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1、2022胃癌的临床治疗（全文）一、药物仍是胃癌临床治疗的基石胃癌治疗领域取得了一定进展，药物是胃癌临床治疗的基石。新辅助治疗、辅助治疗及姑息治疗是胃癌治疗的3个主要部分，NCCN、ESMO、CSCO及JGCA指南推荐的有效治疗方案是临床肿瘤治疗的基础，临床肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。回顾胃癌治疗的变化发展过程，以5-FU为基础的化疗，包括顺粕，奥沙利钳，紫衫等很长时间用于治疗胃癌，曲妥珠单抗及PD-1抑制剂改变了胃癌的治疗格局，使晚期胃癌患者的生存时间从6个月延长到了 16个月以上。二、HER2阳性胃癌治疗进展与当前的问题ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础
2、地位，随后在HER2阳性胃癌患者的其他尝试都以失败告终。2021年 抗HER2-抗体偶联药物（ADC）和HER2双特异性抗体在HER2阳性胃癌患者的后线和前线治疗中疗效良好，在客观缓解率和中位生存时间方面数据良好,包 括T-DXd、RC48、ZW25、KN026,此外和免疫检查点抑制剂联用也进一步优化了抗HER2治疗方案。ToGA.DS-8201,RC-48三个研究建立了胃癌抗HER2治疗模式。基 于DG-01研究结果，FDA批 准T-Dxd用于HER-2阳性患者的二线治疗。我们在HER2阳性胃癌治疗上取得了一定的成绩，但仍有很多亟待解决的难题，尤其是与免疫治疗相关的领域。PD-1抑制剂联合曲
3、妥珠单抗抑制肿瘤达到了较高的客观缓解率，因 此FDA批准其用于一线治疗，但总生存时间有待于进一步确证。第 二，是否免疫治疗联合抗HER2治疗在新辅助治疗中有效？在局部进展期胃癌中是否依然能够达到较高的客观缓解率，是否能够转化为较高的R0切除率及pCR率？我们正开展几个新的临床试验，其中在HER2阳性进展期胃癌患者中应用Atezolizumab联合曲妥珠单抗及Xelox方案，我们试验初期得到了较高的pCR率，但目前样本量还比较少。三、胃癌的潜在分子标志物胃癌具有较高的异质性，其他的分子靶点包括FGFR、MSI-H、MET扩增、NTRK和CLDN18.2已在早期临床研究中进行验证。除了 HER2,
4、其他靶点也有很大的治疗潜力，c-Met抑制剂表现良好，在早期的H期研究中包括了两个患者队列：队列1可测量病灶患者；队列2不可测量病灶患者。抗FGFR抗体和FGFR抑制剂的U期研究客观缓解率及总生存期数据也表现良好，此研究目前仍在进行中。CLDN18.2是胃癌治疗的新靶点，FAST研究报道了 CLDN18.2联合EOX总生存时间为13个月，EOX对照组为8.3个月，基于其优异的研究数据，全球in期研究也在开展中，但是以联合两药化疗方案进行验证，在免疫治疗时代能否实现另外一个靶向治疗的成功，还需要等待长期随访结果。目前正在开展的m期临床研究，还包括以HER2为靶点的新型药物，以及靶向FGFR2b、
5、Claudin 18.2.VEGFR2的药物。胃癌较高的异质性决定了其肿瘤基因组学数据分析可用于指导转移性胃癌患者的靶向治疗策略进而使患者获益。例如VIKTORY伞式试验，基于临床测序对转移性胃癌患者进行分类，八个不同的生物标志物组分配的治疗队列具有较好客观缓解率和生存率。与此同时，新型分子标记物和技术方法的出现也改变了我们的临床实践，例如DKK1新靶点，例如液体活检等新技术不仅能作为肿瘤预测标志物，还能监测治疗后肿瘤的转移与复发等。四、胃癌免疫治疗：真实世界的成功案例及难点免疫治疗从后线到前线都取得了一定的成功，从KN059、ATTRACTION2到CK649研究，PD-1抑制剂从胃癌的后线
6、治疗前移到了一线治疗，尤其是CPS5的人群。免疫检查点抑制剂单药的客观缓解率较低，主要是因为肿瘤的原发耐药。因此，寻找合适的生物标志物是提高胃癌免疫治疗的疗效的主要策略。在不同地区及研究人群中开展的4个大规模一线免疫治疗的随机对照研究,包括 CheckMate 649,KEYNOTE-062,ATTRACTION-4 ORIENT-16,研究中应用不同的抗PD-1抑制剂，比较分析发现，免疫治疗联合奥沙利粕中位生存时间及客观缓解率明显优于免疫治疗联合顺粕，因此化疗方案的选择对于免疫联合治疗也尤为重要。未来胃癌的免疫治疗应该是生物标志物驱动的精准治疗模式，虽然CheckMate 649和ORIEN
7、T-16研究表现出全人群的生存获益，但是亚组分析结果表明在PD-L1 CPS评分15之间的人群并无明显获益。因此PD-L1 CPS评分是非常重要的分子标志物，此外还有其他的重要分子标志物，包括EBV感染、低肿瘤拷贝数负荷、新抗原产生等，是免疫治疗可能获益的人群。对于肿瘤组织MSI-H的患者，何时给予免疫治疗?KN062及CM-649研究中亚组分析表明，免疫治疗单药在MSI-H胃癌患者一线治疗中达到较高的客观缓解率，且获益明显。然而目前胃癌MSI-H人群比较少，一线最优治疗方案仍待探索，免疫治疗与CTLA4抑制剂的联合，免疫治疗与化疗药物的联合仍需验证。以Claudin 18.2为靶点的FAST研究结果表现优异，但III期试验尚需等待，CT041在Claudin高表达的胃癌患者中客观缓解率为61.1%,有非常令人期待的前景。关于免疫治疗联合化疗对局部进展期胃癌的作用，目前正在开展一系列前瞻性的临床研究，未来有望改变局部进展期胃癌患者的预后。总结目前，在胃癌临床治疗领域，HER2依然活跃于胃癌的靶向治疗领域；免疫联合化疗成为新的一线治疗标准；CLDN18.2,c-MET及FGFR均展现良好的前景。未来，胃癌治疗需要更精确的诊断、决策和治疗，并进一步开展基于转化研究的临床试验，更多地发现新靶点和新药物。