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1、 从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”,从2007年起,世界糖尿病日正式更名为“联合国糖尿病日”,将专家、学术行为上升为各国的政府行为。2011年11月14日是第五个联合国糖尿病日,主题是“应对糖尿病，立即行动”。第1页/共197页一、糖尿病的定义和描述l糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。l糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛细胞的自身免疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。l胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢紊乱的基础。l胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身
2、上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。第2页/共197页2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱胰岛素分泌异胰岛素分泌异常常大血管病变大血管病变向心性肥胖向心性肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗微血管并发症微血管并发症高血压高血压2型糖尿病胰岛素抵抗 综合征第3页/共197页高胰岛素抵抗2 2型糖尿病与型糖尿病与CVDCVD具有共同的具有共同的“致病土致病土壤壤”LDL=low-density lipoprotein;HDL=high-density lipoprotein;MI=myocardial infarction;CHD=congestive heart failiu
3、re;HF=heart failure;ESRD=end-stage renal diseaseAdapted from Arch Intern Med.2000;160:1277-1283.胰岛素抵抗甘油三酯LDLHDL内脏脂肪血管紧张素 II交感神经兴奋性+高血压糖尿病冠心病中风心肌梗死心衰终末期肾病死亡代谢综合征第4页/共197页二、糖尿病流行病学全国糖尿病流行病学调查全国糖尿病流行病学调查(患病率患病率%)年年糖尿病糖尿病糖耐量受损糖耐量受损19801.019892.022.9519942.513.2019963.214.81第5页/共197页Wenying Yang,et al.Fo
4、r the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*.N Engl J Med,362;12 nejm.org.march 25,2010.中国20岁成年人糖尿病的患病率（2007.6-2008.5）年龄标化的总DM患病率达9.7%(男10.6%,女8.8%)。据此推算，我国有9240万成年人患糖尿病。第6页/共197页中国20岁成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-2008.5）Wenying Yang,et al.For the China National Diabetes and Metabolic Di
5、sorders Study Group*.N Engl J Med,362;12 nejm.org.march 25,2010.年龄标化的糖尿病前期患病率达15.5%。据此推算，我国有1.482亿成年人处于糖尿病前期。第7页/共197页0.672.283.214.59.72.124.7614.700024681012141619801994199620022008糖尿病IGT中国2型糖尿病及糖尿病前期患病人数快速增长%*中华医学会糖尿病分会。2007版中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌代谢杂志。2008;24:增录2a谭志学。聚集2007-2008年全国糖尿病流行病学调查。药品评价。2009;
6、6:4-5*包括IFG人群中国糖尿病调查20072008：9240万成年人患有2型糖尿病第8页/共197页我国糖尿病的流行特点（1）在我国患病人群中，以2 2型糖尿病为主第9页/共197页我国糖尿病的流行特点（2）经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关在18 岁以上的人口中，城市糖尿病的患病率为 4.5%，农村为1.8%。中国居民营养与健康现状，卫生部，2004第10页/共197页我国糖尿病的流行特点（3）2020岁以下人群2 2型糖尿病患病率显著增加儿童肥胖率已达8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全国性资料中国居民营养与健康现状，卫生部，2004第11页/共197页我国糖尿病的流行特点（4）
7、1994 年 25 岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的70%，远高于发达美国的48%第12页/共197页我国糖尿病的流行特点（5）l亚洲2型糖尿病患者细胞功能减退严 重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出。l亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群，我国T2DM患者BMI平均 24kg/m2，白种人超过30kg/m2。l中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以 PPG 升高更为突出。l我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。第13页/共197页糖尿病患病率急剧增加的原因遗传因素中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病率在 10%以上，明显高于当
