到重视中药的广泛使用由此引起不良反应日益受到重视?中药的广泛使用，由此引起不良反应日益受到重视：中药的广泛使用，由此引起不良反应日益受到重视：我国现有中药资源种类已达12807 种，其中药用植
4、物11146种，药用动物1581种，药用矿物80种。有关中药不良反应的报道也相应增加。一些中药的不良反应导致有些国家采取限制该类中药使用的严厉措施。施中药存在肝毒性中药存在肝毒性中药存在肝毒性中药存在肝毒性?中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的48326*，呈逐年上升趋势。病例的年升趋势 全世界已发现350多种植物含具有肝毒性的生物碱，国内报道引起肝损害的中草药、中成药物碱，国内报道引起肝损害的中草药、中成药达上百种。传统认为“无毒”的部分中药现代临床发现 传统认为无毒的部分中药，现代临床发现，其具有肝毒性。*刘平，袁继丽，倪力强重视中药肝损伤的问题J 中国新药与临床杂志。2007，26
5、(5)：388-392合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素一中药中含有直接导致肝损伤的毒性成分：肝损伤往往可以预测，潜伏期相对较短，发肝损伤往往可以预测，潜伏期相对较短，发生率较高，可以复制相应的动物模型。肝损伤的发生及严重程度与药物剂量有明显肝损伤的发生及严重程度与药物剂量有明显的相关性。常同时伴有肾脏或其他脏器的损伤常同时伴有肾脏或其他脏器的损伤。合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素常见损肝的主要毒性成分常见损肝的主要毒性成分:?常见损肝的
6、主要毒性成分常见损肝的主要毒性成分:生物碱：如含有吡咯里西啶类生物碱。如千里光、款冬花、生物碱：如含有吡咯里西啶类生物碱。如千里光、款冬花、佩兰、软紫草、硬紫草等。佩兰、软紫草、硬紫草等。佩兰、软紫草、硬紫草等。佩兰、软紫草、硬紫草等。萜及内酯类：雷公藤、苦楝、艾叶、决明、贯众、黄药子萜及内酯类：雷公藤、苦楝、艾叶、决明、贯众、黄药子毒蛋白类：苍耳子、蓖麻子、望江南子、相思豆等毒蛋白类：苍耳子、蓖麻子、望江南子、相思豆等鞣质：五倍子、石榴皮、诃子鞣质：五倍子、石榴皮、诃子皂苷：有三七、商陆、黄药子、广豆根、金粟兰、芫花等皂苷：有三七、商陆、黄药子、广豆根、金粟兰、芫花等动物类：鱼胆，斑蝥动物类
7、：鱼胆，斑蝥金属元素类：含汞矿物药：主要有朱砂、银朱、红粉、轻金属元素类：含汞矿物药：主要有朱砂、银朱、红粉、轻粉白降丹等含砷矿物药包括有砒石雄黄代赭石等粉白降丹等含砷矿物药包括有砒石雄黄代赭石等粉、白降丹等。含砷矿物药包括有砒石、雄黄、代赭石等，粉、白降丹等。含砷矿物药包括有砒石、雄黄、代赭石等，其毒性成分主要是三氧化二砷即砒霜。含铅矿物药铅丹、其毒性成分主要是三氧化二砷即砒霜。含铅矿物药铅丹、密砣僧密砣僧僧僧合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素合理使用中药出现肝损伤的因素二特异质反应性肝损害二特异质反应性肝损害:免疫特异质肝损伤发病不可预测发
8、生率低不能复制动物模型潜伏期长?发病不可预测，发生率低，不能复制动物模型，潜伏期长短不一。?常伴肝外表现，如发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增加。代谢特异质肝损伤?常在较长时间给药后出现，多与细胞色素P450相关，常因药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下致药物原型或药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，致药物原型或中间代谢产物蓄积而发病。?不伴过敏症状引起特异质反应性肝损伤的中药有麻黄雷公藤引起特异质反应性肝损伤的中药有麻黄、雷公藤、穿山甲、何首乌、蜈蚣粉、金不换等.代谢特异质肝损伤代谢特异质肝损伤?何首乌：某些人存在遗传性肝脏代谢缺陷的疾病，发病某些人存在遗传性肝脏代谢缺陷的疾病，发病迅速，但预后良
