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1、CCD药品品认证管理中心管理中心第七章第七章确认与验证确认与验证药品品认证管理中心管理中心确认与验证确认与验证的主要内容的主要内容v确确认与与验证的管理原的管理原则v确确认与与验证的的实施施v确确认与与验证的的验证状状态的持的持续保持保持v确确认与与验证文件的管理文件的管理药品品认证管理中心管理中心确认与验证的定义确认与验证的定义v确确认证明厂房、明厂房、设施、施、设备和和检验仪器能正确器能正确运行并可达到运行并可达到预期期结果的一系列活果的一系列活动。v验证证明任何操作明任何操作规程（或方法）、程（或方法）、检验方法、方法、生生产工工艺或系或系统能达到能达到预期期结果的一系列活果的一系列活动
2、。药品品认证管理中心管理中心验证与确认的关系验证与确认的关系v验证和确和确认本本质上是相同的概念上是相同的概念v确确认通常用于厂房、通常用于厂房、设施、施、设备和和检验仪器器v验证则用于操作用于操作规程（或方法）、生程（或方法）、生产工工艺或系或系统v在此意在此意义上，确上，确认是是验证的一部分的一部分药品品认证管理中心管理中心验证与再验证验证与再验证v验证与再与再验证v再再验证一一项生生产工工艺，一个系，一个系统或或设备经过验证并在使用了一个并在使用了一个阶段以后，旨在段以后，旨在证实其其验证状状态没有没有发生生变化而化而进行的行的验证活活动。v验证是包括再是包括再验证，再，再验证是是验证工
3、作的延工作的延续。药品品认证管理中心管理中心工艺验证与工艺优选工艺验证与工艺优选v工工艺验证也称也称为过程程验证。证明工明工艺在在预期参期参数范数范围内运行内运行时，能有效地、重复地生，能有效地、重复地生产出符合出符合预定定质量量标准和准和质量属性的量属性的产品的有文件品的有文件记录的一系的一系列活列活动。是以工。是以工艺的可靠性和重的可靠性和重现性性为目目标，是，是对工工艺优选条件的确条件的确认。v工工艺优选工工艺开开发的一个的一个阶段，段，对工工艺条件的条件的优化化过程。程。v工工艺优选是工是工艺验证的基的基础或前提，不或前提，不应拖到工拖到工艺验证阶段。段。药品品认证管理中心管理中心最差
4、条件与挑战性试验最差条件与挑战性试验v最差条件最差条件在在SOP范范围围内，由工内，由工艺艺参数的上、下限和相参数的上、下限和相关因素关因素组组成的一个或一系列条件。与理想条件相比成的一个或一系列条件。与理想条件相比时时，最最差条件使差条件使产产品或者生品或者生产产工工艺艺失失败败的几率的几率为为最大，最大，但但这类最最差条件不一定必然差条件不一定必然导致致产品或工品或工艺的不合格。在正常运行的不合格。在正常运行时可能可能发生。生。v挑挑战性性试验确定某一个工确定某一个工艺过程或一个系程或一个系统的某一的某一组件，如一个件，如一个设备、一个、一个设施在施在设定的苛刻条件下能否确保定的苛刻条件下
5、能否确保达到达到预定的定的质量要求的量要求的试验。药品品认证管理中心管理中心第一百三十八条企业应当确定需要进行第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过范围和程度应当经过风险评估风险评估来确定。来确定。风险评估（风险评估（RiskAssessment）是指，在是指，在风险事件风险事件发生之前或之后（但发生之前或之后（但还没有结束），该事件给人们的生活、生命、还没有结束），该事件给人们的生活、生命、财产等各个方面造成的影响和损失的可能性财产等各
6、个方面造成的影响和损失的可能性进行量化评估的工作。即，进行量化评估的工作。即，风险评估风险评估就是量就是量化测评某一事件或事物带来的影响或损失的化测评某一事件或事物带来的影响或损失的可能程度。可能程度。药品品认证管理中心管理中心建立风险评估系统建立风险评估系统-执行风险评估，找出关键的执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数）项目（设备、工艺参数）-建立验证主计划建立验证主计划（VMP),-完善完善VMP的附件的附件:（列（列验证项目清单验证项目清单明了确认明了确认/验证的项目，以及时间安排）验证的项目，以及时间安排）所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、所谓找出验证的范围
7、：就是通过风险评估，确定关键的设备、工艺。工艺。所谓所谓验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手段也不同。注程度不同，从而采取的验证手段也不同。药品品认证管理中心管理中心 如果没有进行风险评估就开展确认如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，验证工作，会导致两个问题：会导致两个问题：1.无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖；验证涵盖；2.无法提供制定确认无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准）验证方案（检查项目、标准）的依据。的依据。通过风险评估，可以找出：通过