8、地的白种人环境因素膳食结构改变，总热量过剩生活模式不健康，体力活动减少，肥胖社会老龄化我国男性预期寿命已达 71 岁，女性达 74 岁第14页/共197页p糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的分割点则是人为的，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度。p随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。p中华医学会糖尿病分会（Chinese Diabetes Society,CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WHO)1999年提出的糖尿病诊断标准三、糖尿病诊断与分型第15页/共197页ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法 1型糖尿病
9、（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足）免疫介导性 特发性 2型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）内分泌疾病（如柯兴氏综合征）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）第16页/共197页阶段阶段类型类型正常血糖正常血糖 高血糖高血糖正常糖耐正常
10、糖耐量量糖调节受损糖调节受损（IGTIGT及及/或或IFGIFG）糖尿病糖尿病无需无需胰岛素胰岛素需胰岛素需胰岛素以控制以控制需胰岛素需胰岛素以生存以生存1 1型型 自身免疫性自身免疫性 特发性特发性2 2型型*胰岛素抵抗为主胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌缺陷为主胰岛素分泌缺陷为主其他特殊类型其他特殊类型*妊娠糖尿病妊娠糖尿病*部分患者可能需胰岛素以维持生存病因分型与临床阶段的关系病因分型与临床阶段的关系 第17页/共197页糖代谢的分类WHO 1999FBG2hPBG正常血糖（正常血糖（NGR）6.1 7.8空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）*6.1-7.07.8糖耐量减低（糖耐量减低（IGT
11、）*7.07.8-120mol/l:3%心肌梗死:1%心电图异常:18%UKPDS Group.Diabetes Research 1990;13:111.第26页/共197页三、糖尿病的管理的基本原则近期目近期目标标控制糖尿病症状，防止出控制糖尿病症状，防止出现现急性代急性代谢谢并并发发症症远远期目期目标标预预防慢性并防慢性并发发症，提高糖尿病患者的生活症，提高糖尿病患者的生活质质量量建立建立较较完善的糖尿病教育管理体系完善的糖尿病教育管理体系，为为患者患者提供生活方式干提供生活方式干预预和和药药物治物治疗疗的个体化指的个体化指导导第27页/共197页血糖监测糖化血红蛋白(HbA1c)长期控
12、制血糖最重要的评估指标血糖自我监测适用于所有糖尿病患者尿糖的自我监测受条件所限无法作血糖时，也可以采用尿糖测定第28页/共197页血糖监测餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。出现低血糖症状时应及时监测血糖。剧烈运动前后宜监测血糖 第29页/共197页糖化血红蛋白(HbA1c)治疗之初至少每三个月检测一次一旦达到治疗目标可每六
13、个月检查一次患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果不可靠HbA1c 测定应采用可溯源到糖尿病控制和并发症临床实验（DCCT）曾使用的方法第30页/共197页HbA1c与平均血糖水平的相关关系 HbA1c（%）平均血浆葡萄糖水平mg/dlmmol/l61267.071548.6818310.2921211.81024013.41126914.91229816.5第31页/共197页血糖自我监测的频率血糖控制差的病人或病情较危重者应每天监测4-7次，直到病情稳定，血糖得到控制。当病情稳定或已达血糖控制目标时可每周监测1-2天使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少测血糖5次，达到治疗目标
14、后每日自我监测血糖2-4次，使用口服药和生活方式干预的患者每周监测血糖2-4次第32页/共197页血糖监测时间 餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。出现低血糖症状时应及时监测血糖。第33页/共197页血糖监测方案 使用基础胰岛素者在血糖达标前每周监测3天FPG，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱;在血糖达标后每周监测3
15、次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。未使用胰岛素治疗者的强化血糖监测方案：每周3天每天5到7点血糖监测，主要在药物调整期间使用。未使用胰岛素治疗的低强度血糖监测方案：每周三天每天一餐前后或每周三天早餐前睡前的血糖监测，以此既掌握血糖控制趋势又能了解进餐对血糖的影响，如疑有无症状低血糖则应重点监测餐前血糖。第34页/共197页血糖控制状态分类良好良好一般一般
16、差差血糖血糖（mmol/L）空腹空腹非空腹非空腹4.4-6.14.4-8.07.010.07.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5第35页/共197页四、糖尿病的治疗第36页/共197页2型糖尿病治疗路径图 中国2型糖尿病防治指南（2010）第37页/共197页T2DMT2DM的治疗的治疗:为什么需要治疗达标为什么需要治疗达标?强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险 DCCT,Kumamoto,UKPDS糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率 STENO-2
17、study 第38页/共197页糖尿病并发症DCCT1,2Kumamoto3UKPDS4(9%7%)(9%7%)(8%7%)视网膜病变 63%69%21%糖尿病肾病 54%70%34%神经病变 60%大血管病变 41%*16%*与HbA1c 降低相关的危险降低血糖控制良好可显著降低并发症发病血糖控制良好可显著降低并发症发病率率1DCCT Research Group.N Engl J Med 1993;329:97786.2DCCT Research Group.Diabetes 1995;44:96883.3Ohkubo Y et al.Diabetes Res Clin Pract 199
