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1、放射性核素治疗概论放射性核素治疗概论华中科技大学协和医院华中科技大学协和医院高再荣高再荣简简 介介l1936：Lawrence用用32P治疗白血病治疗白血病l1942：Hertz&Roberts用用131I治疗甲亢治疗甲亢l分子生物学与分子核医学的发展，促使分子生物学与分子核医学的发展，促使靶向核素治疗已成为核医学治疗的主要靶向核素治疗已成为核医学治疗的主要特色特色简简 介介l治疗核医学（治疗核医学（Therapy of Nuclear Medicine）是是核医学发展的重要方向之一，在某些的疾病的治核医学发展的重要方向之一，在某些的疾病的治疗方面正发挥重要作用甚至具有主导地位。疗方面正发挥重
2、要作用甚至具有主导地位。l在肿瘤治疗方面，核素治疗主要用于较弥散分布在肿瘤治疗方面，核素治疗主要用于较弥散分布的实体瘤，或已有全身多部位转移、不适合手术的实体瘤，或已有全身多部位转移、不适合手术或外照射治疗的实体瘤及非实体肿瘤（如白血病或外照射治疗的实体瘤及非实体肿瘤（如白血病）患者。）患者。放射性核素治疗的生物学基础放射性核素治疗的生物学基础l核素治疗的原理：核素治疗的原理：l利用载体或介入方法将放射性核素靶向运送到利用载体或介入方法将放射性核素靶向运送到病变组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄病变组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物，使放射性核素与病变细胞紧密取放射性药物，使放
3、射性核素与病变细胞紧密结合，辐射剂量主要集中于病灶内，结合，辐射剂量主要集中于病灶内，通过辐射通过辐射能的直接和间接作用，使机体生物活性大分子能的直接和间接作用，使机体生物活性大分子的结构和性质遭到损害，导致细胞繁殖功能丧的结构和性质遭到损害，导致细胞繁殖功能丧失、代谢紊乱失调、细胞衰老或凋亡，从而达失、代谢紊乱失调、细胞衰老或凋亡，从而达到治疗的目的。到治疗的目的。放射性药物浓聚的生物学基础放射性药物浓聚的生物学基础 l1.利用器官组织的利用器官组织的生理功能生理功能主动摄取：主动摄取：甲亢、甲癌的甲亢、甲癌的131I治疗。治疗。l2.利用病变细胞或组织的某些利用病变细胞或组织的某些病理特性
4、病理特性摄取：摄取：转移性骨肿瘤组织具有骨质代谢活跃的特性，因此能转移性骨肿瘤组织具有骨质代谢活跃的特性，因此能聚集于骨的放射性药物聚集于骨的放射性药物89SrCl、153Sm-EDTMP等用于等用于治疗转移性骨肿瘤及其骨痛。治疗转移性骨肿瘤及其骨痛。放射性核素受体靶向治疗和基因治疗是利用了病变细放射性核素受体靶向治疗和基因治疗是利用了病变细胞上某些受体或基因的高表达。胞上某些受体或基因的高表达。选择或评价治疗用放射性核素的选择或评价治疗用放射性核素的主要指标主要指标l1传能线密度（传能线密度（linear energy transfer,LET）l 是最常用和最重要的指标。是指直接电离粒子在
5、其单是最常用和最重要的指标。是指直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量。高位长度径迹上消耗的平均能量。高LET射线的电离能射线的电离能力强，能有效杀伤病变细胞。力强，能有效杀伤病变细胞。l粒子和俄歇电子都是高粒子和俄歇电子都是高LET射线，而射线，而粒子是低粒子是低LET射线。如使用射线。如使用射线，仅需射线，仅需12个个粒子穿过细胞核，就粒子穿过细胞核，就可致死细胞，如用可致死细胞，如用射线，则需射线，则需20003000个个粒子穿过粒子穿过细胞核才能致死细胞。细胞核才能致死细胞。选择或评价治疗用放射性核素的选择或评价治疗用放射性核素的主要指标主要指标l2相相对对生生物物效效应应（re
