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1、 第六章第六章基因工程疫苗基因工程疫苗第一节第一节疫苗概述疫苗概述一、疫苗的起源与发展一、疫苗的起源与发展疫苗的起源可以追溯到我国古代。疫苗的起源可以追溯到我国古代。早在早在4 4世纪初，东晋葛洪所著世纪初，东晋葛洪所著肘后方肘后方中，已有关于中，已有关于防治狂犬病的记载：防治狂犬病的记载：“杀所咬犬，取脑敷之，后不复发杀所咬犬，取脑敷之，后不复发”。在宋真宗时代（公元在宋真宗时代（公元10001000年左右）宰相王达之子患了天年左右）宰相王达之子患了天花，四处请医无效，最后请来了峨眉山的道人，取其患处花，四处请医无效，最后请来了峨眉山的道人，取其患处的结痂，处理后进行自体接种而治愈，这当是最
2、早的的结痂，处理后进行自体接种而治愈，这当是最早的自身自身免疫治疗（免疫治疗（self-Vaccine）。逐渐发展成了预防天花的逐渐发展成了预防天花的人痘接种法人痘接种法，即从感染天花后的恢复期病人或症状比较即从感染天花后的恢复期病人或症状比较轻的病人身上，挑取水泡、脓疱和痘痂内轻的病人身上，挑取水泡、脓疱和痘痂内容物并保存容物并保存1 1个月左右待其干燥，然后将其个月左右待其干燥，然后将其研磨成粉末，给健康人的鼻腔吸入，以预研磨成粉末，给健康人的鼻腔吸入，以预防天花，取得了很好的保护效果。防天花，取得了很好的保护效果。这是人这是人类史上最早使用疫苗来预防疾病的记录类史上最早使用疫苗来预防疾病
3、的记录，较英国医生琴纳（较英国医生琴纳（JennerJenner）发明牛痘苗早）发明牛痘苗早了几百年。了几百年。15世纪中期我国的人痘苗接种法传至中东，后经改革进行世纪中期我国的人痘苗接种法传至中东，后经改革进行皮下接种。皮下接种。1721年英驻土耳其的大使夫人，将此法又传至英与欧洲各年英驻土耳其的大使夫人，将此法又传至英与欧洲各国。国。人痘的发明是中国人民对世界医学的一大贡献。人痘的发明是中国人民对世界医学的一大贡献。2000年，年，美国疾病控制与预防中心（美国疾病控制与预防中心（CentersforDiseaseControlandPrevention，CDC）出版了）出版了疫苗可预防疾病
4、的流行病学与疫苗可预防疾病的流行病学与疫苗可预防疾病的流行病学与疫苗可预防疾病的流行病学与预防学预防学预防学预防学第第6版，在这本被誉为疫苗学权威手册首页的版，在这本被誉为疫苗学权威手册首页的“疫疫苗接种的里程碑苗接种的里程碑”中，第一项即是中，第一项即是“12世纪中国开始用人世纪中国开始用人痘接种预防天花痘接种预防天花”（见表（见表6-1）。这是）。这是对中国首先开始使用对中国首先开始使用人痘接种预防天花是最早的免疫接种形式的肯定。人痘接种预防天花是最早的免疫接种形式的肯定。表表5-1疫苗发展史上的里程碑事件疫苗发展史上的里程碑事件 时间时间事件事件12世纪世纪中国开始用人逗接种预防天花中国
5、开始用人逗接种预防天花1721年年人逗接种传入英国人逗接种传入英国1796年年E.Jenner为为JamesPhipps接种牛痘，疫苗接种正式开始接种牛痘，疫苗接种正式开始1870L.Pasteur发明了第一个细菌减毒活疫苗发明了第一个细菌减毒活疫苗鸡霍乱疫苗鸡霍乱疫苗1884年年L.Pasteur发明了第一个病毒减毒活疫苗发明了第一个病毒减毒活疫苗狂犬病疫苗狂犬病疫苗1885年年L.Pasteu第一次把狂犬病疫苗接种于人体第一次把狂犬病疫苗接种于人体1901年年VonBehring发现了白喉抗毒素，获得第一个医学诺贝尔奖发现了白喉抗毒素，获得第一个医学诺贝尔奖1909年年Smith发明了灭活
6、白喉毒素的方法发明了灭活白喉毒素的方法1909年年Calmette和和Guerin发明了第一个用于人的细菌减毒活疫苗发明了第一个用于人的细菌减毒活疫苗BCG1933年年GoodPasture发明了鸡胚病毒培养法发明了鸡胚病毒培养法1949年年Enders及其同事从人细胞系中分离出脊髓灰质炎及其同事从人细胞系中分离出脊髓灰质炎型型Lancing株株1954年年Enders分离出麻疹病毒分离出麻疹病毒1955年年脊髓灰质炎灭活疫苗获准生产脊髓灰质炎灭活疫苗获准生产时间时间时间时间事件事件事件事件19611961年年年年人二倍体细胞株建立人二倍体细胞株建立人二倍体细胞株建立人二倍体细胞株建立1963