8、风险评估，可以找出：1.哪些设备为关键设备，从而确定是否需要做确哪些设备为关键设备，从而确定是否需要做确认、具体的确认活动（认、具体的确认活动（DQ,IQ,OQ和和PQ），以），以及具体的检查项目、参数；及具体的检查项目、参数；2.关键的工艺参数，为编写工艺验证报告提供依关键的工艺参数，为编写工艺验证报告提供依据；据；3.选择清洁验证的关键物料和设备选择清洁验证的关键物料和设备等等。等等。药品品认证管理中心管理中心用风险管理工具对工艺进行评估，评估出用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设料
9、、关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控制策略。我们备。针对关键点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证。另验证就需要针对这些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需要进行进一步于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点。关键性分析从而确定需要验证的点。药品品认证管理中心管理中心应用用领域域风险管理目管理目标验证管理管理通通过过程工程工艺分析，确定哪些步分析，确定哪些步骤和具体操作是决和具体操作是决定定产品的关品的关键质量属性。量属性。验证过程中程中应注意注意这些
10、些“关关键的的”步步骤或操作。且通或操作。且通过进一步分析一步分析识别关关键参数。此外，新的或参数。此外，新的或变更的更的产品品/工工艺的的验证评估估可以启可以启动变更控制需求，以确保考更控制需求，以确保考虑、评估，降低估，降低和和记录风险设施、施、设备和公和公用系用系统的确的确认有助于基于使用的关有助于基于使用的关键性确定性确定试机及确机及确认的范的范围与与程度。程度。工工艺验证通通过工工艺关关键性分析，性分析，识别验证过程中需注意的高程中需注意的高风险区域。区域。这些高些高风险区域区域应该是和是和产品安全性、品安全性、有效性的关有效性的关键质量属性相关量属性相关联的。的。清清洁验证通通过清
11、洗流程的清洗流程的风险分析分析识别出出难以清洗的以清洗的设备以以及及难以清洗的特殊以清洗的特殊产品。品。验证时要重点关注高要重点关注高风险区域。清区域。清洁验证的范的范围会会选择最最难清洗清洗产品，以及品，以及基于基于风险的限度安全性因素。的限度安全性因素。药品品认证管理中心管理中心第一百三十九条企业的厂房、设第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持和检验，并保持持续的验证状态持续的验证状态。药品品认证管理中心
12、管理中心v验证状状态保持的主要手段有：保持的主要手段有：预防性防性维护保养（保养（设备）校校验（设备)变更控制、偏差更控制、偏差处理理(质量保量保证）生生产过程控制（物料采程控制（物料采购、生、生产管理、管理、质量控制）量控制）产品年度回品年度回顾（质量保量保证）再再验证管理（管理（质量保量保证、验证管理）管理）药品品认证管理中心管理中心v第第一一百百四四十十条条应当当建建立立确确认与与验证的的文文件件和和记录，并并能能以以文文件件和和记录证明达到以下明达到以下预定的目定的目标。v第第一一百百四四十十五五条条企企业应当当制制定定验证总计划划，以以文文件件形形式式说明明确确认与与验证工作的关工作
13、的关键信息。信息。v第第一一百百四四十十七七条条应当当根根据据确确认或或验证的的对象象制制定定确确认或或验证方方案案，并并经审核、批准。确核、批准。确认或或验证方案方案应当明确当明确职责。v第第一一百百四四十十八八条条确确认或或验证应当当按按照照预先先确确定定和和批批准准的的方方案案实施施，并并有有记录。确确认或或验证工工作作完完成成后后，应当当写写出出报告告，并并经审核核、批批准准。确确认或或验证的的结果果和和结论（包包括括评价价和和建建议）应当当有有记录并并存存档。档。v以上条款是以上条款是针对验证组织及及职责、验证文件的管理提出要求。文件的管理提出要求。药品品认证管理中心管理中心验证组织
