2022胃癌的综合治疗.docx

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1、2022胃癌的综合治疗（全文）摘要随着对胃癌认识不断深入和新技术发展,多种针对不同阶段胃癌的综合治 疗模式逐渐被广泛认可。以内镜下黏膜剥离术为主的内镜技术是胃癌诊断 重要手段,也是早期胃癌不可或缺的治疗手段。手术治疗是局部进展期胃 癌的首选治疗方式,主要包括全胃切除术、远端胃切除术、保留幽门胃切 除术、近端胃切除术等,并需要针对区域淋巴结进行淋巴结清扫术。新辅 助化疗、辅助化疗以及腹腔热灌注化疗等方式对于术前、术后的辅助治疗 具有重要作用,而放疗在胃癌治疗中的作用需要进步观察。近年来,包 括针对人表皮生长因子受体2阳性的曲妥珠单克隆抗体和程序性死亡受 体1抑制剂等胃癌靶向治疗和免疫治疗均取得重

2、要进展,然而其要成为胃 癌线治疗方案还需要进步证明。笔者相信:随着更多胃癌研究结果的 不断涌现,胃癌综合治疗方式必将更加丰富,使胃癌治疗更加个体化和精 确化,最终让更多患者获益。关键词胃肿瘤;综合治疗;内窥镜;手术;化疗;免疫治疗胃癌是起源于胃壁黏膜上皮细胞的肿瘤,是常见的消化道恶性肿瘤之。 截至2021年,在全世界范围内,胃癌的发病率位列第5位、病死率位列 第4位1 I而作为胃癌大国,中国的胃癌发病率和病死率均高居第2位2 L随着对胃癌认识不断深入和新技术发展,针对不同阶段的胃癌综合 治疗模式逐渐被广泛认可。目前,手术依旧是可切除胃癌首选的治疗方式, 随着微创技术的发展,腹腔镜及机器人手术得

3、到广泛应用。与此同时,基 于分子亚型的胃癌分类为个体化治疗提供了机会,全身化疗、放疗、靶向 治疗及免疫治疗已成为近年来胃癌综合治疗的热点3一、内镜治疗内镜技术不仅是胃癌诊断的重要手段,同时也是早期胃癌不可或缺的治疗 手段4-8 目前胃癌的内镜治疗主要方式为内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection , ESD 1ESD主要使用高频电刀切开病变周围黏膜,分离并切除黏膜下层4-5 1 根据第5版日本胃癌治疗指南,ESD适应证可分为以下3类:（1 ）绝对适 应证。肿瘤长径2 cm的黏膜内癌（cT1 a期）,分化型癌,UL0（无溃疡 或溃疡瘢痕）;肿瘤长径W 3

4、 cm大体可见的黏膜内癌（cT1 a期）,分化型 癌,UL1 （存在溃疡或溃疡瘢痕）;肿瘤长径W2 cm大体可见的黏膜内癌 （cT1a期），未分化型癌，UL0。（ 2 ）扩大适应证:绝对适应证病变在初始ESD或内镜下黏膜切除术后局部复发为黏膜内癌（cT1 a期）,组织学类 型为分化型癌,且内镜可治愈性（eCura评分系统）级别为C-1级。（3 ） 相对适应证:上述以外病变的标准治疗是胃切除术,但因年龄、合并疾病 等原因而难以行胃切除术的早期胃癌,在能够预估淋巴结转移率的前提下,也可选择内镜切除9内镜可治愈性分为3个等级（1内镜治愈性A级为肿瘤能整块切除。（2 ） 内镜治愈性B级:能一次性整块切

5、除,肿瘤长径W 3 cm ,分化型癌为主, pT1 b期SM1 （距黏膜肌层500 pm）,而且水平及垂直切缘阴性,无 淋巴管和血管侵犯。（3）内镜治愈性C级:与上述内镜根治度A、B级条 件不符时,则作为根治度C级。其中,C级分为内镜治愈性C-1级:肿瘤 为分化型癌,切缘不符合内镜根治度A、B级标准者;内镜治愈性C-2级: 除上述内镜根治度A、B、C-1级以外者。针对C-1级患者,应根据具体 病情,在向患者充分说明情况并取得知情同意后,慎重选择不追加治疗密 切随访或烧灼治疗区域等治疗策略。而针对C-2级患者,原则上须追加外 科切除。二、手术治疗目前手术治疗是可切除胃癌的首选治疗方式,手术的主要