18、5;28:10317.4UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753.*未达到统计学意义血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著 导致这一现象的原因如何?可能存在其它因素，如血压等第39页/共197页DCCT:微血管病变与血糖水平的关系Skyler JS.Endocrinol Metab Clin North Am.1996;25:243-254.Relative Risk(%)视网膜病变糖尿病肾病神经病变微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112HbA1C 和微血管并发症的关系第40页/共197页DCCT研究提示：HbA1c每降低
19、1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。HbA1c6%与7%的患者，以及HbA1c7%与8%及以上的患者其心血管事件的累积发生率存在实质性差别.对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c 的阈值。如果HbA1c 在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。第41页/共197页胰岛素分泌不足;胰岛素抵抗(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌尚可(28.7%)胰岛素敏感;胰岛素分泌尚可(1.5%)胰岛素分泌不足;胰岛素敏感 (15.9%)(n=195)Haffner SM,et al.Circulation 2000
20、;101:975980.进展为2型糖尿病人群的代谢特征分析2 2型糖尿病型糖尿病第42页/共197页联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.肠道吸收增加肌肉胰腺脂肪组织肝脏肠道HYPERGLYCEMIA周围组织吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加胰岛素分泌不足磺脲类格列奈类胰岛素双胍类噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类第43页/共197页口服降糖药物饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，
21、应及时采用药物治疗临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。第44页/共197页口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c7.0%）第45页/共197页 口 服 降 糖 药 分 类一、磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、双胍类：二甲双胍三、-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮类：
22、罗格列酮、吡咯列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素样多肽（GLP-1）、DPP-抑制剂第46页/共197页口服降糖药物的分类促胰岛素分泌剂 磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈增加胰岛素敏感性 双胍类：格华止、二甲双胍 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖第47页/共197页双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%其他作用：减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展剂量:500-2000 mg/
23、d，Tid，进餐时或餐后服不良反应:胃肠道反应罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒注意事项：禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手术的患者在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍肾功能不全：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖 控制后，改用口服降糖药；血糖14mmol/L时，应用口服降糖药。第86页/共197页口服降糖药物的使用原则：个体化原则 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病
24、程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药 情况选择 剂量从小到大(一般情况)逐渐增加到合理剂量 一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不 要合用 一旦选用适合，不要随意更换 不要随意停药第87页/共197页口服降糖药物的应用原则肥胖患者：可选用双胍类及-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类非肥胖患者：可首选促胰岛素分泌的药物如果使用一种药物血糖控制不满意，可以联合使用另一类药物对于65岁以上的老年人，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生第88页/共197页2 2型糖尿病型糖尿病:逐步进展的疾病逐步进展的疾病 随着病情进展随着病情进展,大多数糖尿病患者大多数糖尿病患者需要接受需要接
25、受胰岛素胰岛素治疗治疗第89页/共197页胰岛素治疗胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素第90页/共197页胰岛素治疗适应证（1）l l 1 1型糖尿病型糖尿病l l 2 2型糖尿病型糖尿病l l口服药口服药无效者无效者l l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l l应激情况应激情况(感染感染,外伤外伤,手术等手术等)l l严重疾病严重疾病(如结核病如结核病)l l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l l 妊娠妊娠糖尿病糖尿病l l 各种继发性