14、及职责验证组织及职责v对于制于制药企企业来来讲，验证是一是一项经常性的工作且常性的工作且对验证人人员的的专业知知识有很高的要求，所以建有很高的要求，所以建议成立成立专管部管部门并且由并且由专人人进行管理。行管理。v生生产管理管理负责人和人和质量管理量管理负责人都有确保完成人都有确保完成验证或确或确认工作的工作的职责。药品品认证管理中心管理中心验证的职能机构的职责验证的职能机构的职责v通常通常验证部部门的的职责包括但不限于：包括但不限于：验证管理和操作管理和操作规程的制程的制订和修和修订；变更控制的更控制的审核；核；验证计划、划、验证方案的制方案的制订和和监督督实施；施；参加企参加企业新建和改建
15、新建和改建项目的目的验证以及新以及新产品生品生产工工艺的的验证；企企业验证总计划的制划的制订、修、修订和和执行情况的行情况的监督。督。药品品认证管理中心管理中心验证文件的管理验证文件的管理v由于由于验证文件是重要的文件是重要的GMP文件，所有的文件，所有的验证文文件必件必须按照企按照企业文件的管理文件的管理规程程进行管理。行管理。v第一百六十二条有要求。第一百六十二条有要求。v第一百六十二条每批第一百六十二条每批药品品应当有批当有批记录，包括批生，包括批生产记录、批包装、批包装记录、批、批检验记录和和药品放行品放行审核核记录等与本批等与本批产品有关的品有关的记录。批。批记录应当由当由质量管理部
16、量管理部门负责管理，至少管理，至少保存至保存至药品有效期后一年。品有效期后一年。质量量标准、工准、工艺规程、操作程、操作规程、程、稳定性考察、确定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件更等其他重要文件应当当长期保存期保存。药品品认证管理中心管理中心验证文件包括验证文件包括v验证总计划划(VMP)v验证方案方案v验证实施施记录v验证报告告v标准操作准操作规程程(SOP)药品品认证管理中心管理中心验证总计划验证总计划(validation Master(validation Master PlanPlan，VMPVMP)v又又称称验证规划划，是是项目目工工程程整整个个验证计划划的的概概述述，是指是
17、指导企企业进行行验证的的纲领性文件。性文件。v是是为公公司司的的整整个个验证工工作作的的实施施提提供供政政策策、导向向以以及公司生及公司生产、设施、系施、系统和和质量量计划的划的总体情况。体情况。v阐述述企企业应进行行验证的的各各个个系系统、验证所所遵遵循循的的规范范、各各系系统验证应达达到到的的目目标，即即验证合合格格标准准和和实施施计划。划。药品品认证管理中心管理中心企业的最高领导层和质量管理负责人需企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确保文件的内容必须符合法规和企业的要以确保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最
18、高领导层即各个职能部门和企业的负求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。证。而且该文件必须定期更新以反映该企业而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况最新的验证状况。药品品认证管理中心管理中心验证总计验证总计划划的目的的目的v保保证验证方法的一致性和合理性方法的一致性和合理性v界定工界定工艺、设备，使其，使其处于受控状于受控状态v是制定是制定验证程序、方案及程序、方案及报告的基告的基础v为验证的有效的有效实施提供保施提供保证v作作为相关人相关人员的培的培训工具工具药品品认证管理中心管理中心验证总计验证总计划划
19、至少至少包括以下信息：包括以下信息：v验证验证必必须须遵循的指遵循的指导导方方针针与指南；与指南；v详细说详细说明明验证验证活活动动中相关部中相关部门门的的职责职责；v概述企概述企业业所有的所有的验证验证活活动动；v项项目目进进度度计计划。划。药品品认证管理中心管理中心验证总计划所包含的内容（一）验证总计划所包含的内容（一）v批准批准页和目和目录v介介绍和目的和目的v设施和工施和工艺描述描述v人人员、计划和划和时间表表v验证委委员会成会成员职责v工工艺控制因素控制因素v需需验证的的设备、仪器、工器、工艺和系和系统,v合格合格标准准v文件，如文件，如验证方案和方案和报告告v标准操作准操作规程程(
20、SOP)v培培训及其要求，使各个及其要求，使各个项目的目的验证执行人行人员可以清楚的知道可以清楚的知道验证的的方法和接受方法和接受标准准药品品认证管理中心管理中心验证总计划所包含的内容（二）验证总计划所包含的内容（二）v分析方法的分析方法的验证；v计算机系算机系统验证；v下次下次验证的的间隔周期、隔周期、时间；v新工新工艺的周期的周期验证；v意外事件（不利因素），例如，意外事件（不利因素），例如，动力停止，力停止，计算机的算机的损坏和修复，坏和修复，过滤器的完整性器的完整性检验失失败等；等；v关关键可接受的可接受的标准；准；v确保系确保系统布局方法的文件，例如：培布局方法的文件，例如：培训记录