6、lative biological effectiveness,RBE）l常常用用低低LET X射射线线或或射射线线外外照照射射为为参参照照，测测定定放放射射性性核核素素的的生生物物效效应应，使使不不同同核核素素或或射射线线之之间间有有可可比比性性。RBE主主要要决决定定于于LET、肿肿瘤瘤细胞生长状态和病灶大小等。细胞生长状态和病灶大小等。选择或评价治疗用放射性核素的选择或评价治疗用放射性核素的主要指标主要指标l3半衰期（半衰期（T1/2）l 放放射射性性药药物物在在体体内内的的有有效效T1/2必必须须足足够够长长，使使病病灶灶能能浓浓聚聚足足够够的的放放射射性性药药物物，也也使使尽尽可可能
7、多的放射性核素在特定靶部位衰变。能多的放射性核素在特定靶部位衰变。lT1/2过短的核素不适用于内照射治疗。过短的核素不适用于内照射治疗。选择或评价治疗用放射性核素的选择或评价治疗用放射性核素的主要指标主要指标l4作用容积（作用容积（volume of interaction）l射射线线粒粒子子所所携携带带的的能能量量是是释释放放在在以以最最大大射射程程为为半半径径的的球球形形空空间间内内（作作用用容容积积），以以作作用用容容积积为为指指标标评评价价射射线线的的作作用用，或或进进行行几几种种射射线线间间的的比比较较，更更能能反反映真实情况。映真实情况。l作作用用容容积积越越小小，射射线线杀杀伤伤
8、病病变变细细胞胞的的效效率率越越高高。射射线的作用容积比线的作用容积比射线小。射线小。选择或评价治疗用放射性核素的选择或评价治疗用放射性核素的主要指标主要指标l5肿瘤大小与核素的选择肿瘤大小与核素的选择l根据肿瘤的大小选择不同的核素根据肿瘤的大小选择不同的核素l根据肿瘤不同时期选择不同的核素根据肿瘤不同时期选择不同的核素常用的治疗用放射性核素常用的治疗用放射性核素 lAlpha emitters l粒子射程粒子射程5090m，约为约为10个细胞直径的距离。个细胞直径的距离。粒子在短距离内释放出巨大能量，使其在内粒子在短距离内释放出巨大能量，使其在内放射治疗中有巨大的发展潜力。其放射治疗中有巨大
9、的发展潜力。其 LET 约为约为粒子的粒子的400倍倍l 211At（砹）和砹）和212Bi（铋）作为铋）作为射线发射体用于射线发射体用于治疗已受到了极大的关注。治疗已受到了极大的关注。lBeta emittersl如如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于标记有机物等。碘是用于标记有机物和生物大分子物质的首选核素，可通过体外显和生物大分子物质的首选核素，可通过体外显像测定药代动力学和在病灶内的滞留时间。像测定药代动力学和在病灶内的滞留时间。常用的治疗用放射性核素常用的治疗用放射性核素 lAuger/Internal Conversion Electron Emittersl射程多为射
10、程多为10nm，只有当衰变位置靠近只有当衰变位置靠近DNA时，时，才产生治疗作用。如才产生治疗作用。如125I衰变位置在衰变位置在DNA附近比附近比在细胞膜上杀死细胞的效率要高在细胞膜上杀死细胞的效率要高300倍。倍。125I-IUdR（碘苷）可通过俄歇电子打断碘苷）可通过俄歇电子打断DNA链。链。常用的治疗用放射性核素常用的治疗用放射性核素 分子刀分子刀Potential Radionuclides for Targeting radiotherapyAuger/Internal conversion electron 10 nmAlpha50-90 mBetaShort range 200