7、1963年年年年麻疹疫苗获准生产麻疹疫苗获准生产麻疹疫苗获准生产麻疹疫苗获准生产三价脊髓灰质炎疫苗获准生产三价脊髓灰质炎疫苗获准生产三价脊髓灰质炎疫苗获准生产三价脊髓灰质炎疫苗获准生产19661966年年年年世界卫生联盟呼吁全球消灭天花世界卫生联盟呼吁全球消灭天花世界卫生联盟呼吁全球消灭天花世界卫生联盟呼吁全球消灭天花19771977年年年年索马里发现最后一例本土天花索马里发现最后一例本土天花索马里发现最后一例本土天花索马里发现最后一例本土天花19791979年年年年美国报道最后一例野毒传播型脊髓灰质炎美国报道最后一例野毒传播型脊髓灰质炎美国报道最后一例野毒传播型脊髓灰质炎美国报道最后一例野毒
8、传播型脊髓灰质炎19861986年年年年第一个重组疫苗第一个重组疫苗第一个重组疫苗第一个重组疫苗重组乙型肝炎疫苗获准生产重组乙型肝炎疫苗获准生产重组乙型肝炎疫苗获准生产重组乙型肝炎疫苗获准生产19891989年年年年推荐使用二剂型麻疹疫苗推荐使用二剂型麻疹疫苗推荐使用二剂型麻疹疫苗推荐使用二剂型麻疹疫苗19901990年年年年第一个多糖结合疫苗第一个多糖结合疫苗第一个多糖结合疫苗第一个多糖结合疫苗BB型流感嗜血杆菌疫苗获准生产型流感嗜血杆菌疫苗获准生产型流感嗜血杆菌疫苗获准生产型流感嗜血杆菌疫苗获准生产19911991年年年年西半球报道最后一例野毒株脊髓灰质炎病例西半球报道最后一例野毒株脊髓灰
9、质炎病例西半球报道最后一例野毒株脊髓灰质炎病例西半球报道最后一例野毒株脊髓灰质炎病例乙型肝炎免疫纳入全球计划免疫乙型肝炎免疫纳入全球计划免疫乙型肝炎免疫纳入全球计划免疫乙型肝炎免疫纳入全球计划免疫19941994年年年年美国消灭脊髓灰质炎得到证实美国消灭脊髓灰质炎得到证实美国消灭脊髓灰质炎得到证实美国消灭脊髓灰质炎得到证实19951995年年年年水痘疫苗获准生产水痘疫苗获准生产水痘疫苗获准生产水痘疫苗获准生产19961996年年年年用于婴儿的无细胞型百日咳疫苗获准生产用于婴儿的无细胞型百日咳疫苗获准生产用于婴儿的无细胞型百日咳疫苗获准生产用于婴儿的无细胞型百日咳疫苗获准生产19971997年年
10、年年推荐进行扫荡式脊髓灰质炎免疫推荐进行扫荡式脊髓灰质炎免疫推荐进行扫荡式脊髓灰质炎免疫推荐进行扫荡式脊髓灰质炎免疫19991999年年年年推荐单一使用脊髓灰质炎灭活疫苗推荐单一使用脊髓灰质炎灭活疫苗推荐单一使用脊髓灰质炎灭活疫苗推荐单一使用脊髓灰质炎灭活疫苗20002000年年年年用于婴儿的结合肺炎球菌疫苗获准生产用于婴儿的结合肺炎球菌疫苗获准生产用于婴儿的结合肺炎球菌疫苗获准生产用于婴儿的结合肺炎球菌疫苗获准生产引自：引自：CDC：EpidemiologyandPreventionofVaccine-preventableDisease.6Edition，200017965.14英英国国乡
11、乡村村医医生生爱爱德德华华琴琴纳纳（EdwardJenner）进进行行了了人人类类历历史史上上的的第第一一次次疫疫苗苗接接种种试试验验。Jenner从从一一位位感感染染了了牛牛痘痘的的年年轻轻挤挤奶奶农农妇妇的的手手上上挑挑取取了了痘痘苗苗接接种种到到一一名名8岁岁男男孩孩的的手手臂臂上上。经经过过几几个个月月的的严严密密观观察察，发发现现小小男男孩孩获得了免疫保护，一直没有感染天花。获得了免疫保护，一直没有感染天花。1798年年9月月，Jenner发发表表了了接接种种“牛牛痘痘”预预防防天天花花的的论论文文，虽虽然然当当时时全全然然不不知知天天花花是是由由天天花花病病毒毒感感染染所所致致，但
12、但这这一划时代的发明，一划时代的发明，开创了人工自动免疫的先河开创了人工自动免疫的先河。随后，种痘技术传遍了欧洲，后又传到北美和亚洲。随后，种痘技术传遍了欧洲，后又传到北美和亚洲。为为纪纪念念Jenner的的这这一一伟伟大大贡贡献献，巴巴斯斯德德（Pasteur）将将疫疫苗称为苗称为Vaccine（拉丁文（拉丁文vacc是是“牛牛”的意思）。的意思）。由由于于长长期期和和广广泛泛地地使使用用牛牛痘痘苗苗，全全世世界界从从1977年年以以后后再再也没有发现过天花病人。也没有发现过天花病人。世世界界卫卫生生组组织织（WorldHealthOrganization，WHO）于于1979年年10月月2
13、6日日庄庄严严宣宣布布，天天花花已已在在全全球球绝绝迹迹。这这是是人人类类历史上第一个使用疫苗消灭的传染病。历史上第一个使用疫苗消灭的传染病。19世世纪纪70年年代代，法法国国科科学学家家路路易易斯斯巴巴斯斯德德（LouisPasteur）有有关关减减毒毒鸡鸡霍霍乱乱菌菌的的研研究究，是是继继琴琴纳纳之之后后的的重重大大进进步步。他他认认为为使使用用减减毒毒的的病病原原体体来来预预防防其其导导致致的的疾疾病病，比比使使用用相相关关的的动动物物病病原原体体来来预预防防人人类类疾疾病病理理当当更加有效。更加有效。巴巴斯斯德德建建立立了了现现代代意意义义上上的的预预防防接接种种，即即通通过过实实验验
