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1、糖尿病的药物治疗及糖尿病的药物治疗及围手术期处理围手术期处理 从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”,从2007年起,世界糖尿病日正式更名为“联合国糖尿病日”,将专家、学术行为上升为各国的政府行为。2011年11月14日是第五个联合国糖尿病日,主题是“应对糖尿病，立即行动”。一、糖尿病的定义和描述一、糖尿病的定义和描述l糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。l糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛
2、细胞的自身免细胞的自身免疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。l胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢紊乱的基础。蛋白质代谢紊乱的基础。l胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。原发诱因。2 2型糖尿病型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病致病因素复杂的代谢性疾病脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱胰岛素分泌异胰岛素分泌异胰岛素分泌异
3、胰岛素分泌异常常常常大血管病变大血管病变大血管病变大血管病变向心性肥胖向心性肥胖向心性肥胖向心性肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗微血管并发症微血管并发症微血管并发症微血管并发症高血压高血压高血压高血压2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 综合征综合征高胰岛素抵抗高胰岛素抵抗2 2型糖尿病与型糖尿病与CVDCVD具有共同的具有共同的“致病土壤致病土壤”LDL=low-density lipoprotein;HDL=high-density lipoprotein;MI=myocardial infarction;CHD=congestive heart failiure;HF=
4、heart failure;ESRD=end-stage renal diseaseAdapted from Arch Intern Med.2000;160:1277-1283.胰岛素抵抗胰岛素抵抗甘油三酯甘油三酯LDLLDLHDLHDL内脏脂肪内脏脂肪血管紧张素血管紧张素 IIII交感神经兴奋性交感神经兴奋性+高血压高血压糖尿病糖尿病冠心病冠心病中风中风心肌梗死心肌梗死心衰心衰终末期肾病终末期肾病死亡死亡代谢综合征代谢综合征二、二、糖尿病流行病学糖尿病流行病学全国糖尿病流行病学调查全国糖尿病流行病学调查(患病率患病率%)年年糖尿病糖尿病糖耐量受损糖耐量受损19801.019892.022.
5、9519942.513.2019963.214.81Wenying Yang,et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*.N Engl J Med,362;12 nejm.org.march 25,2010.中国20岁成年人糖尿病的患病率（2007.6-2008.5）年龄标化的总年龄标化的总DM患病率达患病率达9.7%(男男10.6%,女女8.8%)。据此推算，我国有据此推算，我国有9240万万成年人患糖尿病。成年人患糖尿病。中国20岁成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-2008.5）
6、Wenying Yang,et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*.N Engl J Med,362;12 nejm.org.march 25,2010.年龄标化的糖尿病前期患病率达年龄标化的糖尿病前期患病率达15.5%。据此推算，我国有据此推算，我国有1.482亿亿成年人处于糖尿病前期。成年人处于糖尿病前期。0.672.283.214.59.72.124.7614.700024681012141619801994199620022008糖尿病糖尿病IGT中国中国2型糖尿病及糖尿病前期型
7、糖尿病及糖尿病前期患病人数快速增长患病人数快速增长%*中华医学会糖尿病分会。2007版中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌代谢杂志。2008;24:增录2a谭志学。聚集2007-2008年全国糖尿病流行病学调查。药品评价。2009;6:4-5*包括IFG人群中国糖尿病调查20072008：9240万成年人患有2型糖尿病我国糖尿病的流行特点（我国糖尿病的流行特点（1）在我国患病人群中，以在我国患病人群中，以2 2型糖尿病为主型糖尿病为主我国糖尿病的流行特点（我国糖尿病的流行特点（2）经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关在18 岁以上的人口中，城市糖尿病的患病率为 4.5%，农村为1.8%。中国
8、居民营养与健康现状中国居民营养与健康现状，卫生部，卫生部，20042004我国糖尿病的流行特点（我国糖尿病的流行特点（3）2020岁以下人群岁以下人群2 2型糖尿病患病率显著增加型糖尿病患病率显著增加儿童肥胖率已达8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全国性资料中国居民营养与健康现状中国居民营养与健康现状，卫生部，卫生部，20042004我国糖尿病的流行特点（我国糖尿病的流行特点（4）1994 1994 年年 25 25 岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的糖尿病患者占总数的70%70%，远高于发达美国的，远高于发达美国的48%4
