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1、Meta分析及其应用分析及其应用1Questions的提出2为什么要做为什么要做Meta分析？分析？n海量信息需要整合海量信息需要整合n克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷n发表高质量的文章发表高质量的文章3Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed 10 years4主要内容Meta分析的概念分析的概念Meta分析的效应差异度量分析的效应差异度量确定性模型的确定性模型的Meta分析方法分析方法随机模型的随机模型的Meta分析方法分析方法系统评价系统评价实例分析实例分析5Meta-分析的概念1.1.广义：广义：系统评价的一种类型
2、系统评价的一种类型(目前普遍采用的目前普遍采用的定义定义)“A systematic review that uses quantitative methods to summarize the results”（David Sackett,2000）用定量的统计学方法分析、综合、概括各研用定量的统计学方法分析、综合、概括各研究结果的一种系统评价究结果的一种系统评价(定量系统评价定量系统评价)。2.2.狭义：狭义：一种定量的综合分析方法一种定量的综合分析方法6常用的统计量其概率分布如下：710000个样本OR ln(OR)作为指标的频数图810000个样本RR ln(RR)作为指标的频数图 9
3、效应差异度量（Effect Size）在Meta分析中，两组总体效应指标的差异通常要求Effect Size的对应样本统计量近似服从正态分布10常见的Effect Size效应指标为均数，则Effect Size=12效应指标为率，则Effect Size可以为对数相对危险度ln(RR)=ln(1/2)效应指标为比较大的率，则Effect Size可以为两个率的差值=1211常见的Effect Sizel效应指标为率或Odds，则Effect Size可以为对数Odds Ratio，l效应指标为回归系数，Effect Size即为回归系数l效应指标为相关系数，Effect Size=12Met
4、a分析可以采用下列分析策略：1）如果各个研究的效应指标是齐性的，则选用确定性模型统计方法：2)如果各个研究的效应指标不满足齐性条件或者研究背景无法用确定性模型进行解释的，则采用随机模型进行Meta统计分析。13固定模型的Meta分析方法u连续性资料连续性资料u分类资料分类资料14例 1连续性资料15STATA 结果.metan n1 m1 sd1 n2 m2 sd2 Study|SMD 95%Conf.Interval%Weight-+-1|-.328905 -.819927 .162117 15.33682|-.67699 -1.17786 -.176116 14.73943|-.35712
5、4 -.855099 .140851 14.91154|-.658044 -1.16177 -.154317 14.5735|-.305213 -.806288 .195862 14.72766|-.408176 -.787408 -.028945 25.7116-+-I-V pooled SMD|-.449277 -.641572 -.256981-+-Heterogeneity chi-squared=2.18(d.f.=5)p=0.824 Test of SMD=0:z=4.58 p=0.0001617例 2分类资料18STATA 结果.metan tdeath tnodeath cde
6、ath cnodeath,or fixed Study|OR 95%Conf.Interval%Weight-+-1|.719714 .488975 1.05934 3.176492|.68076 .457391 1.01321 3.101693|.80287 .606453 1.0629 5.675384|.800739 .486261 1.3186 1.795485|.798143 .552563 1.15287 3.217626|1.13274 .934665 1.37278 10.15357|.894969 .829418 .965702 72.8798-+-M-H pooled OR
7、|.896866 .840514 .956995-+-Heterogeneity chi-squared=9.95(d.f.=6)p=0.127 Test of OR=1:z=3.29 p=0.0011920随机模型的Meta分析方法o随机模型也要求效应指标近似服从正态分布或变换后的效应指标近似服从正态分布。一般采用DerSimonian-Laird方法对进行估计和检验。21例 322STATA 结果.metan n1 m1 sd1 n2 m2 sd2,random nostandard Study|WMD 95%Conf.Interval%Weight-+-1|-6.13 -6.73565
8、-5.52435 8.318792|-1.53 -2.1158 -.944198 8.323813|-4.8 -5.43914 -4.16086 8.309964|-1.81 -2.30792 -1.31208 8.344065|-5.32 -5.85144 -4.78856 8.336716|1.25 1.153 1.347 8.395237|-2.5 -3.11941 -1.88059 8.315228|-.15 -.621607 .321607 8.349519|-1.27 -1.55216 -.987841 8.380110|-3.37 -4.18603 -2.55397 8.2558
9、911|-6.88 -7.42013 -6.33987 8.3347312|-4.81 -5.34463 -4.27537 8.33599-+-D+L pooled WMD|-3.10522 -4.91228 -1.29816-+-Heterogeneity chi-squared=2849.90(d.f.=11)p=0.000 Estimate of between-study variance Tau-squared=10.1230 Test of WMD=0:z=3.37 p=0.00123Meta分析的偏倚抽样偏倚抽样偏倚选择偏倚选择偏倚研究内偏倚研究内偏倚：漏斗图分析漏斗图分析24S
10、TATA 结果.metabias logor selogor if trial16,graph(begg)Note:default data input format(theta,se_theta)assumed.if Trial number|z|=0.882 z =0.10(continuity corrected)Pr|z|=0.921(continuity corrected)Eggers test-Std_Eff|Coef.Std.Err.t P|t|95%Conf.Interval-+-slope|-.1512257 .1674604 -0.90 0.383 -.5130019 .