21、，原数据的保留，原数据的保留记录，校校验记录，验证方案，方案，验证报告等告等v相关的相关的SOP列表列表v计划和日程划和日程v验证的的场地地药品品认证管理中心管理中心验证方案验证方案v应该能能够清楚地描述出清楚地描述出验证程序。程序。v至少至少应该包括：包括：重要的背景信息，重要的背景信息，验证目的目的负责人人员，SOP的描述的描述设备（包括（包括验证前后的校前后的校验）相关相关产品和工品和工艺的的标准，准，验证类型和型和频次次应该清楚地确定需要清楚地确定需要验证的工的工艺和和/或参数或参数v验证方案方案应在在审核并得到批准后核并得到批准后实施。施。药品品认证管理中心管理中心验证报告验证报告v
22、应反映反映验证方案的要素方案的要素内容至少包括：内容至少包括：v简介介概述概述验证总结的内容和目的。的内容和目的。v系系统描述描述对所所验证的系的系统进行行简要描述，包括其要描述，包括其组成、功能以及在成、功能以及在线的的仪器器仪表等情况。表等情况。v相关的相关的验证文件文件将相关的将相关的验证计划、划、验证方案、方案、验证报告列一索引，以便必要告列一索引，以便必要时进行追溯行追溯调查。v人人员及及职责说明参加明参加验证的人的人员及各自的及各自的职责，特，特别是外部是外部资源的使用情况。源的使用情况。v验证的的实施情况施情况预计要要进行哪些行哪些试验，实际实施情况如何。施情况如何。v验证合格的
23、合格的标准准可能的情况下可能的情况下标准准应用数据表示。如系法定用数据表示。如系法定标准、准、药典典标准或准或规范的通用范的通用标准准(如如洁净区的区的级别)，应注明注明标准的出准的出处，以便复核。，以便复核。v验证实施的施的结果果各种各种验证试验的主要的主要结果。果。v偏差及措施偏差及措施阐述述验证实施施过程中所程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。的偏差情况以及所采取的措施。v验证的的结论明确明确说明被明被验证的子系的子系统是否通是否通过验证并能否交付使用。并能否交付使用。药品品认证管理中心管理中心v第一百四十条第一百四十条应当建立确当建立确认与与验证的文件和的文件和记录，并能以文件，并能
24、以文件和和记录证明达到以下明达到以下预定的目定的目标：（一）（一）设计确确认应当当证明厂房、明厂房、设施、施、设备的的设计符合符合预定定用途和本用途和本规范要求；范要求；（二）安装确（二）安装确认应当当证明厂房、明厂房、设施、施、设备的建造和安装符的建造和安装符合合设计标准；准；（三）运行确（三）运行确认应当当证明厂房、明厂房、设施、施、设备的运行符合的运行符合设计标准；准；（四）性能确（四）性能确认应当当证明厂房、明厂房、设施、施、设备在正常操作方法在正常操作方法和工和工艺条件下能条件下能够持持续符合符合标准；准；（五）工（五）工艺验证应当当证明一个生明一个生产工工艺按照按照规定的工定的工艺
25、参数参数能能够持持续生生产出符合出符合预定用途和注册要求的定用途和注册要求的产品。品。药品品认证管理中心管理中心确认确认v确确认分四个分四个阶段：段：一一设计确确认（DQ）一一安装确安装确认认（IQ）一一运行确运行确认认（OQ）一性能确一性能确认（PQ）验证实施程序简图验证实施程序简图文件归档文件归档验证证书验证证书再再 验验 证证验证总计划验证总计划验证指令验证指令验证方案验证方案验证实施验证实施验证报告验证报告突发性验证突发性验证药品品认证管理中心管理中心确认确认v确确认应在生在生产工工艺验证实施前完成。确施前完成。确认的的过程程应有有逻辑性、系性、系统性，性，应起始于厂房、起始于厂房、设
26、备、公用、公用设施和施和设备的的设计阶段。段。v根据根据设备、公用、公用设施或系施或系统的功能和操作，可能的功能和操作，可能仅要求安要求安装确装确认(IQ)和运行确和运行确认(OQ)，因，因为设备为设备、公用、公用设设施或系施或系统统的正确运行足以的正确运行足以证证明其性能明其性能。设备设备、公用、公用设设施和系施和系统统随后随后应应按照常按照常规计规计划划进进行行维护维护、监监控和校准。控和校准。v主要主要设备设备以及关以及关键键公用公用设设施和系施和系统统需要需要进进行行IQ、OQ和和PQv确确认期期间，应准准备操作、操作、维护和校和校验的所有的所有SOP。v应对操作人操作人员进行培行培训
27、并保存培并保存培训记录。药品品认证管理中心管理中心设计确认设计确认v应提供文件提供文件证据据证明符合明符合设计标准。准。药品品认证管理中心管理中心安装确认安装确认v应提供文件提供文件证据据证明安装已完成且明安装已完成且结果符合要求。果符合要求。v在安装确在安装确认过程中，程中，应核核对采采购标准、准、图纸、手册、手册、备件件清清单、供、供应商商详情。情。v控制和控制和测量装置量装置应经校校验。药品品认证管理中心管理中心运行确认运行确认v应提供提供书面面证据据证明公用明公用设施、系施、系统或或设备以及所有的部以及所有的部件能按运行件能按运行标准操作。准操作。v应设计测试以以证明在整个正常运行范明