9、8%我国糖尿病的流行特点（我国糖尿病的流行特点（5）l亚洲2型糖尿病患者细胞功能减退严 重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出。l亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群，我国T2DM患者BMI平均 24kg/m2，白种人超过30kg/m2。l中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以 PPG 升高更为突出。l我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。糖尿病患病率急剧增加的原因糖尿病患病率急剧增加的原因l遗传因素遗传因素中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病率在率在 10%以上，明显高于当地的白种人以上，明显高于当地的白种人l环
10、境因素环境因素膳食结构改变，总热量过剩膳食结构改变，总热量过剩生活模式不健康，体力活动减少，肥胖生活模式不健康，体力活动减少，肥胖l社会老龄化社会老龄化我国男性预期寿命已达我国男性预期寿命已达 71 岁，女性达岁，女性达 74 岁岁p糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的分割点分割点则是人为的，主要是依主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度据血糖水平对人类健康的危害程度。p随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。p中华医学会糖尿病分会（Chinese Diabetes Society,CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WHO)1
11、999年提出的糖尿病诊断标准三、糖尿病诊断与分型三、糖尿病诊断与分型ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法以病因为依据的糖尿病新分类法l 1型糖尿病型糖尿病（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足）免疫介导性免疫介导性 特发性特发性l 2型糖尿病型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）要致病机制）l其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病l妊娠期糖尿病（妊娠期糖尿病（GDM）胰岛素作用中的遗传缺陷（如胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）型胰岛素抵抗综合症）细胞功能遗传缺陷（如细胞功能遗
12、传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）线粒体基因突变）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）内分泌疾病（如柯兴氏综合征）内分泌疾病（如柯兴氏综合征）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）氏综合征）阶段阶段类型类型正常血糖正常
13、血糖 高血糖高血糖正常糖耐正常糖耐量量糖调节受损糖调节受损（IGTIGT及及/或或IFGIFG）糖尿病糖尿病无需无需胰岛素胰岛素需胰岛素需胰岛素以控制以控制需胰岛素需胰岛素以生存以生存1 1型型 自身免疫性自身免疫性 特发性特发性2 2型型*胰岛素抵抗为主胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌缺陷为主胰岛素分泌缺陷为主其他特殊类型其他特殊类型*妊娠糖尿病妊娠糖尿病*部分患者可能需胰岛素以维持生存部分患者可能需胰岛素以维持生存病因分型与临床阶段的关系病因分型与临床阶段的关系 糖代谢的分类糖代谢的分类WHO 1999FBG2hPBG正常血糖（正常血糖（NGR）6.1 7.8空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）
14、*6.1-7.07.8糖耐量减低（糖耐量减低（IGT）*7.07.8-120120 mol/l:3%mol/l:3%心肌梗死心肌梗死:1%:1%心电图异常心电图异常:18%:18%UKPDS Group.Diabetes Research 1990;13:111.三、三、糖尿病的管理的糖尿病的管理的基本原则基本原则l近期目近期目标标控制糖尿病症状，防止出控制糖尿病症状，防止出现现急性代急性代谢谢并并发发症症l远远期目期目标标预预防慢性并防慢性并发发症，提高糖尿病患者的生活症，提高糖尿病患者的生活质质量量l建立建立较较完善的糖尿病教育管理体系完善的糖尿病教育管理体系，为为患者提患者提供生活方式干
15、供生活方式干预预和和药药物治物治疗疗的个体化指的个体化指导导血糖监测血糖监测l糖化血红蛋白(HbA1c)长期控制血糖最重要的评估指标l血糖自我监测适用于所有糖尿病患者l尿糖的自我监测受条件所限无法作血糖时，也可以采用尿糖测定血糖监测血糖监测l餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。l餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。l睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。l夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。l出现低血糖症状时应及时监测血糖。l剧烈运
16、动前后宜监测血糖 糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)l治疗之初至少每三个月检测一次l一旦达到治疗目标可每六个月检查一次l患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果不可靠lHbA1c 测定应采用可溯源到糖尿病控制和并发症临床实验（DCCT）曾使用的方法HbA1c与平均血糖水平的相关关系与平均血糖水平的相关关系 HbA1c（%）平均血浆葡萄糖水平mg/dlmmol/l61267.071548.6818310.2921211.81024013.41126914.91229816.5血糖自我监测血糖自我监测的频率的频率l血糖控制差的病人或病情较危重者应每天监测4-7次，直到病情稳定，血糖得
17、到控制。当病情稳定或已达当病情稳定或已达血糖控制目标时可每周监测血糖控制目标时可每周监测1-2天天l使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少测血糖5次，达到治疗目标后每日自我监测血糖2-4次，使用口服药和生活方式干预的患者每周监测血糖2-4次血糖监测时间血糖监测时间 l餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。l餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。l睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。l夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。l出现低血糖症状