11、m1mm 123I 125I 67Ga 71Ge 77Br 131Cs211At212Bi223Ra225Ac33P121Sn177Lu191Os199Au131I186Re153Sm105Rh47Sc67Cu32P89Sr90Y114mIn188Rel1.由于核素载体的特异性和结合力等问题，由于核素载体的特异性和结合力等问题，造成靶组织造成靶组织/非靶组织的比值低，如放免治疗，非靶组织的比值低，如放免治疗，仅低于仅低于1%ID能达到靶组织。能达到靶组织。l2.常用核素多是常用核素多是射线发射体，射线发射体，射线是低射线是低LET，对细胞的杀伤力弱。，对细胞的杀伤力弱。核素治疗存在的问题核素治
12、疗存在的问题l3.射线在生物组织内的射程为射线在生物组织内的射程为110 mm，对微，对微小病灶和非实体瘤，其病灶或细胞的直径远远小病灶和非实体瘤，其病灶或细胞的直径远远小于小于射线的射程，射线的射程，粒子的大量能量释放到周粒子的大量能量释放到周围正常组织，毒副作用明显，限制了核素治疗围正常组织，毒副作用明显，限制了核素治疗的发展和应用。的发展和应用。l4.肿瘤组织中的乏氧细胞对射线敏感性低，细肿瘤组织中的乏氧细胞对射线敏感性低，细胞周期不同阶段的细胞对射线的敏感性不同。胞周期不同阶段的细胞对射线的敏感性不同。核素治疗存在的问题核素治疗存在的问题l1.改进载体的生物学性能，或研制新的载体，改进
13、载体的生物学性能，或研制新的载体，使其具备更理想的特异性、结合力、穿透力和使其具备更理想的特异性、结合力、穿透力和运载能力。（运载能力。（liposome,纳米技术）纳米技术）l2.改进标记方法，使核素改进标记方法，使核素-载体复合物在体内载体复合物在体内外均有高的稳定性。外均有高的稳定性。可能的解决办法可能的解决办法l3.选择射程短、高选择射程短、高LET的核素用于治疗，可提的核素用于治疗，可提高治疗效率，降低毒副作用，如发射俄歇电子高治疗效率，降低毒副作用，如发射俄歇电子或或射线的核素。射线的核素。l4.使用药物提高肿瘤细胞对射线的敏感性，如使用药物提高肿瘤细胞对射线的敏感性，如对放射增敏
14、剂甲硝唑类药物的研究和应用均已对放射增敏剂甲硝唑类药物的研究和应用均已取得进展。取得进展。可能的解决办法可能的解决办法放射性核素治疗的进展放射性核素治疗的进展 l一、肿瘤放射免疫治疗l二、受体介导放射性核素治疗 l三、基因介导的核素治疗肿瘤放射免疫治疗肿瘤放射免疫治疗（radioimmunotherapy,RIT）l原理：用放射性核素标记肿瘤相关抗原的特异原理：用放射性核素标记肿瘤相关抗原的特异性抗体，以抗体作为核素载体，与肿瘤相应抗性抗体，以抗体作为核素载体，与肿瘤相应抗原结合，使肿瘤组织内浓聚大量的放射性核素，原结合，使肿瘤组织内浓聚大量的放射性核素，并滞留较长时间。通过射线的辐射作用，起
15、到并滞留较长时间。通过射线的辐射作用，起到抑制、杀伤或杀死肿瘤细胞的治疗作用。抑制、杀伤或杀死肿瘤细胞的治疗作用。lMcAb用于用于RIT，有望获得突破性进展。有望获得突破性进展。l适应证适应证l非实体肿瘤（如白血病）、术后残留的较小病非实体肿瘤（如白血病）、术后残留的较小病灶、复发或转移形成的亚临床微小病灶、全身灶、复发或转移形成的亚临床微小病灶、全身较广泛转移的患者。肿瘤越小，其摄取率越高。较广泛转移的患者。肿瘤越小，其摄取率越高。微小病灶（微小病灶（1mm）的摄取率比较大病灶高出）的摄取率比较大病灶高出几个数量级。几个数量级。Radioimmunotherapyl适应证适应证l肿瘤越小，