14、室内研制的疫苗来预防传染病。室内研制的疫苗来预防传染病。随随后后的的羊羊炭炭疽疽减减毒毒活活疫疫苗苗的的试试验验成成功功，尤尤其其是是1885年年首首次次在在人人体体使使用用减减毒毒狂狂犬犬病病疫疫苗苗的的成成功功，标标志志人人类类进进入入了了一一个个预预防防接接种种的的科科学学新新纪纪元元。基基于于安安全全原原因因，正正式式生生产产的的均均为为狂狂犬犬病病灭灭活活疫疫苗苗，质质量量上上也也在在不不断断的的改改进进。Pasteur在在疫疫苗苗研研制制领领域域的的先先锋锋作作用用和和卓卓越越贡贡献献引起了第一次疫苗革命。引起了第一次疫苗革命。F到到19世纪末，世纪末，人类在疫苗学领域里已经取得了
15、辉煌人类在疫苗学领域里已经取得了辉煌的成就，的成就，包括包括2个人用病毒减毒活疫苗（琴纳的牛痘，个人用病毒减毒活疫苗（琴纳的牛痘，巴斯德的狂犬病），巴斯德的狂犬病），3个人用细菌灭活疫苗（个人用细菌灭活疫苗（美国美国Salmon和和Smith、法国、法国Chamberlai和和Roux的伤寒、霍的伤寒、霍乱和鼠疫乱和鼠疫），以及疫苗学的一些基础概念，如），以及疫苗学的一些基础概念，如Metchnikoff的的的的细胞免疫（细胞免疫（1884年），年），Ehrlich的受的受体理论（体理论（1897年）及年）及毒素毒素毒素毒素-抗毒素作用抗毒素作用抗毒素作用抗毒素作用。F进入进入20世纪前世纪前
16、30年，疫苗学在三个方面取得年，疫苗学在三个方面取得了重大进展：了重大进展：首先，法国科学家首先，法国科学家Calmette和和Guerin在在1906年从牛年从牛体分离到体分离到1株结核菌，经过株结核菌，经过13年在牛胆汁中传递年在牛胆汁中传递230代，代，获得获得1株减毒株，制成疫苗，于株减毒株，制成疫苗，于1927年上市，即所谓年上市，即所谓卡介苗（卡介苗（BCG）。）。其次，在其次，在20年代，巴斯德研究所的年代，巴斯德研究所的Ramon应用化学应用化学灭活方法获得灭活方法获得白喉和破伤风类毒素并研制成疫苗白喉和破伤风类毒素并研制成疫苗。第三，第三，WilsonSmith和和Thoma
17、sFrancis分别在禽胚分别在禽胚中研制成功中研制成功2种灭活种灭活甲型流行性感冒（流感）疫苗甲型流行性感冒（流感）疫苗。二次大战后，疫苗研究进入了突飞猛进的发展阶段。二次大战后，疫苗研究进入了突飞猛进的发展阶段。波波士士顿顿的的Enders及及其其同同事事发发展展了了病病毒毒的的体体外外细细胞胞培培养养技术，促进了多种减毒和灭活病毒疫苗的研制。技术，促进了多种减毒和灭活病毒疫苗的研制。50年年代代，先先有有Salk的的3价价灭灭活活脊脊髓髓灰灰质质炎炎（脊脊灰灰）疫疫苗苗（IPV），后后有有Sabin的的3价价减减毒毒脊脊灰灰疫疫苗苗（OPV），为为人人类类渴渴望望在在地地球球上上消消灭灭
18、脊脊灰灰提提供供了了有有力力武武器器。同同一一时时期期还还研研制了在鸡胚细胞中培养减毒的麻疹疫苗。制了在鸡胚细胞中培养减毒的麻疹疫苗。60年代研制了在鸡胚中减毒的流行性腮腺炎疫苗。年代研制了在鸡胚中减毒的流行性腮腺炎疫苗。70年代研制了在细胞中培养的风疹疫苗。年代研制了在细胞中培养的风疹疫苗。细细菌菌疫疫苗苗方方面面，70年年代代细细菌菌夹夹膜膜多多糖糖的的纯纯化化技技术术促促进进了了多个侵袭性细菌疫苗的研制成功。多个侵袭性细菌疫苗的研制成功。同同一一时时期期的的病病毒毒蛋蛋白白纯纯化化技技术术也也促促进进了了血血源源性性乙乙型型病病毒毒性肝炎（乙肝）疫苗的研制成功。性肝炎（乙肝）疫苗的研制成
19、功。20世世纪纪80年年代代，现现代代分分子子技技术术的的应应用用推推动动了了又又一一代代疫疫苗苗的的研研制制，引引发发了了疫疫苗苗发发展展史史上上的的第第二二次次革革命命，其其首首要要成成果果是是基基因因重重组组乙乙肝肝疫疫苗苗，为为人人类类在在地地球球上上消消除除乙乙肝肝提提供供了了希希望望。与与此此同同时时，化化学学、生生物物化化学学、遗遗传传学学和和免免疫疫学学的的发发展展在在很很大大程程度度上上为为新新疫疫苗苗的的研研制制和和旧旧疫疫苗苗的的改改进进提提供供了了新新技技术术和和新方法（表新方法（表5-2）。）。表表5-2新技术对疫苗研制和开发的作用及影响新技术对疫苗研制和开发的作用及