18、时应及时监测血糖。血糖监测方案血糖监测方案 l使用基础胰岛素者在血糖达标前每周监测3天FPG，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱;在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。l使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。l未使用胰岛素治疗者的强化血糖监测方案：每周3天每天5到7点血糖监测，主要在药物调整期间使用。l未使用胰岛素治疗的低强度血糖监测方案：每周三天每天一餐前后或每周三
19、天早餐前睡前的血糖监测，以此既掌握血糖控制趋势又能了解进餐对血糖的影响，如疑有无症状低血糖则应重点监测餐前血糖。血糖控制状态分类血糖控制状态分类良好良好一般一般差差血糖血糖（mmol/L）空腹空腹非空腹非空腹4.4-6.14.4-8.07.010.07.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5四、四、糖尿病的治疗糖尿病的治疗2 2型糖尿病治疗路径图型糖尿病治疗路径图 中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（2010）T2DM的治疗:为什么需要治疗达标?l强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险症发病和死亡的危险 DCCT,Kum
20、amoto,UKPDSl糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率管死亡率 STENO-2 study 糖尿病并发症糖尿病并发症DCCT1,2Kumamoto3UKPDS4(9%7%)(9%7%)(8%7%)视网膜病变视网膜病变 63%69%21%糖尿病肾病糖尿病肾病 54%70%34%神经病变神经病变 60%大血管病变大血管病变 41%*16%*与与HbAHbA1c1c 降低相关的危险降低降低相关的危险降低血糖控制良好可显著降低并发症发病率1DCCT Research Group.N Engl J Med 1993;329:97786.2DCCT Res
21、earch Group.Diabetes 1995;44:96883.3Ohkubo Y et al.Diabetes Res Clin Pract 1995;28:10317.4UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753.*未达到统计学意义血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著 导致这一现象的原因如何导致这一现象的原因如何?可能存在其它因素，如血压等可能存在其它因素，如血压等DCCT:微血管病变与血糖水平的关系微血管病变与血糖水平的关系Skyler JS.Endocrinol Metab Clin No
22、rth Am.1996;25:243-254.Relative Risk(%)视网膜病变视网膜病变糖尿病肾病糖尿病肾病神经病变神经病变微量白蛋白尿微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112HbA1C 和微血管并发症的关系和微血管并发症的关系DCCT研究提示：HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。HbA1c6%与7%的患者，以及HbA1c7%与8%及以上的患者其心血管事件的累积发生率存在实质性差别.对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c 的阈值。如果HbA1c 在正
23、常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足;胰岛素抵抗胰岛素抵抗 (54%)(54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗;胰岛素分泌尚可胰岛素分泌尚可 (28.7%)(28.7%)胰岛素敏感胰岛素敏感;胰岛素分泌尚可胰岛素分泌尚可 (1.5%)(1.5%)胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足;胰岛素敏感胰岛素敏感 (15.9%)(n n=195)=195)Haffner SM,et al.Circulation 2000;101:975980.进展为进展为2 2型糖尿病人群的代谢特征分析型糖尿病人群的代谢特征分析2型糖尿病联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制Adapted fro
24、m Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.肠道吸收增加肠道吸收增加肌肉肌肉胰腺胰腺脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏肠道肠道HYPERGLYCEMIAHYPERGLYCEMIA周围组织吸收葡萄糖下降周围组织吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类胰岛素胰岛素双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类口服降糖药物口服降糖药物l饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗l临床上常
25、常需要不同作用机制的口服药联合治疗l生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。口服降糖药适应症口服降糖药适应症l用于治疗用于治疗2型糖尿病型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者l2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c7.0%）口口 服服 降降 糖糖 药药 分分 类类一、磺脲类一、磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、双胍