9、好，其发病原因可能与患者的遗传性肝脏代谢酶缺陷有关1。遗传性肝脏代谢酶缺陷有关。1Nadir Agrawal Sing PDet a1Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product JAm J Gastoentero19961Nadir A，grawal S，ing PD，et a1Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product JAm J Gastoentero，1996，1：436438中药致肝损伤的病理特点中药致肝
10、损伤的病理特点肝细胞损伤是药物性肝病的主要病理表现表肝细胞损伤是药物性肝病的主要病理表现表?肝细胞损伤：是药物性肝病的主要病理表现，表肝细胞损伤：是药物性肝病的主要病理表现，表现为肝细胞混浊肿胀、脂肪变性和急性出血性坏现为肝细胞混浊肿胀、脂肪变性和急性出血性坏死如小柴胡汤麻黄可引起自身免疫性肝炎死如小柴胡汤麻黄可引起自身免疫性肝炎死。如小柴胡汤、麻黄可引起自身免疫性肝炎；死。如小柴胡汤、麻黄可引起自身免疫性肝炎；大白屈菜、石蚕属植物可引起慢性肝炎；中草药大白屈菜、石蚕属植物可引起慢性肝炎；中草药金不换，中成药牛黄解毒片小柴胡汤及其类方金不换，中成药牛黄解毒片小柴胡汤及其类方金不换，中成药牛黄解
11、毒片、小柴胡汤及其类方金不换，中成药牛黄解毒片、小柴胡汤及其类方提取制剂可造成肝硬化。提取制剂可造成肝硬化。?肝内胆汁淤积、胆管损伤：导致肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积、胆管损伤：导致肝内胆汁淤积的?肝内胆汁淤积、胆管损伤：导致肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积、胆管损伤：导致肝内胆汁淤积的中草药如大黄、泽泻、川楝子等。中草药如大黄、泽泻、川楝子等。?肝血管病变：含肝毒吡咯里西啶类生物碱的中草肝血管病变：含肝毒吡咯里西啶类生物碱的中草?肝血管病变：含肝毒吡咯里西啶类生物碱的中草肝血管病变：含肝毒吡咯里西啶类生物碱的中草药引起的肝小静脉闭塞病，晚期类似心源性肝硬药引起的肝小静脉闭塞病，晚期类似心源性肝硬化改
12、变化改变化改变化改变中药肝毒性的“非”中药肝毒性的“非”中药肝毒性的非中药肝毒性的非一一中药药害：不合理使用中药出现的非预期的、中药药害：不合理使用中药出现的非预期的、中药药害：不合理使用中药出现的非预期的、中药药害：不合理使用中药出现的非预期的、不能接受的伤害（包括肝损伤）。有医生与患不能接受的伤害（包括肝损伤）。有医生与患者两方面因素。者两方面因素。者两方面因素者两方面因素1.剂量过大：如有毒的中药马钱子、附子、细辛。2用药时间过长中药毒性成分含量多不高呈慢2.用药时间过长：中药毒性成分含量多不高呈慢性蓄积中毒，譬如栀子常规剂量为39g.同名异物同物异名的现象误认误用如3.同名异物、同物异
13、名的现象，误认误用：如：防己有广防己、粉防己等之别，广防己临床报道有肝肾毒性道有肝、肾毒性4.来源品种：产地、种植、采收季节不同中药药害中药药害中药药害中药药害5.给药途径：如斑蝥、雄黄等为毒性中药，口服会造成伤害，外用则毒性降低。服会成伤害外用则毒性降低6.未经炮制或炮制不当：如生川乌所含成分为乌头碱毒性很大经炮制后变为乌头为乌头碱，毒性很大，经炮制后变为乌头次碱，毒性小，进一步炮制生成乌头原碱，毒性很小或无毒毒性很小或无毒。7.辨证不当：实证用补药，热证用热药7.辨证不当：实证用补药，热证用热药8.配伍不当：十八反、十九畏，中西药配伍中药肝毒性的“非”中药肝毒性的“非”中药肝毒性的非中药肝