28、在整个正常运行范围内及其运行条件的内及其运行条件的上下限（包括最差条件）上下限（包括最差条件）时都能正常运行。都能正常运行。v应测试运行控制、运行控制、报警、开关、警、开关、显示以及其他运行要素。示以及其他运行要素。v应完整完整阐述根据述根据统计学方法而学方法而进行的行的测量。量。药品品认证管理中心管理中心性能确认性能确认v应提供文件提供文件证据据证明公用明公用设施、系施、系统或或设备以及以及所有的部件在常所有的部件在常规使用中能持使用中能持续一致地符合性能一致地符合性能标准。准。v应收集覆盖适当收集覆盖适当时间段的段的测试结果以果以证明一明一致性。致性。药品品认证管理中心管理中心工艺验证方法
29、工艺验证方法v一、前一、前验证指投入使用前必指投入使用前必须完成并达到完成并达到设定要求的定要求的验证适用于正常使用前的新适用于正常使用前的新设备/新工新工艺v二、同步二、同步验证指在工指在工艺常常规运行的同运行的同时进行的行的验证（是在已确（是在已确认的的设备上用上用产品品来来进行）行）一般一般为前三批前三批产品，品，为连续的三个全批量的三个全批量风险大，比大，比较少用少用以上两种是通以上两种是通过试验获得的得的证据据v三、回三、回顾性性验证（基于（基于对积累的数据的分析累的数据的分析对于于现有的有的设备/工工艺的的验证，建立在，建立在对丰富的丰富的历史数据的史数据的统计分析分析基基础上使用
30、上使用常用于非无菌生常用于非无菌生产工工艺）（无菌工）（无菌工艺不推荐使用）不推荐使用）药品品认证管理中心管理中心 工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）同步验证）药品品认证管理中心管理中心回顾性验证回顾性验证v可用于回可用于回顾验证的数据的数据留留样检测数据数据批生批生产记录和批包装和批包装记录工工艺控制控制图维修保养工作日志修保养工作日志人人员变更更记录
31、工工艺能力研究（如：能力研究（如：CpCpK K)成品成品检测数据（包括数据（包括趋势）产品品稳定性数据定性数据药品品认证管理中心管理中心第一百四十一条采用新的生产处方或生产第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其工艺前，应当验证其常规生产常规生产的适用性。生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。品。这是药品生产质量管理的基础工作，也是这是药品生产质量管理的基础工作，也是GMP的核心内容，目的为了扭转验证工作与实际的核心内容，目的为了扭转验
32、证工作与实际生产脱节的现状。生产脱节的现状。药品品认证管理中心管理中心v第一百四十二条当影响第一百四十二条当影响产品品质量的主要因素，如原量的主要因素，如原辅料、料、与与药品直接接触的包装材料、生品直接接触的包装材料、生产设备、生、生产环境（或厂境（或厂房）、生房）、生产工工艺、检验方法等方法等发生生变更更时，应当当进行确行确认或或验证。必要。必要时，还应当当经药品品监督管理部督管理部门批准。批准。v第一百四十四条确第一百四十四条确认和和验证不是一次性的行不是一次性的行为。首次确。首次确认或或验证后，后，应当根据当根据产品品质量回量回顾分析情况分析情况进行再确行再确认或再或再验证。关。关键的生
33、的生产工工艺和操作和操作规程程应当定期当定期进行再行再验证，确保其能，确保其能够达到达到预期期结果果药品品认证管理中心管理中心再验证的分类再验证的分类v强制性再制性再验证（法（法规要求的）要求的）v改改变性再性再验证（发生生变更更时的的“改改变”性再性再验证）v定期再定期再验证（每隔一段每隔一段时间进行的行的“定期定期”再再验证）。v包括包括进行行规律性工律性工艺模模拟研究；研究；环境境监测、消毒、消毒规程、程、设备清清洁和和灭菌；菌；设备例例行行维护和再确和再确认（如：蒸汽（如：蒸汽灭菌柜、空气菌柜、空气净化系化系统等）；等）；产品品过滤器、容器、呼器、容器、呼吸器等吸器等进行有行有规律的完
34、整性律的完整性测试。v水系水系统的的验证是持是持续性的性的验证药品品认证管理中心管理中心影响验证状态的变更包括：影响验证状态的变更包括：v起始物料的起始物料的变更（包括物理性更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工，如密度、粘度，或可能影响工艺或或产品的粒径分布等）；品的粒径分布等）；v起始物料生起始物料生产商的商的变更：更：v将生将生产转移到不同的移到不同的场所（包括厂房的所（包括厂房的变更和影响工更和影响工艺的安装等）；的安装等）；v内包装材料的内包装材料的变更（如用塑料等材更（如用塑料等材质替代玻璃）；替代玻璃）；v设备变更（如增加自更（如增加自动检测系系统、安装新、安装新设备、机器