11、2105505 bias|-1.192429 .3751749 -3.18 0.007 -2.002945 -.3819131-2526单个研究的影响27Stata中meta分析常用命令Fixed and random effects meta-analysis metanCumlative meta-analysis,with graphics metacum Influence of a single study in the meta-analysis estimates metainf Tests for publication bias in meta-analysis metabi
12、asMeta-analysis regression metareg 28系统评价称称Systematic review(SR)“A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combine these valid studies.”-David
13、 Sackett等等 200029 什么是系统评价？全面收集全世界全面收集全世界所有所有有关研究有关研究对所有纳入的研究逐个进行对所有纳入的研究逐个进行严格评价严格评价联合所有研究结果进行联合所有研究结果进行综合综合分析和评价分析和评价必要时进行必要时进行 Meta-Meta-分析分析(一种一种定量定量合成的统计方法合成的统计方法)得出综合结论（有效、无效、应进一步研究得出综合结论（有效、无效、应进一步研究)提供尽可能减少提供尽可能减少偏倚偏倚，接近真实的科学证据，接近真实的科学证据30Cochrane 系统评价 是是Cochrane协协作作网网协协作作者者在在Cochrane统统一一工工作作
14、手手册册指指导导下下完完成成的的系系统统评评价价，其其结结果果发发表表在在Cochrane图图书馆书馆(The Cochrane Library 光盘和因特网光盘和因特网)上。上。http:/www.cochrane.org/31目前经常交叉使用的名词 Systematic review 系统评价系统评价 (日趋规范的用法日趋规范的用法)Meta-analysis（荟萃分析、汇总分析）（荟萃分析、汇总分析）Overview Systematic overview Pooling project32做系统评价的要点o研究设计研究设计：需专业知识及研究能力：需专业知识及研究能力o严格评价严格评价：
15、需流行病学知识：需流行病学知识o统计分析统计分析：需统计学基础：需统计学基础o结果解释结果解释：需专业及研究能力，客观，理性：需专业及研究能力，客观，理性o基本原则与原始试验的设计类似，基本原则与原始试验的设计类似，原始试验原始试验以人为以人为研究对象及单位，研究对象及单位，系统评价系统评价以单个的临床研究论文以单个的临床研究论文为研究对象及单位为研究对象及单位33系统评价方法和步骤系统评价方法和步骤提出问题：重要并可行的问题提出问题：重要并可行的问题背景和目的背景和目的：国内外现状、研究问题的重要性：国内外现状、研究问题的重要性纳入和排除纳入和排除研究的标准：范围适当研究的标准：范围适当制定
16、制定资料收集资料收集策略：尽可能全面策略：尽可能全面提取每个研究的提取每个研究的资料资料：基线、方法学质量及结果：基线、方法学质量及结果评价每个研究的评价每个研究的质量质量分析资料分析资料：统计处理、：统计处理、Meta-分析图表分析图表得出得出结果结果结果结果解释解释（讨论）：证据的可靠性、临床意义、研究意义（讨论）：证据的可靠性、临床意义、研究意义结论结论34（一）收集临床研究根据计划书制定的根据计划书制定的检索策略检索策略进行检索进行检索尽可能地全面和系统尽可能地全面和系统注意包括发表和未发表的研究及以各种注意包括发表和未发表的研究及以各种语言语言发表的研究发表的研究35（二）研究的选择
17、和纳入o根据纳入和排除标准选择合格的研究根据纳入和排除标准选择合格的研究o可分为三步实施：可分为三步实施：1 1 根据题目、摘要初筛，选出根据题目、摘要初筛，选出可能可能合格者合格者2 2 阅读全文，纳入阅读全文，纳入肯定肯定合格者合格者3 3 不肯定者继续收集资料，如与作者联系，不肯定者继续收集资料，如与作者联系，补充补充资料资料36（三）单个试验质量评价要点1 1、是否描述了、是否描述了随机分组随机分组的方法？的方法？2 2、盲法盲法采用？采用？3 3、脱失、退出及失访脱失、退出及失访情况？情况？37（四）资料提取 o设计资料提取表格设计资料提取表格o提取的主要内容：提取的主要内容：n一般