14、毒性的非二中药的污染：有环境、社会、人文三方面因素。二中药的污染：有环境、社会、人文三方面因素。我国常用的200多种药材主要靠人工种植。土壤、水源、空气的污染直接影响中药的质量。重金属、水源、空气的污染直接影响中药的质量。重金属、农药的残留。贮存、运输、加工过程的生物污染监管不利：伪劣假药材、无良商人、中药注射剂?安徽亳州中药材市场内国家禁止销售的毒性药材可以随意贩卖，中药材非法增重、染色、掺假的现象也十分严重、使用硫磺熏制的药材也十分常见使用硫磺熏制的药材也十分常见?国内保健食品市场混乱，保健品非法添加化学药物现象普?国内保健食品市场混乱，保健品非法添加化学药物现象普遍，20122012年国
15、家监督抽验共抽取年国家监督抽验共抽取695695批次，其中就检出违批次，其中就检出违法添加法添加145145批次。批次。中药肝毒性的“非”中药肝毒性的“非”中药肝毒性的非中药肝毒性的非三药物性肝炎诊断标准：药物性肝炎诊断标准?中草药所致的肝损伤在诊断上主要依据用药史，发病时间和临床表现，并排除其他因素。再次给药阳性反应是一项非常强的药物性肝病评价依据，是诊断药物性肝病的“金标”。目前常用的量化评分系统是1993年国际共识会议Danan和Benichou提出的RUCAM评分系统和1997年Maria和Victonno提出的药物性肝损伤诊断评分(CDS)Maria和Victonno提出的药物性肝损
16、伤诊断评分(CDS)。?许建明等回顾评价了112例药物性肝病患者，国内资料中明确诊断为药物性肝损伤为23.2，未能确定的药物性肝损伤为54.5，?汪月娥等分析82例中草药及相关保健品致药物性肝损伤患者的研究中CDS评分确诊54例未能确定22例排除6例评分研究中，CDS评分确诊54例，未能确定22例，排除6例，评分结果诊断率为66，低于Maria和Victonnol报道的84。总结与建议总结与建议总结与建议总结与建议加强研究有毒中药?加强研究有毒中药：通过建立中药不良反应监督报告制度 中药毒性的方面基础及临床毒理学研究。?单次给药的毒性剂量，长期连续给药产生毒性作用的剂量；单次或多次给药既有效，
17、又不产生毒副反应的用药范围中药炮制配伍减毒研究?中药炮制、配伍减毒研究 有毒中药是一柄双刃剑，有毒中药是一柄双刃剑，以毒攻毒，力挽沉疴，力挽沉疴。加深对中草药所致肝损伤的基础和临床研?加深对中草药所致肝损伤的基础和临床研究，制定并不断完善诊断标准。总结与建议总结与建议总结与建议总结与建议合理用药 提高临床医生用药水平是减少中药肝?合理用药:提高临床医生用药水平，是减少中药肝毒性发生的重要措施?推进标准体系建设建立起与国际接轨的中药产?推进标准体系建设，建立起与国际接轨的中药产品标准体系，确保中药产品质量。地奥心血康胶囊地奥心血康胶囊20122012年年3 3月月2222日获准在欧盟注册上市，日
18、获准在欧盟注册上市，奥康胶囊奥康胶囊年年 月月获准在欧册市获准在欧册市成为我国首个进入发达国家主流市场的拥有自主知识成为我国首个进入发达国家主流市场的拥有自主知识产权治疗性药品。产权治疗性药品。20112011年，中药丹参质量标准成功通过美国药典会的系年，中药丹参质量标准成功通过美国药典会的系 20112011年，中药丹参质量标准成功通过美国药典会的系年，中药丹参质量标准成功通过美国药典会的系列评审，被美国药典采纳，这是第一个由我国科学家列评审，被美国药典采纳，这是第一个由我国科学家制定的中药标准被美国药典采纳制定的中药标准被美国药典采纳北大维信血脂康胶囊江苏康缘桂枝茯苓胶囊上海 北大维信血脂康胶囊、江苏康缘桂枝茯苓胶囊、上海现代中医药技术发展有限公司的扶正化瘀片均已进入或完成美国食品药品管理局(FDA)2 期临床。