20、影响 学科领域学科领域生物技术生物技术作用和影响作用和影响遗传学遗传学基因工程和基因工程和DNA重组（包括基因重组（包括基因克隆和表达，克隆和表达，DNA测序，测序，DNA合成，核酸内切酶和工具酶，合成，核酸内切酶和工具酶，PCR，全基因图谱），全基因图谱）抗原鉴定和抗原分离抗原鉴定和抗原分离测定抗原的可变性测定抗原的可变性蛋白质抗原的基因工程蛋白质抗原的基因工程基因突变和减毒基因突变和减毒重组微生物作为载体重组微生物作为载体化学化学多肽合成多肽合成鉴定抗原表位鉴定抗原表位研制多肽疫苗研制多肽疫苗蛋白质结构蛋白质结构计数及估测计数及估测T和和B细胞表位细胞表位糖结构糖结构多糖疫苗多糖疫苗基础研
21、究基础研究佐剂，多糖和蛋白质偶联疫苗佐剂，多糖和蛋白质偶联疫苗免疫学免疫学单克隆抗体单克隆抗体抗原鉴定和抗原分离抗原鉴定和抗原分离鉴定抗原表位鉴定抗原表位抗同种异型抗同种异型模拟非蛋白质表位模拟非蛋白质表位免疫调控免疫调控新型佐剂新型佐剂基础研究基础研究细胞和分子免疫机理细胞和分子免疫机理粘膜免疫粘膜免疫至至今今已已有有30余余种种疫疫苗苗成成功功的的用用于于人人类类疾疾病病的的预预防防（表表5-3）。其其中中一一半半以以上上是是病病毒毒疫疫苗苗。如如天天花花（poxvirus）、小小儿儿麻麻痹痹（poliovirus）、麻麻疹疹（Measles）等等曾曾严严重重危危害害人人类类生生命命与与健
22、健康康的的疾疾病病的的流流行行得得到到了了有有效效的的控控制制。其其中中天天花花已已被被根根除除，创创造造了了使使用用疫疫苗苗在在自自然然界界中中彻彻底底消消灭灭一一种种病病原原微微生生物物的的医医学学奇奇迹迹。人人类类消消灭灭脊脊髓髓灰灰质炎的目标也即将实现。质炎的目标也即将实现。表表6-3人用疫苗发展年表人用疫苗发展年表应用年份应用年份疾病名称疾病名称疫苗类型疫苗类型1721天花天花“人痘人痘”活天花病毒活天花病毒1796天花天花“天然减毒天然减毒”痘苗病毒痘苗病毒1885狂犬病狂犬病“不同程度不同程度”减毒的灭活病毒减毒的灭活病毒1936黄热病黄热病活减毒病毒活减毒病毒1936流感流感灭
23、活全病毒灭活全病毒1943流感流感灭活完整（灭活完整（whole）病毒）病毒1955小儿麻痹小儿麻痹灭活病毒灭活病毒1957狂犬病狂犬病灭活病毒、鸭胚培养灭活病毒、鸭胚培养1961小儿麻痹小儿麻痹活减毒病毒活减毒病毒1963麻疹麻疹灭活病毒和减毒活病毒灭活病毒和减毒活病毒1967腮腺炎腮腺炎活减毒病毒活减毒病毒1969风疹风疹活减毒病毒活减毒病毒表表6-3人用疫苗发展年表人用疫苗发展年表应用年份应用年份疾病名称疾病名称疫苗类型疫苗类型1972流脑流脑纯化多糖纯化多糖A和和C型型1974日本脑炎（乙脑）日本脑炎（乙脑）灭活病毒灭活病毒1976狂犬病狂犬病灭活病毒、人二倍体细胞培养灭活病毒、人二倍
24、体细胞培养1981乙型肝炎乙型肝炎灭活、血源苗灭活、血源苗1982脑膜炎球菌脑膜炎脑膜炎球菌脑膜炎纯化纯化A、C、Y、W135型多糖型多糖1983日本脑炎（乙脑）日本脑炎（乙脑）活减毒病毒活减毒病毒1983水痘水痘活减毒病毒活减毒病毒1986乙型肝炎乙型肝炎基因重组蛋白质疫苗基因重组蛋白质疫苗1991甲型肝炎甲型肝炎活减毒病毒和灭活病毒活减毒病毒和灭活病毒1998轮状病毒腹泻轮状病毒腹泻活减毒病毒活减毒病毒1998回归热回归热纯化蛋白质疫苗纯化蛋白质疫苗我我国国自自1919年年开开始始建建立立专专门门的的机机构构（中中央央防防疫疫处处，北北京京生生物物制制品品研研究究所所前前身身）从从事事生生
25、物物制制品品的的研研究究、生生产产，这这是是我我国第一所生物制品研究所。国第一所生物制品研究所。建建国国后后，我我国国政政府府重重新新组组建建和和新新建建了了北北京京、上上海海、武武汉汉、长春、兰州、成都等六个生物制品研究所。长春、兰州、成都等六个生物制品研究所。中中国国现现有有疫疫苗苗产产品品生生产产企企业业约约30家家，是是世世界界上上疫疫苗苗产产品品生生产企业最多的国家（表产企业最多的国家（表5-4）。）。中中国国的的疫疫苗苗产产品品年年产产量量已已经经超超过过10亿亿个个剂剂量量单单位位，疫疫苗苗的的种种类类和和数数量量也也达达到到世世界界之之最最，其其中中用用于于预预防防乙乙肝肝、脊
26、脊髓髓灰灰质质炎炎、麻麻疹疹、百百日日咳咳、白白喉喉、破破伤伤风风的的儿儿科科常常见见病病的的疫疫苗苗生产量达到生产量达到5亿人份，已经全部实现计划免疫接种。亿人份，已经全部实现计划免疫接种。中国生产的疫苗产品已经能够满足防病、灭病的需要。中国生产的疫苗产品已经能够满足防病、灭病的需要。表表6-4中国主要疫苗种类和生产厂家中国主要疫苗种类和生产厂家 种种类类制品名称制品名称用途用途生产厂家生产厂家病病毒毒类类重组酵母基因工程乙肝重组酵母基因工程乙肝疫苗疫苗用于预防所有已知亚用于预防所有已知亚型的乙肝病毒的感染。型的乙肝病毒的感染。北京天坛生物、深圳北京天坛生物、深圳康泰康泰重组（重组（CHO）