6、目标是完全切除 胃癌病灶且切缘阴性（R0切除以治愈为目的的胃切除术应确保足够切 缘，对于具有膨胀性生长的T2期胃癌,推荐近端切缘？3 cm ;对于浸润 性生长的胃癌,推荐近端切缘5 cm。当切缘距离不能满足时,建议快速 冷冻切片病理学检查近端切缘的厚度，以确保R0切除9 I。胃癌手术根据切除范围主要分为全胃切除术、远端胃切除术、保留幽门胃 切除术以及近端胃切除术。胃癌手术方式的选择不仅要考虑肿瘤的位置以 及浸润情况,同时也要考虑患者营养以及全身状况。对于无法治愈 的患者,可行姑息性手术治疗11-12 1（胃癌姑息性手术尽管无法根治, 但通过手术可减少并发症发生、提高患者生命质量,也可在一定程度

7、上延 长生存时间。胃癌根治术还包括针对区域淋巴结的淋巴结清扫术。有研究结果显示:清 扫15枚淋巴结对晚期胃癌患者的生存率有积极影响13 1）胃切除术时 淋巴结清扫范围主要包括D1 （ D1 + ）及D2淋巴结清扫。对于局部逬展 期胃癌,D2淋巴结清扫已成为共识,但对于D2淋巴结清扫范围以外转 移风险较高的淋巴结,是否需要选择性行D2+淋巴结清扫仍存在争议。早 期的JCOG9501研究否定了腹主动脉周围淋巴结预防性清扫的意义,但 JCOG0405结果显示:对于临床No,16组淋巴结阳性患者,化疗后行 D2+No.16组淋巴结清扫可改善预后。回顾性研究结果显示:远端胃癌转 移至No.14v组淋巴结

8、的发生率为18.3%19.7%,但临床分期为I或! 期远端胃癌患者的转移率较低14-15 1 D2淋巴结清扫联合No.14v组 淋巴结清扫可改善临床!D或IV期中下部胃癌患者的总体预后14-15 I因 此,临床分期为印期,肿瘤位于胃中下部,尤其是转移至幽门下淋巴结的 患者可考虑追加No.14v组淋巴结清扫。针对脾门淋巴结清扫No.10组）, JCOG0110研究结果显示:切除脾脏的患者术后并发症显著增加,故不支 持预防性切除脾脏。因此,保留脾脏的No.10组淋巴结清扫成为主流,但 其临床意义及适用范围仍有待进步研究。此外根据JCOG1001研究结果,网膜囊不需要进行常规切除。针对进展 期胃癌是

9、否需要联合大网膜切除的问题,日本开展JC0G1711研究,该 研究目前仍在逬行中。我国梁寒教授也牵头开展一项多中心随机对照研究(TOP-GC )探究该问题。目前,随着微创技术的发展,腹腔镜在胃癌治疗中的运用越来越广泛6 I。 针对cstage I期远端胃切除的日本和韩国大规模随机对照研究(JCOG 0912. KLASS-01 )结果显示:腹腔镜胃切除术患者预后与开腹手术比较, 差异无统计学意义,因此,强烈推荐行腹腔镜远端胃切除术。JCOG1401、 CLASS-02及KLASS-03研究证实早期胃癌患者行腹腔镜全胃、近端胃切 除术的安全性。此外,对于进展期胃癌行腹腔镜远端胃切除术的研究 (K

10、LASS-02. CLASS-01 )结果显示:腹腔镜手术不会增加术后并发症, 长期预后与开腹手术比较,差异无统计学意义。而针对逬展期胃癌行腹腔 镜全胃或近端胃切除术的研究仍在进行中。机器人手术系统辅助胃癌根治术也已在世界范围内逐步开展。 NCT01309256研究结果显示:对于临床分期为I期胃癌患者,机器人手 术系统辅助胃切除术和腹腔镜胃切除术在总体并发症发生率和ma级并 发症发生率比较,差异无统计学意义17 1)而Uyama等18 对临床 分期为I、n期胃癌患者行机器人手术系统手术的结果显示:ma级并 发症发生率机器人手术系统辅助胃切除术组明显低于腹腔镜胃切除术组(2.5%比6.4% ,