26、糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 增增多多症症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等）第91页/共197页胰岛素治疗的适应证（2）l对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者（FPG7.8mmol/L，HbA1c7.0%）l口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗第92页/共197页胰岛素治疗 胰岛素的起始治疗 胰岛素的强化治疗 第93页/共197页口服药物联合胰岛素口服药物联合胰岛素简化胰岛素治疗方案简化胰岛素治疗方案改善血糖控制水平改善血糖控制水平提高患者对治疗的接
27、受程度和依从性提高患者对治疗的接受程度和依从性方便治疗方便治疗降低外源性胰岛素剂量降低外源性胰岛素剂量减少体重增加的幅度减少体重增加的幅度第94页/共197页OHAOHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收第95页/共197页胰岛素结构l胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素lA链：21氨基酸；B链：30氨基酸l酸
28、性，等电点为5.3l不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同第96页/共197页胰岛素的结构胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第97页/共197页胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础分泌：24 24 单位/天餐后分泌：242426 26 单位/天低血糖时 (血
29、糖30mg/dl):30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍,静脉的3-43-4倍半衰期:内源胰岛素5 5分钟,静脉注射外源胰岛素2020分钟C C肽 :5%:5%在肝脏代谢;C C肽半寿期:11.1:11.1 分钟;C C肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍第98页/共197页正常人的胰岛素分泌模式正常人的胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et.al N.E
30、ngl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)1型糖尿病患者第99页/共197页基础胰岛素基础胰岛素生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系系血清胰岛素血清胰岛素 (mU/L)(mU/L)小时小时进餐进餐进餐进餐进餐进餐进餐时胰岛素进餐时胰岛素血糖水平25010070血浆葡萄糖(mg/dL)第100页/共197页基础和餐时胰岛素的概念基础和餐时胰岛素的概念基础胰岛素维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围水平几乎保持不变全天所需总量的50%餐时胰岛素控制餐后高血糖1小时出现胰岛素尖锐峰值 每餐剂量占全天总量的10%to 20%胰岛素替代治疗时，应根据患者的
31、需要选择不同作用特点的胰岛素6-20第101页/共197页控制餐后高血糖的重要性p UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性。p 2008年IDF指南：餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必须治疗。第102页/共197页胰岛素早相分泌的定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉注射葡萄糖3-5min达峰达峰,持续持续10min口服葡萄糖30min-45min达峰,持续2hAndrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.S.Del Pr
32、ato.Diabetologia 2003;46 suppl 1:M2-M8.时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)4003503002502001501005000 60 120 180 240 300早时相30020010000 20 40 60 80 第一时相胰岛素浓度(pmol/l)时间（分）第103页/共197页从正常糖耐量到糖尿病-早相分泌受损越来越严重231名日本人，按照糖耐量分为NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。进行OGTT试验测定胰岛素分泌指数、HOMA IR 评价早相胰岛素分泌与胰岛素抵抗状况。IGT与IPH组早相胰岛素分泌受损，且经多元回归后证实与
33、其餐后2小时血糖独立相关NGT 正常糖耐量，IGT 糖耐量异常，IPH 单纯餐后高血糖型2型糖尿病*P0.01,*P0.001 vs.NGTSuzuki H,et al.Diabetes Care 2003;26:1211-1215.500NGTIGTIPH*ABInsulinogenie Index(pmol/mmol)20NGTIGTIPH*HOMA-IR(pmol/mmol)*1第104页/共197页81名参加Finnish Diabetes Prevention Study亚组的IGT患者，19名进展为T2DM，按照不同调整方式进行回归分析，多次取血静脉糖耐量试验中Si与DM发病无显著
34、相关，而AIR与DM发病呈负相关关系。Laaksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.早相分泌受损与2型糖尿病的发生密切相关模型1:根据年龄、性别和随机分组进行校正.AIR=急性胰岛素反应;DI=处置指数;SI=胰岛素敏感性指数siAIRDI0.82（0.51-1.30）0.55（0.42-0.73）0.38（0.25-0.59）012正相关负相关模型1partial r第105页/共197页早时相胰岛素分泌受损，导致晚时相的高胰岛素血症The late hyperinsulinemia may be the consequence