26、类：二、双胍类：二甲双胍三、三、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮类四、噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药物五、非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素样多肽（六、胰高糖素样多肽（GLP-1）、DPP-抑制剂抑制剂口服降糖药物的分类促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类：格华止、二甲双胍 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖双胍类药物双胍类药物l主要药物：盐
27、酸二甲双胍盐酸二甲双胍l作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出l降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%l其他作用：减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展l剂量:500-2000 mg/d，Tid，进餐时或餐后服l不良反应:胃肠道反应罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒l注意事项：禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手术的患者在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍肾功能不全：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖 控制后，改用口服降糖药；血糖14mmol/L时
28、，应用口服降糖药。口服降糖药物的使用原则：个体化原则口服降糖药物的使用原则：个体化原则 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药 情况选择情况选择 剂量从小到大剂量从小到大(一般情况一般情况)逐渐增加到合理剂量逐渐增加到合理剂量 一类药物控制不满意，可加另一类一类药物控制不满意，可加另一类
29、 ，同一类药物不，同一类药物不 要合用要合用 一旦选用适合，不要随意更换一旦选用适合，不要随意更换 不要随意停药不要随意停药口服降糖药物的应用原则口服降糖药物的应用原则肥肥胖胖患患者者：可选用双胍类及-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类非肥胖患者：非肥胖患者：可首选促胰岛素分泌的药物如果使用一种药物血糖控制不满意，可以联合使用另一类药物对于65岁岁以以上上的的老老年年人人，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生2型糖尿病:逐步进展的疾病 随着病情进展随着病情进展,大多数糖尿病患者大多数糖尿病患者需要接受需要接受胰岛素胰岛素治疗治疗胰岛素治疗胰岛素治疗l胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段l胰
30、岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施l理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素胰岛素胰岛素治疗治疗适应适应证（证（1 1）l l 1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l 2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l口服药口服药口服药口服药无效者无效者无效者无效者l l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l l应激情况应激情况应激情况应激情况(感染感染感染感染,外伤外伤外伤外伤,手术等手术等手术等手术等)l l严重疾病严重疾病严重疾病严
31、重疾病(如结核病如结核病如结核病如结核病)l l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l l 妊娠妊娠妊娠妊娠糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病l l 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 增增增增多多多多症症症症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等）胰岛素治疗的适应证（胰岛素治疗的适应证（2 2）l对对合合理理的的饮饮食食治治疗疗和和口口服服降降糖糖药药治治疗疗后后血血糖糖仍仍然然未达标的患者未达标的患者（FPGFPG7.8mm
32、ol/L7.8mmol/L，HbA1cHbA1c7.0%7.0%）l口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l对对难难以以分分型型的的消消瘦瘦患患者者（BMI18.5kg/mBMI18.5kg/m2 2)，考考虑虑使用胰岛素治疗使用胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗 l胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗 l胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗 口服药物联合胰岛素口服药物联合胰岛素l简化胰岛素治疗方案简化胰岛素治疗方案l改善血糖控制水平改善血糖控制水平l提高患者对治疗的接受程度和依从性提高患者对治疗的接受程度和依从性l方便治疗方便治疗l降低外源性胰岛素剂量降低外
33、源性胰岛素剂量l减少体重增加的幅度减少体重增加的幅度OHAOHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用与胰岛素联合治疗的协同或补充作用l磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放素释放l二甲双胍（二甲双胍（Metformin）：）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出l噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖
34、的摄取萄糖的摄取l-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收胰岛素结构胰岛素结构l胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素lA A链：链：2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸l酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3l不同物种的胰岛素，不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuC
35、ysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础分泌：基础分泌：24 24 单位单位/天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/天天低血糖时低血糖时 (血糖血糖30mg/dl):30mg/dl):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期:内源胰
36、岛素内源胰岛素5 5分钟分钟,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C C肽半寿期肽半寿期:11.1:11.1 分钟分钟;C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍正常人的胰岛素分泌模式 8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照健康对照(n=14)(n=14)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(pmol(pmol/min/mi
37、n)1 1型糖尿病患者型糖尿病患者基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系血清胰岛素血清胰岛素血清胰岛素血清胰岛素 (mU/L)(mU/L)小时小时小时小时进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐时胰岛素进餐时胰岛素进餐时胰岛素进餐时胰岛素血糖水平血糖水平25010070血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)基础和餐时胰岛素的概念基础和餐时胰岛素的概念l基础胰岛素基础胰岛素维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围水平几乎保持不变水平几乎保持不变全天所需总量的全天所需总量的50%l餐时胰岛素餐时胰岛素控制餐后高血糖控制餐后
38、高血糖1小时出现胰岛素尖锐峰值小时出现胰岛素尖锐峰值 每餐剂量占全天总量的每餐剂量占全天总量的10%to 20%l胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素不同作用特点的胰岛素6-20控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性p UKPDSUKPDS证实：长期有效控制餐后高血证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性心血管疾病的危险性。p 20082008年年IDFIDF指南：餐后高血糖是大血指南：餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必管疾病的独立危险因素，
39、餐后高血糖必须治疗。须治疗。胰岛素早相分泌的定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉注射葡萄糖3-5min达峰达峰,持续持续10min口服葡萄糖30min-45min达峰,持续2hAndrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.S.Del Prato.Diabetologia 2003;46 suppl 1:M2-M8.时间（分）时间（分）胰岛素浓度胰岛素浓度(pmol/l)(pmol/l)4003503002502001501005000 60 120 180 240 300早时相早时相3
40、0020010000 20 40 60 80 第一时相第一时相胰岛素浓度胰岛素浓度(pmol/l)(pmol/l)时间（分）时间（分）从正常糖耐量到糖尿病从正常糖耐量到糖尿病-早相分泌受损越来越严重早相分泌受损越来越严重231名日本人，按照糖耐量分为名日本人，按照糖耐量分为NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。进行。进行OGTT试验测定试验测定胰岛素分泌指数、胰岛素分泌指数、HOMA IR 评价早相胰岛素分评价早相胰岛素分泌与胰岛素抵抗状况。泌与胰岛素抵抗状况。IGT与与IPH组早相胰岛素分泌受组早相胰岛素分泌受损，且经多元回归后证实与其损，且经多元回归后证实与其餐后餐后
41、2小时血糖独立相关小时血糖独立相关NGT 正常糖耐量，IGT 糖耐量异常，IPH 单纯餐后高血糖型2型糖尿病*P0.01,*P0.001 vs.NGTSuzuki H,et al.Diabetes Care 2003;26:1211-1215.500NGTIGTIPH*ABInsulinogenie Index(pmol/mmol)20NGTIGTIPH*HOMA-IR(pmol/mmol)*181名参加Finnish Diabetes Prevention Study亚组的IGT患者，19名进展为T2DM，按照不同调整方式进行回归分析，多次取血静脉糖耐量试验中Si与DM发病无显著相关，而AI
42、R与DM发病呈负相关关系。Laaksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.早相分泌受损与2型糖尿病的发生密切相关模型1:根据年龄、性别和随机分组进行校正.AIR=急性胰岛素反应;DI=处置指数;SI=胰岛素敏感性指数siAIRDI0.82（0.51-1.30）0.55（0.42-0.73）0.38（0.25-0.59）012正相关负相关模型1partial r早时相胰岛素分泌受损，导致早时相胰岛素分泌受损，导致晚时相的高胰岛素血症晚时相的高胰岛素血症lThe late hyperinsulinemia may be the conse