27、乙型肝炎）乙型肝炎疫苗疫苗预防乙型肝炎病毒感预防乙型肝炎病毒感染染长春所、兰州所、华长春所、兰州所、华北制药北制药甲型肝炎纯化灭活疫苗甲型肝炎纯化灭活疫苗（VAQTA）VAQTA适用于接触适用于接触前的主动免疫，以预前的主动免疫，以预防甲型肝炎病毒引起防甲型肝炎病毒引起的肝炎，但不能预防的肝炎，但不能预防由非甲型肝炎病毒引由非甲型肝炎病毒引起的肝炎。首次免疫起的肝炎。首次免疫应在预计接触前至少应在预计接触前至少2周进行。周进行。巴斯德巴斯德-梅里厄梅里厄-康纳康纳公司、北京科兴公司、北京科兴甲型肝炎减毒疫苗甲型肝炎减毒疫苗用于预防甲型肝炎用于预防甲型肝炎史克必成公司、长春史克必成公司、长春所、
28、长春高新所、长春高新种类种类制品名称制品名称用途用途生产厂家生产厂家风疹减毒活疫苗风疹减毒活疫苗年龄为年龄为8个月以上的风疹易个月以上的风疹易感者感者巴斯德巴斯德-梅里厄梅里厄-康康纳公司、兰州所、纳公司、兰州所、天坛生物、上海所天坛生物、上海所麻疹减毒活疫苗麻疹减毒活疫苗预防麻疹病预防麻疹病兰州所、长春所、兰州所、长春所、上海所上海所森林脑炎灭活疫苗森林脑炎灭活疫苗用于预防森林脑炎用于预防森林脑炎长春所长春所乙型脑炎灭活疫苗乙型脑炎灭活疫苗本疫苗免疫接种后，刺激机本疫苗免疫接种后，刺激机体产生抗乙型脑炎病毒的免体产生抗乙型脑炎病毒的免疫力，用于预防乙型脑炎。疫力，用于预防乙型脑炎。兰州所、长
29、春所、兰州所、长春所、天坛生物、上海所天坛生物、上海所型肾综合征出血热纯型肾综合征出血热纯化疫苗化疫苗预防流行性出血热预防流行性出血热兰州所、上海所兰州所、上海所型肾综合征出血热纯型肾综合征出血热纯化疫苗化疫苗预防预防型出血热型出血热长春所长春所流行性感冒灭活疫苗流行性感冒灭活疫苗6岁以上所有希望预防流感岁以上所有希望预防流感的健康人群的健康人群巴斯德巴斯德-梅里厄梅里厄-康康纳公司、史克必成纳公司、史克必成公司、兰州所、长公司、兰州所、长春所、长春高新春所、长春高新腮腺炎减毒活疫苗腮腺炎减毒活疫苗8月龄以上的腮腺炎易感者月龄以上的腮腺炎易感者兰州所、上海所兰州所、上海所种类种类制品名称制品名
30、称用途用途生产厂家生产厂家口服脊髓灰质炎减毒口服脊髓灰质炎减毒活疫苗活疫苗预防脊髓灰质炎预防脊髓灰质炎天坛生物天坛生物口服轮状病毒活疫苗口服轮状病毒活疫苗预防小儿秋季腹泻预防小儿秋季腹泻兰州所兰州所水痘减毒活疫苗水痘减毒活疫苗12月龄以上的水痘易感者月龄以上的水痘易感者长春生物制品研究长春生物制品研究所、史克必成公司、所、史克必成公司、长春所、上海所长春所、上海所人用狂犬病纯化疫苗人用狂犬病纯化疫苗用于预防狂犬病用于预防狂犬病巴斯德巴斯德-梅里厄梅里厄-康康纳公司、兰州所、纳公司、兰州所、长春所、成都所长春所、成都所黄热减毒活疫苗黄热减毒活疫苗预防黄热病预防黄热病天坛生物天坛生物联合联合疫苗疫
31、苗吸附白喉、破伤风、吸附白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎百日咳和脊髓灰质炎疫苗疫苗该联合疫苗适用于儿童预防该联合疫苗适用于儿童预防白喉、破伤风、百日咳和脊白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎的基础免疫及加强髓灰质炎的基础免疫及加强免疫。免疫。巴斯德巴斯德梅里厄梅里厄康纳公司康纳公司麻疹、流行性腮腺炎麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗和风疹疫苗预防麻疹、流行性腮腺炎、预防麻疹、流行性腮腺炎、风疹风疹默沙东公司、史克默沙东公司、史克必成公司必成公司甲乙肝联合疫苗甲乙肝联合疫苗预防甲肝和乙肝预防甲肝和乙肝史克必成公司、北史克必成公司、北京科兴京科兴二、疫苗与基因工程疫苗二、疫苗与基因工程疫苗二、疫苗与基因工程
32、疫苗二、疫苗与基因工程疫苗 传统疫苗传统疫苗传统疫苗传统疫苗（TraditionalVaccineTraditionalVaccine）用人工变异用人工变异用人工变异用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生物制成的制剂或者用理化方法将病原原微生物制成的制剂或者用理化方法将病原原微生物制成的制剂或者用理化方法将病原原微生物制成的制剂或者用理化方法将病原微生物杀死制备的生物制剂，用于人工自动微生物杀死制备的生物制剂，用于人工自动微生物杀死制备的生物制剂，用于人工自动微生物