18、资料一般资料(试验名称、作者、出处等试验名称、作者、出处等)n质量资料质量资料(随机、盲法、随访等随机、盲法、随访等)n基线资料基线资料 (年龄、性别、严重度、病程等年龄、性别、严重度、病程等)n干预措施资料干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)n结局资料结局资料(死亡、残废、事件数等死亡、残废、事件数等)38（五）资料分析定性分析：将纳入试验的情况进行描述定性分析：将纳入试验的情况进行描述定量合成：当资料适当时采用定量合成：当资料适当时采用Meta-分析方法分析方法系统评价不一定都要做系统评价不一定都要做Meta-分析，更重要的是分析，更重要的是全面
19、全面系统系统收集证据及质量收集证据及质量评价评价391、异质性的处理o解释：亚组分析、解释：亚组分析、Meta-回归回归o不进行结果的定量合并：只做定性的描述分析不进行结果的定量合并：只做定性的描述分析o忽略：采用固定相应模型忽略：采用固定相应模型(fixed effects model)o说明原因：采用随机相应模型说明原因：采用随机相应模型(random effects model)（五）资料分析402、各研究统计量的合并分类资料的分类资料的Meta-分析分析连续性资料的连续性资料的Meta-分析分析 （五）资料分析413、用Meta-分析图(森林图)展示结果一条一条短横线短横线代表一个试验
20、结果的可信区代表一个试验结果的可信区间间(CI)，越短结果越精确、越肯定越短结果越精确、越肯定中线中线代表代表OR=1最下方的最下方的棱型符号棱型符号代表所纳入试验的综代表所纳入试验的综合结果合结果短横线短横线/棱型符号与中线接触或相交示差棱型符号与中线接触或相交示差异无统计学意义异无统计学意义可信区间可信区间(Confidence interval,CI)真值真值可能存在的范围，反映结果的精确性；可能存在的范围，反映结果的精确性；范围越宽范围越宽，横线越长，说明样本量小，横线越长，说明样本量小，结论不精确可靠；结论不精确可靠；范围越窄范围越窄，横线越短，横线越短，说明样本量大，结论较精确可靠
21、说明样本量大，结论较精确可靠（五）资料分析42（六）结果解释(讨论)对同样的结果不同作者可能有不同解对同样的结果不同作者可能有不同解释容易误导。释容易误导。o亚组分析亚组分析o发表偏倚发表偏倚o敏感性分析敏感性分析o其他其他431、亚组分析：对结果异质性的解释o当各研究间结果的异质性有统计学意义时：当各研究间结果的异质性有统计学意义时：n可进行亚组分析，了解是否某亚组病人可进行亚组分析，了解是否某亚组病人(老年或青年组老年或青年组)，或某剂量更有效，或某剂量更有效n进行进行Meta-回归，了解某因素是否与治疗效果有关回归，了解某因素是否与治疗效果有关o应事先在计划书中确定那些因素可能造成异质性
22、，并应事先在计划书中确定那些因素可能造成异质性，并将进行亚组分析将进行亚组分析o还要考虑这种异质性是否科学合理还要考虑这种异质性是否科学合理442、发表偏倚o当结果阳性并有统计学意义时，应解释结果是否受发表偏当结果阳性并有统计学意义时，应解释结果是否受发表偏倚的影响倚的影响o阳性结果文章比阴性结果文章容易发表阳性结果文章比阴性结果文章容易发表o小样本试验显示戏剧性结果时容易发表小样本试验显示戏剧性结果时容易发表o对系统评价结果的影响：使其结果不真实，造成对临床实对系统评价结果的影响：使其结果不真实，造成对临床实践的错误导向践的错误导向o不发表阴性结果是不负责任不发表阴性结果是不负责任45发表偏
23、倚的问题oJohns Hopkins医院医院737个研究的随访发现：个研究的随访发现：投出发表的阳性结果研究数是阴性结果的研究的投出发表的阳性结果研究数是阴性结果的研究的2.5倍。倍。(Dickersin,JAMA,1992)评价方法：评价方法：o 漏斗图漏斗图(Funnel Plots)分析发表偏倚分析发表偏倚o 失安全系数失安全系数(fail safe number)：需多少个阴性试需多少个阴性试验能使结果逆转验能使结果逆转46Cochrane 系统评价对发表偏倚的措施o全面收集发表与未发表的研究报告全面收集发表与未发表的研究报告o全面登记即将进行的临床试验并跟踪全面登记即将进行的临床试验