43、quence of an inadequate early beta-cell response rather than of insulin resistancelthe impairment of the early insulin response contributes to postprandial hyperglycemia.This maintains the-cell under a condition of prolonged stimulation,which eventually leads to late-phase hyperinsulinemia.早时相胰岛素分泌受
44、损导致的持续的高血糖，对细胞形成持续的刺激，导致晚时相的高胰岛素血症。晚时相高胰岛素血症可能是对细胞早期胰岛素分泌不足所致,而并非胰岛素抵抗。Mitrakou A et al.N Engl J Med 1992,326:22-9.Scheen AJ et al.Ann Endocrinol(Paris)2004;65,1,29-36.对2型糖尿病病理变化的再认识 I IR R胰岛素抵抗胰岛素分泌不足T2DMT2DM第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在胰岛素抵抗的基础上，第一时相/早时相胰岛素分泌缺陷可能决定了IGT向T2DM的进展。+针对早相分泌受损的治疗是对症也是对因针对早相分泌受损的治疗是对
45、症也是对因n降低餐后高血糖及餐后血糖波动n抑制肝脏内源性葡萄糖产生n促进肝脏、肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取n抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度n抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达n恢复或模拟早相胰岛素分泌n消除餐后高血糖对细胞的持续刺激，减轻细胞负荷对症治疗对症治疗对因治疗对因治疗那格列奈联合甘精胰岛素与预混胰岛素那格列奈联合甘精胰岛素与预混胰岛素治疗相比疗效相似，低血糖发生率低治疗相比疗效相似，低血糖发生率低袁放,等.中国新药与临床杂志 2006;25:917-919.那格列奈与甘精胰岛素联合治疗研究4w12w*入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药
46、那格列奈（那格列奈（60mgTid餐前）餐前）+甘精胰岛素甘精胰岛素QN安慰剂（安慰剂（Tid餐前）餐前）+甘精胰岛素甘精胰岛素QN入睡前注射入睡前注射甘精胰岛素甘精胰岛素Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007;24:344-349.n单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计n55名T2DM患者，应用预混或NPH胰岛素治疗HbA1c 6.1-10.0%，换用甘精胰岛素治疗4周后，分别加用那格列奈(60-180mgTID)或安慰剂治疗12周那格列奈联合甘精胰岛素患者自我监测血糖水平显著降低Dashora UK,et al.Diabetic Medicin
47、e 2007;24:344-349.与安慰剂组比与安慰剂组比P0.05-2.3-2.5-2.3*那格列奈联合甘精胰岛素组HbA1c下降0.43%，但是在两组之间没有明显差异。那格列奈联合甘精胰岛素不显著增加低血糖风险及体重Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007;24:344-349.*P0.05 那格列奈那格列奈 vs 安慰剂安慰剂确诊低血糖:症状伴Glu3.0mmol/l1914007805101520NateglinidePlacebo低血糖发生率低血糖发生率(%)确诊低血糖症状性低血糖严重低血糖n那格列奈组确诊低血糖发生率为8%，安慰剂组为7%，差
48、异未达到统计显著性；无严重低血糖n与安慰剂组相比，那格列奈组体重增加0.78Kg，均未达到统计学显著性药用药用胰岛素种类胰岛素种类（一）（一）（一）（一）动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素（二）（二）（二）（二）人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组基因重组基因重组人胰人胰人胰人胰岛岛岛岛素素素素 预混人胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素（三）（三）（三）（三）胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物 速效胰岛素类似物速
49、效胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物l l超短效超短效l l速效速效速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：Aspart,LisproAspart,LisproAspart,LisproAspart,Lisprol l短效胰岛素短效胰岛素l l可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素:ActrapidActrapidActrapidActrapidl l中效中效胰岛素胰岛素l l锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或
50、鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，NPHNPHNPHNPHl l长效胰岛素长效胰岛素l l锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZIPZIPZIl l长效长效长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemirDetemirDetemir，GlarginGlarginGlarginGlargin胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效胰岛素（短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（速效胰岛素类似物（门冬胰冬胰岛素素）诺和锐）诺和锐1015min12h46