33、杀死制备的生物制剂，用于人工自动免疫以保护人或动物产生免疫力，这些制剂免疫以保护人或动物产生免疫力，这些制剂免疫以保护人或动物产生免疫力，这些制剂免疫以保护人或动物产生免疫力，这些制剂被称为疫苗（多用于预防），即疫苗是由病被称为疫苗（多用于预防），即疫苗是由病被称为疫苗（多用于预防），即疫苗是由病被称为疫苗（多用于预防），即疫苗是由病原体制成的。原体制成的。原体制成的。原体制成的。国国内内常常将将细细菌菌制制作作的的人人工工主主动动免免疫疫生生物物制制品品称称为为菌菌苗苗。将将病病毒毒（Virus）、立立克克次次氏氏体体（Rickettia）、螺螺旋旋体体（Spiralcoil）等等微生物制成
34、的生物制品称为微生物制成的生物制品称为疫苗疫苗。现现在在国国际际上上一一般般将将细细菌菌性性制制剂剂、病病毒毒性性制剂以及类毒素统称为疫苗制剂以及类毒素统称为疫苗（vaccine）。）。基因工程疫苗：上述狭义的疫苗被称做传统疫苗基因工程疫苗：上述狭义的疫苗被称做传统疫苗（traditionalvaccine），），即完整的病原体为主制成的即完整的病原体为主制成的疫苗；而疫苗；而基因工程疫苗则属于新一代疫苗（基因工程疫苗则属于新一代疫苗（NewgenerationVaccine）或高技术疫苗范畴（或高技术疫苗范畴（High-techVaccine）。主要包括主要包括基因工程亚单位疫苗、基因工程载
35、体疫基因工程亚单位疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗、蛋白工程疫苗苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗、蛋白工程疫苗等等等，广义的还包括等，广义的还包括遗传重组疫苗、合成肽疫苗、抗遗传重组疫苗、合成肽疫苗、抗独特型抗体疫苗以及微胶囊可控缓释疫苗独特型抗体疫苗以及微胶囊可控缓释疫苗等。等。现代疫苗（现代疫苗（Modernvaccine）：）：是一是一种利用现代分子生物学技术使用种利用现代分子生物学技术使用Ag通通过诱发机体产生特异性免疫反应以予过诱发机体产生特异性免疫反应以予防和治疗疾病或达到某种特定的医学防和治疗疾病或达到某种特定的医学目的生物制剂。目的生物制剂。三、传统疫苗与新型疫苗的
36、区别：三、传统疫苗与新型疫苗的区别：传统疫苗传统疫苗疫苗的研制则主要是通过人体实验从经疫苗的研制则主要是通过人体实验从经验与失败中获得。验与失败中获得。2020世纪以来，随着病原学、流行病学、世纪以来，随着病原学、流行病学、免疫学，特别是病毒组织培养技术的发展，免疫学，特别是病毒组织培养技术的发展，大量传统疫苗相继问世。大量传统疫苗相继问世。免免疫疫学学的的进进展展，使使人人们们可可以以通通过过是是否否产产生生中中和和抗抗体体判判定定疫疫苗苗成成功功与与否否。几几乎乎所所有有免免疫疫保保护护机机制制明明确确，可可以以产产生生中中和和抗抗体体，又又易易于于培培养养的的疫疫苗苗都都已已获获得得成成
37、功功。甚甚至至一一些些新新出出现现的的疾疾病病，主主要要具具备备上上述述特特点点，也也可可以以使使用用传传统统疫疫苗苗技技术术迅迅速速研研制制成成功（表功（表5-55-5）。）。对对于于免免疫疫保保护护机机制制不不明明确确，有有潜潜在在致致癌癌性性或或免免疫疫病病理理作作用用，以以及及病病原原不不能能或或难难于于培培养养的的疫疫苗苗，使用传统疫苗技术就很难研制成功。使用传统疫苗技术就很难研制成功。新型疫苗新型疫苗新型疫苗则是在分子生物、分子免疫新型疫苗则是在分子生物、分子免疫学、蛋白化学以及相应的生物高技术基学、蛋白化学以及相应的生物高技术基础上发展起来的（础上发展起来的（Woodrow，19
38、97）。）。重组重组DNA技术包括促进了疫苗生产技技术包括促进了疫苗生产技术的发展。术的发展。从从现现代代的的观观点点来来看看，我我们们可可以以把把疫疫苗苗定定义义为为：一一种种使使用用抗抗原原通通过过诱诱发发机机体体产产生生特特异异免免疫疫反反应应以以预预防防和治疗疾病或达到特定医学目的的生物制剂。和治疗疾病或达到特定医学目的的生物制剂。目目前前新新型型疫疫苗苗的的研研究究主主要要集集中中在在改改进进传传统统疫疫苗苗和和研研制制传传统统技技术术不不能能解解决决的的新新疫疫苗苗两两个个方方面面，包包括括肿肿瘤瘤疫疫苗苗、避避孕孕疫疫苗苗及及其其它它非非感感染染性性疾疾病病疫疫苗苗的的研研究究，