11、P=0.0018I国内的项随机对照研究结果显示:机器 人手术系统辅助胃切除术在术后并发症、术后恢复及淋巴结清扫方面存在 优势19 1近期,日本也开展一项随机对照研究（JCOG1907 ）,对比机 器人手术系统辅助胃切除术与腹腔镜胃切除术治疗cT12N02期胃癌患 者的安全性及有效性,该研究目前正在进行中。三、化疗（-）围手术期和（或）新辅助化疗对于初始分期较晚的可切除胃癌患者,新辅助治疗逐渐成为其围手术期治 疗选择。欧美国家已将术前化疗规定为标准治疗。MAGIC研究首次报道 同单独手术治疗比较,新辅助化疗+手术具有更高的生存获益（5年总体 生存率23%比36% ）20o FL0T4-AI0研究

12、在可切除胃癌、食管癌患者 中比较术前FLOT方案（氟尿嚏碇、亚叶酸、奥沙利笆和多西他赛）与ECF 方案（表柔比星、顺柏和氟尿嚥咤）或ECX方案（表柔比星、顺笆和卡培 他滨）的疗效。其研究结果显示:接受FLOT方案化疗患者拥有更长的总 体生存时间,以及更低的34级不良事件（中性粒细胞减少症、WBC减 少症、恶心、呕吐、感染等）发生率21 L我国一项多中心临床研究（RESOLVE研究）评估围手术期应用S-1联合 奥沙利伯化疗方案与术后应用卡培他滨联合奥沙利伯的化疗方案治疗胃 癌D2根治术患者的疗效和安全性。其研究结果显示:与卡培他滨联合奥 沙利柏化疗组比较,围手术期应用S-1联合奥沙利笆化疗显示出

13、更好的临 床获益,其可被视为局部晚期胃癌患者的种新治疗选择22 1（二）辅助化疗进行手术治疗且病理学分期为T3期或T4期或淋巴结阳性的胃癌患者,推 荐术后辅助化疗。针对临床分期为nniB期胃癌患者的classic临床研 究,确定了辅助性卡培他滨和奥沙利的联合化疗方案在行胃癌D2根治术 患者中较好的临床获益,此类患者3年无病生存率达74%,而单独手术患 者仅为 59% 23-24 1服S-1也被证明是种有效的胃癌辅助化疗药物。ACTS-GC临床研究 结果显示:S-1辅助化疗相较于单独手术显示出明显生存获益（5年总体 生存率72%比61%） 25 1 JACCRO GC-0y临床研究纳入行胃癌D2

14、根 治术患者术后随机应用S-1联合多西他赛化疗方案或S-1单药化疗方案。 其研究结果显示:S-1和多西他赛联合化疗方案患者的无复发生存率更高 26。（三）腹腔热灌注腹腔热灌注是化疗和热疗结合应用治疗肿瘤的种新疗法。胃癌术后肿瘤 转移部位中,腹膜种植转移约占50% ,是患者致死的直接因素。已有研究 结果显示:高温与化疗有协同作用,对肿瘤也有直接杀灭作用,肿瘤组织 细胞与正常组织细胞具有不同温度耐受性,正常组织细胞能耐受45高 温,而肿瘤细胞在4043 C死亡。该疗法主要用于手术时发现腹腔转移 或极有可能发生腹腔转移的高危患者,可以减少总复发和（或）转移率, 尤其是腹膜转移,有助于提高胃癌患者生存