35、或装置有、机器或装置有较大大的改的改动以及故障等）；以及故障等）；v生生产区和配套支持系区和配套支持系统的的变更（如区域重新布局，或采用新的水更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法等）；理方法等）；v出出现不良的不良的质量量趋势；v基于新知基于新知识而出而出现的新情况，如新技的新情况，如新技术；v改改变配套支持系配套支持系统药品品认证管理中心管理中心再验证方案再验证方案v再再验证方案方案强调验证目的，接受目的，接受标准，准，测试方法及方法及结果果评估估v再再验证不是不是简单重复首次重复首次验证的的过程，必程，必须考考虑自上次自上次验证后后设备/工工艺/系系统的使用情况、的使用情况、维修情况、
36、偏差情况，修情况、偏差情况，变更情况等再决定更情况等再决定验证方案方案v再再验证方案必方案必须考考虑现行法行法规对验证的要求的要求药品品认证管理中心管理中心 工工艺艺再再验证验证是是为为了了证实证实一个一个产产品的生品的生产产工工艺艺没有没有发发生漂生漂”验证验证状状态态“在使用一个在使用一个阶阶段以后，其段以后，其移而移而进进行的行的验证验证。由于关。由于关键设备键设备和工和工艺对产艺对产品的品的质质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在在设备设备及及规规程没有程没有变变更的情况下也更的情况下也应应定期定期进进行再行再验证验证。药品品认证管理中心管
37、理中心以下以下4种情况需考虑再验证：种情况需考虑再验证：1、生产工艺改变、生产工艺改变2、连续性地出现生产批产品不合格，并无法、连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因找到发生偏差的根本原因3、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因4、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因原因药品品认证管理中心管理中心再验证的方法再验证的方法v回回顾性性验证v同步同步验证v同步同步验证的方法，的方法，应结合合对历史数据的回史数据的回顾，采用，采用
38、风险评估的方法（估的方法（如使用如使用过程失效模式和影响分析、程失效模式和影响分析、过程流程程流程图、过程关程关键性分析性分析等工具等工具）来确定再）来确定再验证的的频次和范次和范围。药品品认证管理中心管理中心 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、
39、残留物检验方法的灵敏度等因素。残留物检验方法的灵敏度等因素。明确了对清洁验证的要求，明确了对清洁验证的要求，详细规定了清洁验证的要点详细规定了清洁验证的要点和技术要求。和技术要求。是条款第八十四条的基础。是防止污染和交是条款第八十四条的基础。是防止污染和交叉污染的手段。叉污染的手段。清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证。清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证。药品品认证管理中心管理中心 强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污
40、染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。定合格限度水平的残留或污染物。通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。下，还应考虑不直接接触产品的部分。强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及
41、已清洁设备可强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。药品品认证管理中心管理中心5151要求：要求：1.建立书面标准操作程序（建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。部件的清洗过程。2.建立书面的清洗方法验证通则建立书面的清洗方法验证通则要求要求。3.清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。的负责人、验证标准（合格标准