39、其其中中发发展展治治疗疗性性疫疫苗苗已已成成为为新新型型疫疫苗苗研研究究的的重重要要组组成部分。成部分。疫疫 苗苗 类类 型型 国内外生产状况国内外生产状况 国国 内内 国国 外外 1 1 小儿麻痹（小儿麻痹（OPVOPV）减毒活疫苗（减毒活疫苗（I-IIII-III型联合）型联合）+-小儿麻痹（小儿麻痹（IVPIVP）灭活疫苗（灭活疫苗（I-IIII-III型联合）型联合）+-2 2麻疹麻疹减毒活疫苗减毒活疫苗+3 3卡介苗（卡介苗（BCGBCG）减毒活疫苗减毒活疫苗+4 4白喉白喉-百日咳百日咳-破伤破伤风（风（DPTDPT）亚单位疫苗（联合）亚单位疫苗（联合）+亚单位疫苗（基因工程亚单位
40、疫苗（基因工程P P）-+5 5 乙型肝炎乙型肝炎 亚单位疫苗（血源）亚单位疫苗（血源）+亚单位疫苗（基因工程亚单位疫苗（基因工程CHOCHO）+（S S）+（S2S2）亚单位疫苗（基因工程酵母）亚单位疫苗（基因工程酵母）+（引进）引进）+6 6乙脑乙脑减毒活疫苗减毒活疫苗+-灭活疫苗灭活疫苗+7 7流脑流脑 亚单位疫苗（多糖）亚单位疫苗（多糖）+8 8甲肝甲肝减毒活疫苗减毒活疫苗+灭活疫苗灭活疫苗-+9 9流感流感灭活疫苗灭活疫苗+减毒活疫苗（遗减毒活疫苗（遗传重配）传重配）-+10 10 狂犬狂犬灭活疫苗灭活疫苗+1111风疹风疹减毒活疫苗减毒活疫苗+1212腮腺炎腮腺炎减毒活疫苗减毒活疫
41、苗+麻疹麻疹-风疹风疹-腮腮腺炎（腺炎（MMRMMR）减毒活疫苗（三减毒活疫苗（三种联合）种联合）-+1313出血热出血热灭活疫苗灭活疫苗+1414腺病毒（腺病毒（Ad4Ad4，Ad7Ad7）减毒活疫苗减毒活疫苗-+1515水痘水痘减毒活疫苗减毒活疫苗-+1616黄热病黄热病减毒活疫苗减毒活疫苗+1717轮状病毒腹泻轮状病毒腹泻减毒活疫苗（人猴遗传重配）减毒活疫苗（人猴遗传重配）-+减毒活疫苗（人羊遗传重配）减毒活疫苗（人羊遗传重配）+-1818伤寒伤寒灭活疫苗灭活疫苗+减毒活疫苗（减毒活疫苗（Ty21aTy21a）-+1919钩端螺旋体钩端螺旋体灭活疫苗灭活疫苗+-2020霍乱霍乱亚单位亚单
42、位+灭活（灭活（CTB+WCCTB+WC）-+亚单位亚单位+灭活（基因工程灭活（基因工程CTB+WCCTB+WC）+减毒活疫苗（基因工程减毒活疫苗（基因工程CBV-CBV-HgRHgR）-+2121鼠疫鼠疫减毒活疫苗减毒活疫苗+2222斑疹伤寒斑疹伤寒灭活疫苗灭活疫苗+2323布氏杆菌布氏杆菌减毒活疫苗减毒活疫苗+2424炭疽杆菌炭疽杆菌减毒活疫苗减毒活疫苗+2525痢疾痢疾减毒活疫苗（基因工程减毒活疫苗（基因工程FSFS）+-2626链球菌肺炎链球菌肺炎亚单位疫苗（多糖）亚单位疫苗（多糖）-+2727噬血杆菌流感噬血杆菌流感亚单位疫苗（多糖）亚单位疫苗（多糖）-+2828痘苗（天花）痘苗（天
43、花）减毒活疫苗减毒活疫苗+*+*+*+*注：注：“+”为已投入生产，为已投入生产，“-”为未生产，为未生产，“*”为已停止生产为已停止生产 第二节第二节 病毒疫苗的种类病毒疫苗的种类一、一、传统病毒疫苗传统病毒疫苗又又称称常常规规疫疫苗苗或或第第一一代代疫疫苗苗，是是长长期期以以来来用用于于传传染染病病预预防的主要生物制品防的主要生物制品。1、灭活疫苗（、灭活疫苗（deadVaccine）灭灭活活疫疫苗苗又又称称死死疫疫苗苗，是是指指利利用用加加热热或或甲甲醛醛等等理理化化方方法法将将人人工工大大量量培培养养的的完完整整的的病病原原微微生生物物杀杀死死，使使其其丧丧失失感感染染性性和和毒性而保
44、持其免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。毒性而保持其免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。疫疫苗苗液液中中除除含含有有灭灭活活的的病病毒毒颗颗粒粒外外，还还含含有有细细胞胞成成分分和和培培养养病病毒毒时时加加入入的的牛牛血血清清等等蛋蛋白白类类物物质质，多多次次接接种种疫疫苗苗容容易易发发生过敏反应。生过敏反应。优点优点制造工艺简单制造工艺简单免疫原性的稳定性高免疫原性的稳定性高易于制备多价疫苗易于制备多价疫苗缺点：缺点：F1）需需要要严严格格的的灭灭活活操操作作，保保证证疫疫苗苗中中不不含含有有灭灭活活不不完完全的颗粒。全的颗粒。F2）灭灭活活疫疫苗苗所所提提供供的的免免疫疫力力较较短