15、率 27-29 I。在欧美国家,特 别是针对局限性腹膜转移患者,行腹腔热灌注化疗后再行减瘤手术的治疗 方案取得一定疗效,但预后依旧不佳。四、放疗放疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出,已成为治疗恶性肿瘤的主要手 段之一。根据2020年中国胃癌放疗指南,胃癌的放疗可分为术前放疗、 术后放疗、不可手术胃癌患者根治目的放疗、局部复发放疗和晚期转移姑 息放疗30 。ARTIST研究评估辅助化疗联合放疗改善行胃癌D2根治术 患者的无病生存率情况。其研究结果显示:放化疗可显著改善淋巴结阳性 和肠型胃癌患者的无病生存率31 I。然而,ARTIST-U研究结果显示:与 s-1单药化疗方案比较,D2根治术伴淋巴结

16、阳性的临床分期为n/n!期胃 癌患者应用SOX方案（奥沙利笆+替吉奥）或SOX方案联合放疗可有效 延长无病生存时间旦是SOX方案联合放疗并不会显著降低此类患者术 后复发率32 。止匕外,国际多中心CRITICS研究结果显示:与术前充分 化疗和手术治疗的可切除胃癌患者比较,术后放化疗并未提高总体生存率33 。因此,放疗如何使患者获得更多生存获益,仍需更多研究探索。五、靶向治疗靶向治疗是在细胞分子水平上,针对已经明确致癌位点的种治疗方式 (该位点可以是肿瘤细胞内部蛋白分子,也可以是基因片段)33-35 LToGA研究结果显示:在逬展期胃癌及食管胃结合部癌患者中,与单纯化 疗比较,曲妥珠单克隆抗体联

17、合化疗可显著提高患者总体生存率36 因此,曲妥珠单克隆抗体联合化疗被推荐为人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor, HER2 )阳性胃癌患者的 标准线治疗方案。JACOB的研究结果显示:帕妥珠单克隆抗体联合曲妥 珠单克隆抗体及化疗不能显著改善HER2阳性转移性胃癌或食管胃结合部 癌患者的总体生存时间37L根据TRIQ13/LOGiC研究结果,在卡培 他滨及奥沙利笆的治疗方案中添加拉帕替尼不能改善HER2阳性食管胃结 合部腺癌患者的预后38 。TyTAN研究结果显示:拉帕替尼联合紫杉醇 在HER2阳性晩期胃癌患者的二线治疗中表现出活性

18、,但在意向治疗人群 中并未显著改善预后39 J。这些结果可能是由于胃癌基因型的高度异质 性导致,因此,仍需进一步研究改进靶向药物在HER2阳性胃癌患者中的 应用。此外,其他靶向药物也取得一定进展。原肌球蛋白受体激酶抑制剂 已被美国食品药品监督管理局(FDA )批准用于治疗原肌球蛋白受体激酶 基因融合阳性实体瘤。贝伐珠单克隆抗体、雷莫芦单克隆抗体、MET靶向 治疗、PARP抑制剂、Claudin18.2等的临床研究也在进行中。六、免疫治疗近年来,以免疫检查点抑制剂为核心的免疫治疗已经在多种恶性肿瘤中取 得令人振奋的疗效【40 1这其中主要包括PD-1、PD-L1和细胞毒性T淋 巴细胞相关抗原-4

19、 ( cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 , CTLA4 )单克隆抗体41 1.(一)CTLAd抑制剂CTLA4是一种WBC分化抗原,是T细胞上的种跨膜受体,其发挥免 疫检查点作用并下调免疫应答。而CTLA4抑制剂通过抑制CTLA4分子 活性,使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。伊匹单克隆抗体可与CTLA4 相互作用,已有研究结果显示:伊匹单克隆抗体能够较为安全治疗晚期胃 癌42此外,曲美木单克隆抗体作为另种CTLA4抑制剂,其治疗 晩期胃癌效果还需要进一步研究。(二)PD-1抑制剂错配修复基因是人体内负责修复复制过程中发生错误DNA的主要基因。