16、其摄取率越高。微小病灶肿瘤越小，其摄取率越高。微小病灶(1mm)的摄取率的摄取率比较大病灶高出几个数量级。比较大病灶高出几个数量级。1.较小肿瘤的细胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表达的较小肿瘤的细胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表达的一致性都明显优于体积较大的肿瘤。一致性都明显优于体积较大的肿瘤。2.微小病灶血供的均匀与丰富有利于摄取微小病灶血供的均匀与丰富有利于摄取McAb；较大病灶中心部；较大病灶中心部分的缺血与缺氧，不但使摄取分的缺血与缺氧，不但使摄取McAb降低和降低和McAb在瘤内分布不均在瘤内分布不均匀，而且乏氧瘤细胞对射线的敏感性下降。匀，而且乏氧瘤细胞对射线的敏感性下
17、降。RadioimmunotherapyRadioimmunotherapyl评价：评价：RIT是近是近20多年肿瘤治疗学最主要的进多年肿瘤治疗学最主要的进展之一，是分子核医学最主要内容之一。展之一，是分子核医学最主要内容之一。l问题：问题：肿瘤病灶浓聚肿瘤病灶浓聚McAb量低量低。肿瘤肿瘤/非非肿瘤（肿瘤（T/NT）比值低，正常组织摄取的放射性比值低，正常组织摄取的放射性高，毒副作用大，限制给药剂量。高，毒副作用大，限制给药剂量。HAMA的的产生将影响产生将影响McAb在体内的分布和代谢。在体内的分布和代谢。Radioimmunotherapyl解决措施：解决措施：l McAb的的Fab片段
18、片段 l合成特异的多肽片段合成特异的多肽片段 l利用生物素利用生物素-亲和素系统的预定位技术，可明显提高肿亲和素系统的预定位技术，可明显提高肿瘤病灶摄取瘤病灶摄取McAb率，降低正常组织放射性，提高率，降低正常组织放射性，提高T/NT比值。比值。放射性核素治疗的进展放射性核素治疗的进展l二、受体介导放射性核素治疗二、受体介导放射性核素治疗 l原理：肿瘤细胞的变异分化过程中，细胞膜某原理：肿瘤细胞的变异分化过程中，细胞膜某些受体的表达可明显增高，利用放射性核素标些受体的表达可明显增高，利用放射性核素标记的特异配体，通过配体与受体之间的特异结记的特异配体，通过配体与受体之间的特异结合，使大量放射性
19、浓聚于病灶、达到内照射治合，使大量放射性浓聚于病灶、达到内照射治疗的目的。疗的目的。如肝细胞癌胰岛素受体密度为正常肝细胞的如肝细胞癌胰岛素受体密度为正常肝细胞的1000倍以上，受体与胰岛素的亲和力是正常倍以上，受体与胰岛素的亲和力是正常肝细胞的肝细胞的1.4倍。倍。放射性核素治疗的进展放射性核素治疗的进展l三、基因介导的核素治疗三、基因介导的核素治疗 l利用放射性核素标记与肿瘤细胞利用放射性核素标记与肿瘤细胞DNA或或mRNA中中某些序列互补的某些序列互补的ASON，通过通过ASON与靶序列形与靶序列形成特异结合抑制癌基因的过度表达，又利用核成特异结合抑制癌基因的过度表达，又利用核素衰变发射的
20、射线产生电离辐射生物效应杀伤素衰变发射的射线产生电离辐射生物效应杀伤癌细胞，发挥反义治疗和内照射治疗的癌细胞，发挥反义治疗和内照射治疗的双重作双重作用用。基因介导的核素治疗基因介导的核素治疗放射性核素反义治疗放射性核素反义治疗基因转染介导核素治疗基因转染介导核素治疗转录抑制：转录抑制：ASON在转录水平与在转录水平与DNA序列结合，阻断基因的转录序列结合，阻断基因的转录 翻译抑制：翻译抑制：ASON在翻译水平与在翻译水平与mRNA结合，阻断翻译结合，阻断翻译 放射性核素反义治疗放射性核素反义治疗l转录水平反义治疗问题：转录水平反义治疗问题：ASON须跨越胞膜、核膜才能到达靶须跨越胞膜、核膜才能