45、短暂暂，为为完完成成免免疫疫程程序序，需需要要进进行行多多次次接接种种，由由于于机机体体反反复复接接受受疫疫苗苗中中的的异异性性蛋蛋白白质的刺激，而可能出现不良的过敏反应。质的刺激，而可能出现不良的过敏反应。F3）有有些些灭灭活活疫疫苗苗，如如早早年年制制备备的的麻麻疹疹灭灭活活疫疫苗苗，可可使使有有些些受受接接种种者者在在以以后后自自然然接接触触麻麻疹疹病病毒毒时时，引引起起严严重重的的麻麻疹感染过敏性反应。疹感染过敏性反应。F4）灭灭活活疫疫苗苗虽虽可可刺刺激激机机体体产产生生IgM和和IgG抗抗体体，但但有有时时却得不到满意的保护效果。却得不到满意的保护效果。2、减毒活疫苗（、减毒活疫苗
46、（attenuatedvaccine）减减毒毒活活疫疫苗苗又又称称弱弱毒毒疫疫苗苗，是是指指将将微微生生物物的的自自然然强强毒毒株株通通过过物物理理、化化学学和和生生物物学学的的方方法法，连连续续传传代代，使使其其对对原原宿宿主主丧丧失失致致病病力力，或或只只引引起起亚亚临临床床感感染染，但但仍仍保保持持良良好好的的免免疫疫原原性性、遗遗传传特特性性，用这种毒株制备的疫苗就叫用这种毒株制备的疫苗就叫减毒活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗。当前使用的病毒疫苗多数是减毒活疫苗。当前使用的病毒疫苗多数是减毒活疫苗。活活疫疫苗苗具具有有可可诱诱发发全全面面的的免免疫疫应应答答反反应应（体体液液免疫和
47、细胞免疫）、免疫力持久等优点。免疫和细胞免疫）、免疫力持久等优点。常用的减毒方法有以下几种：常用的减毒方法有以下几种：1）体外减毒）体外减毒即体外连续传代减毒。在异源宿主中连续传代；在单即体外连续传代减毒。在异源宿主中连续传代；在单一宿主中反复连续传代。一宿主中反复连续传代。2）冷适应筛选）冷适应筛选温度可以改变病毒的特性，得到冷适应株。温度可以改变病毒的特性，得到冷适应株。病毒冷适应株常伴有毒力减弱和各种特征性标志。病毒冷适应株常伴有毒力减弱和各种特征性标志。冷适应筛选稳定的减毒突变株是在传统疫苗设计中较早冷适应筛选稳定的减毒突变株是在传统疫苗设计中较早采用的方法，而且也是最为行之有效的思路
48、。采用的方法，而且也是最为行之有效的思路。减减毒毒活活疫疫苗苗与与灭灭活活疫疫苗苗各各有有优优缺缺点点。前前者者优优于后者。于后者。减减毒毒活活疫疫苗苗可可使使机机体体产产生生亚亚临临床床感感染染，特特别别当当以以自自然然途途径径，如如口口服服或或喷喷鼻鼻免免疫疫时时，可可产产生生广广谱谱的的免免疫疫应应答答，即即除除循循环环性性抗抗体体IgM和和IgG外外，在在病病毒毒侵侵入入的的门门户户如如呼呼吸吸道道和和消消化化道也道也可诱生局部抗体可诱生局部抗体IgA。3、亚单位疫苗（、亚单位疫苗（subunitvaccine）亚亚单单位位疫疫苗苗是是指指提提取取或或合合成成细细菌菌、病病毒毒外外壳壳
49、的的特特殊殊蛋蛋白白结结构构，即即抗抗原原决决定定簇簇制制成成的的疫疫苗苗，这这类类疫疫苗苗不不是是完完整整的的病病毒毒，是是病病毒毒的的一一部部分分物物质质，故故称称亚亚单单位疫苗。位疫苗。亚亚单单位位疫疫苗苗仅仅有有几几种种主主要要表表面面蛋蛋白白，因因而而能能消消除除病病毒毒（或或细细菌菌）的的许许多多无无关关抗抗原原决决定定簇簇和和粗粗制制或或半半提纯的病毒（或细菌）制剂诱发的不良反应。提纯的病毒（或细菌）制剂诱发的不良反应。表表 5-6 5-6 灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗三类疫苗的比较灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗三类疫苗的比较 灭活疫苗灭活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗亚单位疫苗
50、亚单位疫苗制备方法制备方法通过化学或物理方法使病原通过化学或物理方法使病原体失活体失活通过非正常培养选通过非正常培养选择减毒株或无毒株择减毒株或无毒株以化学方法获得病以化学方法获得病原体的某些具有免原体的某些具有免疫原性的成分疫原性的成分免疫机理免疫机理病原体失去毒力但保持免疫病原体失去毒力但保持免疫原性，接种后产生特异抗体原性，接种后产生特异抗体或致敏淋巴细胞或致敏淋巴细胞接种后病原体在体接种后病原体在体内有一定生长繁殖内有一定生长繁殖能力，类似隐性感能力，类似隐性感染，产生细胞、体染，产生细胞、体液和局部免疫液和局部免疫接种后能刺激机体接种后能刺激机体产生特异性免疫产生特异性免疫疫苗稳定性