20、 错配修复系统缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR )肿瘤具有更多 基因突变,及较高水平的微卫星不稳定43 L已有研究结果显示:PD-1 抑制剂对dMMR肿瘤患者有更好的治疗效果,可能与dMMR肿瘤中更 高的新抗原水平和PD-L1阳性T淋巴细胞浸润相关44 L但胃癌较高的 异质性使得免疫疗法效果个体差异大,目前临床上已经应用包括错配修复、 微卫星不稳定状态和PD-L1表达水平判断个体对PD-1免疫治疗的易感性。 此外,肿瘤突变负荷也被用于评价PD-1的疗效,其可量化基因组每个编 码区域的体细胞突变数量严重突变可产生大量新抗原,诱导T细胞浸润, 从而增加对免疫治疗

21、的反应45 。帕博利珠单克隆抗体是种人源化单克隆抗体,通过与T细胞表面PD-1 受体结合抑制PD-1活性,阻断肿瘤表面PD-L1与之结合,从而诱导T细 胞的抗肿瘤作用。由于帕博利珠单克隆抗体对于高度微卫星不稳定的胃癌 患者疗效较好,所以应用二线方案化疗前需要进行微卫星不稳定检测。KEYN0TEP16研究结果显示:86例dMMR肿瘤患者客观缓解率为53% , 其中21%的患者对帕博利珠单克隆抗体实现完全治疗响应46 。 KEYNOTE-158研究纳入24例难治性高水平微卫星不稳定状态/dMMR 胃癌患者逬行帕博利珠单克隆抗体治疗,其中11例缓解（包括4例完全 缓解）,中位疾病无进展生存时间达到1

22、1个月47 。KEYNOTE-811研 究使用帕博利珠单克隆抗体联合曲妥珠单克隆抗体及化疗治疗不可切除 或转移性、HER2阳性胃癌或食管胃结合部腺癌。其第1次中期结果显示: 在曲妥珠单克隆抗体和化疗中加入帕博利珠单克隆抗体可显著缩小肿瘤 体积，提高客观缓解率48 I。KEYNOTE-061研究主要针对帕博利珠单 克隆抗体在晩期胃癌二线治疗中的效果。其研究结果显示:与紫杉醇比较， 帕博利珠单克隆抗体延长了患者总体生存时间,并且随着PD-L1评分升高 显示出越来越多的获益49 1.然而KEYNOTE-062研究结果显示:对于 PD-L1 CPS1 PD-L1检测发现的细胞数（肿瘤细胞、巨噬细胞、淋

23、巴细 胞）肿瘤细胞总数x 100 的患者,与单独化疗比较,帕博利珠单克隆抗 体联合化疗（卡培他滨或5端尿嚥咤+顺伯）并不能改善预后50 L纳武利尤单克隆抗体是抑制PD-1的人源化单克隆抗体。ATTRACTION-2 研究结果显示:与安慰剂组比较,纳武利尤单克隆抗体在其他治疗失败的 晩期胃腺癌患者中能够获得生存获益（总体生存时间4,1个月比5.3个月）51 。CheckMate-032研究结果显示:在难治性食管胃结合部腺癌的 西方国家人群中,纳武利尤单克隆抗体单药方案以及其与伊匹单克隆抗体 联合治疗方案取得令人鼓舞的疗效52 I。CheckMate-649研究结果显 示:在PD-L1 CPS5的

24、患者中,与单独化疗比较,接受纳武利尤单克隆 抗体联合化疗方案患者能获得更长的总体生存时间（14.4个月比11.1个 月）,以及疾病无进展生存时间（7.7个月比6.1个月）53 I。随着治疗手段的不断丰富,胃癌已经进入以精准化和规范化为导向的综合 治疗时代。目前,手术切除依旧是进展期胃癌患者的首选治疗方式,配合 术前及术后的辅助化疗、放疗等治疗,可取得更好的临床获益。晩期胃癌 的治疗目的主要是延长患者生存时间并提高患者生命质量,新型靶向药物 和免疫治疗给晚期胃癌患者的综合治疗带来新希望。但众多胃癌靶向治疗 研究以失败或提前终止告终。尽管以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗 可能是胃癌治疗未来方向,但寻找新治疗靶点并探索传统治疗方法与免疫 治疗联合的有效性是目前亟需解决的问题。笔者相信:随着更多研究结果 的出现,将进步丰富胃癌综合治疗的“武器库,并使胃癌治疗更加个体 化和精确化。