24、并跟踪o得出阳性结果时：得出阳性结果时：n检验是否存在发表偏倚的可能，如漏斗图，失安检验是否存在发表偏倚的可能，如漏斗图，失安全系数全系数n在论文讨论中说明发表偏倚的可能性和影响在论文讨论中说明发表偏倚的可能性和影响473、敏感性分析了解结果的了解结果的稳定性稳定性和和可靠性可靠性排除某些研究或资料后进行再分析，看结果是否排除某些研究或资料后进行再分析，看结果是否会发生改变会发生改变所有的系统评价都涉及所有的系统评价都涉及主观的判断主观的判断敏感性分析试图发现这些主观判断的变化怎样影敏感性分析试图发现这些主观判断的变化怎样影响系统评价的结论响系统评价的结论48敏感性分析举例排除某些可疑的资料排
25、除某些可疑的资料排除较低质量的研究排除较低质量的研究排除小样本研究排除小样本研究排除特殊的占主导地位的大样本研究排除特殊的占主导地位的大样本研究494、结果解释的其他内容(讨论)也要在讨论中说明：也要在讨论中说明：o纳入研究的质量：该系统评价的局限性纳入研究的质量：该系统评价的局限性o结果的维度：结果的维度：1、证据强度：级别、质量和精确性、证据强度：级别、质量和精确性(CI)2、效果的大小效果的大小(幅度幅度)o结果的机制、生物学合理性，其他证据：生物的、结果的机制、生物学合理性，其他证据：生物的、剂量反应等研究的证据剂量反应等研究的证据50系统评价o做做一个系统评价不难一个系统评价不难o难
26、的是做一个高质量的系统评价难的是做一个高质量的系统评价o做好系统评价所需要的相关知识做好系统评价所需要的相关知识n临床流行病学知识临床流行病学知识n临床专业知识临床专业知识n统计学知识统计学知识 选择统计方法选择统计方法n计算机能力计算机能力n文献检索能力文献检索能力n英语能力英语能力o也可以从做的过程中不断补充学习相关知识也可以从做的过程中不断补充学习相关知识设计结果设计结果51n nReview Review ManagerManager（RevManRevMan）：该该软软件件是是国国际际Cochrane协协作作网网系系统统评评价价的的标标准准化化专专用用软软件件，其其中中包包含含了了C
27、ochrane系系统统评评价价的的各各项项功功能能，也也包包括括该该组组织织推推荐荐的的各各种种Meta分分析析功功能能，具具有有操操作作简简单单、结结果果直直观观的的特特点点，最新版本为最新版本为4.2.10。n该该软软件件是是一一个个免免费费软软件件，用用户户可可在在如如下下网网址址免免费费下下载载：http:/www.cc- nSTATASTATA软软软软件件件件：是是美美国国Computer Resource Center研研制制的的统统计计软软件件，从从1985年年起起，连连续续推推出出了了多多个个版版本本，目前最新版本为目前最新版本为10.0。n该该软软件件可可完完成成二二分分类类
28、变变量量和和连连续续性性变变量量的的Meta分分析析，也也可可以以进进行行Meta回回归归分分析析，还还可可以以绘绘制制Meta分分析析的的相相关关图图型型，如如森森林林图图（Forest）、漏漏斗斗图图（Funnel）和和LAbbe图。图。n 目前，它是目前，它是Meta分析功能最强的软件。分析功能最强的软件。Meta分析软件54ooSTATASTATASTATASTATA软件软件软件软件55n nSAS SAS for for windowswindows：国国际际权权威威的的统统计计软软件件，可可完完成成各各种种Meta分分析析（包包括括数数值值、分分类类资资料料及及固定效应、随机效应模型）的统计工作。固定效应、随机效应模型）的统计工作。n nSPSS SPSS for for WindowsWindows：该该软软件件是是一一个个统统计计专专用用软软件件，在在其其“Crosstable”菜菜单单中中，可可完完成成四四格表资料格表资料Meta分析的计算工作。分析的计算工作。Meta分析软件56Thank you57