21、到达靶DNA，所以真，所以真正能进入细胞核与靶序列结合的正能进入细胞核与靶序列结合的ASON很少很少三螺旋形成机理还未阐明，要选择较理想的能与三螺旋形成机理还未阐明，要选择较理想的能与DNA序列形成三螺旋结构的序列形成三螺旋结构的ASON很困难很困难担心担心ASON有遗传毒性有遗传毒性放射性核素反义治疗放射性核素反义治疗l基本条件基本条件 l靶基因必须是肿瘤细胞过度表达的基因。靶基因必须是肿瘤细胞过度表达的基因。l靶序列不能在靶序列不能在mRNA的发夹结构区内，靶序列应在能的发夹结构区内，靶序列应在能被被ASON接近并能形成双螺旋的部位。接近并能形成双螺旋的部位。lDNA/mRNA形成的双螺旋
22、结构融解温度要足够高，形成的双螺旋结构融解温度要足够高，防止在防止在37发生碱基对的解离。含发生碱基对的解离。含G-C越多的双螺旋结越多的双螺旋结构越稳定。构越稳定。l放射性核素标记不应影响或尽量小的影响放射性核素标记不应影响或尽量小的影响ASON与靶与靶序列的结合。序列的结合。放射性核素反义治疗放射性核素反义治疗l存在问题：存在问题：1.细胞膜转运；细胞膜转运；2.ASON的体内稳定性；的体内稳定性；3.结合亲和力；结合亲和力；4.蛋白结合；蛋白结合；5.药物动力学；药物动力学；6.毒性；毒性；7.放射性核素标记放射性核素标记放射性核素治疗的进展放射性核素治疗的进展l三、基因介导的核素治疗三
23、、基因介导的核素治疗l基因转染介导核素治疗基因转染介导核素治疗：基因转染可使肿瘤细基因转染可使肿瘤细胞过度表达某种抗原、受体或酶，利用放射性胞过度表达某种抗原、受体或酶，利用放射性核素标记的相应单克隆抗体、配体或底物，可核素标记的相应单克隆抗体、配体或底物，可进行放射性核素的靶向治疗。进行放射性核素的靶向治疗。lNIS基因转染介导基因转染介导131I治疗治疗：将将NIS基因转染不基因转染不同的肿瘤细胞使其表达同的肿瘤细胞使其表达NIS并浓聚并浓聚131I，这样这样131I治疗治疗DTC的模式和方法，就可被用于治疗的模式和方法，就可被用于治疗各种恶性肿瘤。各种恶性肿瘤。放射性核素治疗的管理放射性
24、核素治疗的管理 l门诊治疗的原则门诊治疗的原则1一次门诊放射性核素治疗允许使用的内照射放射性一次门诊放射性核素治疗允许使用的内照射放射性活度为等于或小于活度为等于或小于1.11 GBq(30 mCi)的的131I或相当辐射剂或相当辐射剂量的其他放射性药物。量的其他放射性药物。2病情及全身状况允许进行门诊治疗。病情及全身状况允许进行门诊治疗。3接受内照射治疗的病人，在一定的时期内具备有单接受内照射治疗的病人，在一定的时期内具备有单独卧室和与婴幼儿隔离的条件。独卧室和与婴幼儿隔离的条件。4接受内照射治疗的病人大小便能经排废系统流入下接受内照射治疗的病人大小便能经排废系统流入下水道。水道。放射性核素治疗的管理放射性核素治疗的管理 l住院治疗的原则住院治疗的原则1一次使用一次使用131I活度大于活度大于1.11 GBq(30 mCi)或相当辐或相当辐射剂量的其他放射性药物。射剂量的其他放射性药物。2放射性核素治疗的种类、方式和时间必须住院方能放射性核素治疗的种类、方式和时间必须住院方能进行和完成者。进行和完成者。3病情必须住院治疗者。病情必须住院治疗者。4病人居住条件和周围环境不能满足门诊放射性核素病人居住条件和周围环境不能满足门诊放射性核素治疗的防护要求。治疗的防护要求。掌握放射性核素治疗掌握放射性核素治疗的原理的原理熟悉放射性核素治疗熟悉放射性核素治疗进展的类型进展的类型