35、of an inadequate early beta-cell response rather than of insulin resistancethe impairment of the early insulin response contributes to postprandial hyperglycemia.This maintains the-cell under a condition of prolonged stimulation,which eventually leads to late-phase hyperinsulinemia.早时相胰岛素分泌受损导致的持续的高
36、血糖，对细胞形成持续的刺激，导致晚时相的高胰岛素血症。晚时相高胰岛素血症可能是对细胞早期胰岛素分泌不足所致,而并非胰岛素抵抗。Mitrakou A et al.N Engl J Med 1992,326:22-9.Scheen AJ et al.Ann Endocrinol(Paris)2004;65,1,29-36.第106页/共197页对2型糖尿病病理变化的再认识 I IR R胰岛素抵抗胰岛素分泌不足T2DMT2DM第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在胰岛素抵抗的基础上，第一时相/早时相胰岛素分泌缺陷可能决定了IGT向T2DM的进展。+第107页/共197页针对早相分泌受损的治疗是对症也是对
37、因n降低餐后高血糖及餐后血糖波动n抑制肝脏内源性葡萄糖产生n促进肝脏、肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取n抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度n抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达n恢复或模拟早相胰岛素分泌n消除餐后高血糖对细胞的持续刺激，减轻细胞负荷对症治疗对因治疗第108页/共197页那格列奈联合甘精胰岛素与预混胰岛素治疗相比疗效相似，低血糖发生率低袁放,等.中国新药与临床杂志 2006;25:917-919.第109页/共197页那格列奈与甘精胰岛素联合治疗研究4w12w*入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药那格列奈（60mgTid餐前）+甘精胰岛素QN安慰剂（Tid餐前）+甘精胰岛素QN入睡
38、前注射甘精胰岛素Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007;24:344-349.n单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计n55名T2DM患者，应用预混或NPH胰岛素治疗HbA1c 6.1-10.0%，换用甘精胰岛素治疗4周后，分别加用那格列奈(60-180mgTID)或安慰剂治疗12周第110页/共197页那格列奈联合甘精胰岛素患者自我监测血糖水平显著降低Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007;24:344-349.与安慰剂组比P0.05-2.3-2.5-2.3*那格列奈联合甘精胰岛素组HbA1c下降0.43%，
39、但是在两组之间没有明显差异。第111页/共197页那格列奈联合甘精胰岛素不显著增加低血糖风险及体重Dashora UK,et al.Diabetic Medicine 2007;24:344-349.*P0.05 那格列奈 vs 安慰剂确诊低血糖:症状伴Glu3.0mmol/l1914007805101520NateglinidePlacebo低血糖发生率(%)确诊低血糖症状性低血糖严重低血糖n那格列奈组确诊低血糖发生率为8%，安慰剂组为7%，差异未达到统计显著性；无严重低血糖n与安慰剂组相比，那格列奈组体重增加0.78Kg，均未达到统计学显著性第112页/共197页药用胰岛素种类（一）（一）
40、动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素（二）（二）人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组人胰人胰岛岛素素 预混人胰岛素预混人胰岛素（三）（三）胰岛素类似物胰岛素类似物 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物第113页/共197页l l超短效l l速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：Aspart,LisproAspart,Lisprol l短效胰岛素l l可溶性胰岛素可溶性胰岛素:ActrapidActrapidl l中效胰岛素l l锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，NPHNP
41、Hl l长效胰岛素l l锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZIl l长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemir，GlarginGlargin胰岛素按作用时间分类第114页/共197页胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效胰岛素（短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（速效胰岛素类似物（门冬胰岛素门冬胰岛素）诺和锐）诺和锐1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速秀霖速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速秀霖1015min11.5h45中效胰岛素（中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（长效胰
42、岛素（PZI）34h810h长达长达20h长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物(甘精胰岛素甘精胰岛素)来得时、长秀霖来得时、长秀霖Detemir胰岛素胰岛素23h无峰无峰长达长达30h预混胰岛素（预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）诺和灵）诺和灵30R预混胰岛素（预混胰岛素（HI 50R）诺和灵）诺和灵50R0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物(预混预混门冬胰岛素门冬胰岛素30)诺和锐诺和锐301020 min1-4h1424h预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素预混赖脯胰岛素25R)优泌乐优泌乐2515min1.53h1624h