42、）、再验证的时间。4.对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。括分析方法的灵敏度）。5.按验证计划进行验证工作，记录验证结果。按验证计划进行验证工作，记录验证结果。6.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。该清洗方法是否有效。药品品认证管理中心管理中心在对一清洗程序进行评估时，在对一清洗程序进行评估时，要考虑：要考虑：-在
43、何在何时时开始对设备或系统进行清洗？开始对设备或系统进行清洗？-表面清洗指的是什么？表面清洗指的是什么？-是否需要对设备进行手工擦洗？是否需要对设备进行手工擦洗？-用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？么？-人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？变化的？-最适合的溶剂或清洁剂是什么？最适合的溶剂或清洁剂是什么？-对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？洗程序？-清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得清洗过程需
44、进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗到了充分的清洗？药品品认证管理中心管理中心检验方法应经过验证。检验方法对被检测检验方法应经过验证。检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括检测限度，方法验证还包括检测限度，准确度，准确度，精密度，精密度，线性范围，回收率试验线性范围，回收率试验，重现性，重现性。药品品认证管理中心管理中心下列情况需考虑再验证：下列情况需考虑再验证：v清清洁程序本身程序本身发生改生改变v新的新的产品；新的生品；新的生产设备或生或生产设备发生改生改变v新的生新的生产工工艺或生或生产工工艺发生改生改变v日常日常环境境监
45、测重复性地超重复性地超标或呈或呈现不良不良趋势；年度；年度的清的清洁程序确程序确认批（批（连续3批）无法达到接受批）无法达到接受标准准药品品认证管理中心管理中心第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。程和操作规程。强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程、强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程、操操作及记录的作及记录的一致性，确保工艺验证的状态的有效控一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。制。药品品认证管理中心管理中心分析方法验证分析方法验证v任何分析任何分析测试的目的都是的目的都是为了了获得得稳定、可靠和准定、可靠和准确的数据。分析
46、方法确的数据。分析方法验证在其中起着极在其中起着极为重要的作重要的作用。方法用。方法验证的的结果可以用于判断分析果可以用于判断分析结果的果的质量、量、可靠性和一致性。可靠性和一致性。v分析方法分析方法应使用使用经过确确认的的仪器器进行行验证。通。通过方方法法验证，应确定系确定系统适用性适用性试验和和质量控制量控制检查的的参数和接受限度参数和接受限度。附录附录2：原料药：原料药第五章第五章验证验证第二十条第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数
47、范围，通常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。历史资料和数据确定。第二十一条第二十一条验证应当包括对原料药质量（尤其是验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。附录附录2：原料药：原料药第五章第五章验证验证第二十二条第二十二条验证的方式：验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、
48、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；已设定合适的中间控制
49、项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。附录附录2：原料药：原料药第五章第五章验证验证第二十三条第二十三
50、条验证计划：验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控