43、第115页/共197页第116页/共197页第117页/共197页第118页/共197页第119页/共197页胰岛素类似物胰岛素类似物目前目前短效短效胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题：l皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢l作用时间长作用时间长l早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高l餐前餐前30分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物第120页/共197页人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pm
44、ol/L）10234时间（小时）生理性胰岛素分泌曲线短效人胰岛素作用曲线第121页/共197页速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性-与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快，作用时间短第122页/共197页A 1B 12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA 1B 1213028 2727 28lisproA 1B 12130天门冬氨酸脯氨酸aspartA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸基因合
45、成的人胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（速秀霖，优泌乐）甘精胰岛素（长秀霖，来得时）速效胰岛素长效胰岛素地特胰岛素（诺和平）第123页/共197页速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式，可餐前或餐后立即注射在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效第124页/共197页诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-20分钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时间作用持续时间3-5小时小时8小时小时第125页/共197
46、页预混速效胰岛素类似物将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐后胰岛素和基础胰岛素保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖提供平稳的基础胰岛素补充第126页/共197页预混速效胰岛素类似物诺和锐30含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者第127页/共197页门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖诺诺 和和 锐锐 3030精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋
47、白结晶门冬胰岛素诺和锐 30第128页/共197页目前中效人胰岛素的不足以结晶态存在，注射前需要混匀皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖 理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰长效胰岛素类似物第129页/共197页长效胰岛素类似物甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素能够将空腹血糖降得更低，保持更稳定的餐前血糖水平，为控制好餐后血糖提供了良好的前提甘精胰岛素每日一次皮下注射，对于稳定全天血糖和减少夜间低血糖发生的作用优于 NPH甘精胰岛素是一种理想的基础胰岛素制剂第130页/共197页甘精胰岛素甘精胰岛素缓慢缓慢释放的机制释放的机制酸性溶
48、液(pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M第131页/共197页胰岛素及其类似物作用时间胰岛素及其类似物作用时间第135页/共197页胰岛素治疗的不良反应l低血糖反应l水肿（4-6周）l眼屈光不正l2型肥胖病人体重增加l皮下脂肪萎缩或肥大l过敏l胰岛素耐药第136页/共197页胰岛素注射装置胰岛素注射笔（胰岛素笔或者特充装置）胰岛素注射器胰岛素泵第138页/共197页注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位第
49、139页/共197页每小时均值每小时均值皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）=观察期终点观察期终点 葡萄糖利用率葡萄糖利用率(mg/kg/min)(mg/kg/min)Adapted from LantusAdapted from Lantus(insulin glargine)EMEA (insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.Summary of Product Characteristics.2002.甘精胰岛素甘精胰岛素提供提供2424小时无峰值的基础胰岛素小时无峰值的基础胰岛素30 30
50、0 01 12 23 34 45 56 60 020201010甘精胰岛素甘精胰岛素(n=20)(n=20)NPHNPH胰岛素胰岛素(n=20)(n=20)第140页/共197页One Pill,0ne InjectionOne Pill,0ne Injection一针一药一针一药理想方便的治疗方理想方便的治疗方案案甘精胰岛素（长秀霖）+口服药的一针一药方案比一天两次预混胰岛素，能够更好的降低血糖，低血糖反应更少。第141页/共197页新诊断的T2DM患者：根据治疗前所测空腹血糖毫摩尔值1:1换算（如FBG=15mmol/L，则长秀霖用15U）第142页/共197页以前的治疗方案：30R30R