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1、晚期乳腺癌晚期乳腺癌分类治疗策略分类治疗策略 热点问题讨论热点问题讨论 青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院 宋玉华宋玉华转移性乳腺癌转移性乳腺癌(MBC)：概述：概述l在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌会发展为转移性乳腺癌l转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌中位生存期转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅年，仅5%-10%能存活能存活5年年转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59 73%2+年软组织19
2、30%3+年肺实质62 71%6 12个月胸膜46 51%2年肝35 65%4个月脑16 30%1 4个月Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.Jackisch C,presented at 2010 ESMO.转移性乳腺癌：治疗水平的提高意味着生存期的延转移性乳腺癌：治疗水平的提高意味着生存期的延长长0.00.20.40.60.81.001224364860时间(月)累积生存率n=185n=105n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979Giorda
3、no SH,et al.Cancer 2004;100:44-52.Jackisch C,presented at 2010 ESMO.转移性乳腺癌的治疗转移性乳腺癌的治疗l过去十年，中位生存期有所改善过去十年，中位生存期有所改善1991年：年：14个月；个月；2001年：年：22个月个月l近年来，在工业化国家中的死亡率不断降低近年来，在工业化国家中的死亡率不断降低l与生存改善相关的可能因素有：与生存改善相关的可能因素有：新的全身治疗方法新的全身治疗方法对肿瘤生物学、靶向治疗更好的理解对肿瘤生物学、靶向治疗更好的理解支持治疗的进步支持治疗的进步l尽管有新发展，但长期生存依然是一大挑战尽管有新发
4、展，但长期生存依然是一大挑战Rugo H,presented in 2011.转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键生存时间生存时间生存质量生存质量Rugo H,presented in 2011.影响转移性乳腺癌治疗决策的因素影响转移性乳腺癌治疗决策的因素晚期乳腺癌的治疗策略晚期乳腺癌的治疗策略晚期乳腺癌晚期乳腺癌局部复发局部复发远处转移远处转移可再次手术、放疗可再次手术、放疗并结合全身治疗并结合全身治疗受体状态是决定治疗策略的关键ER/PR(+)无内脏危象HER2(-)HER2(+)内分泌治疗HER2(+)HER2(-)全身化疗化疗联合曲妥珠单
5、抗ER/PR(-)或已行内分泌治疗或有内脏危象Zefei jiang,Santai Song,Zhenzhou Shen et al.NCCN Chinese guideline v1.2009转移病灶再次病理，转移病灶再次病理，BiomarkersBiomarkers再评价再评价原发和复发原发和复发/转移病灶转移病灶ER、PR和和HER2状态的对比状态的对比l有一部分患者出现原发肿瘤和复发有一部分患者出现原发肿瘤和复发/转移病灶的激素受体和转移病灶的激素受体和HER2表达不表达不一致一致1.36%显示ER表达的不一致2.大部分ER状态为由阴性转为阳性1.51.5%显示PR表达的不一致2.PR
6、状态由阴性转为阳性和由阳性转为阴性类似15.5%显示HER2表达的不一致E.Sari,J Clin Oncol 27:15s,2009(suppl;abstr 1063)病病 史史l60岁，绝经后妇女岁，绝经后妇女l无意中扪及右乳外上象限一直径约无意中扪及右乳外上象限一直径约2cm肿块肿块l乳腺钼靶乳腺钼靶:右乳腺外上象限肿块，直径右乳腺外上象限肿块，直径2cm大小，毛刺样，大小，毛刺样，伴钙化点伴钙化点l症状（症状（-）l骨骨ECT显示显示T3放射性异常浓聚，转移可能性大放射性异常浓聚，转移可能性大l经经CT扫描明确扫描明确T5骨质破坏，恶性可能骨质破坏，恶性可能问题问题（1）诊断治疗选择诊
7、断治疗选择l肿块切除肿块切除全身治疗？全身治疗？空芯针活检空芯针活检全身治疗？全身治疗？l空芯针活检空芯针活检全身治疗全身治疗手术治疗？手术治疗？问题（问题（2）原发灶处理原发灶处理l不处理原发灶不处理原发灶生存获益不大，通常死于转移病变生存获益不大，通常死于转移病变去除原发灶可能刺激转移灶生长去除原发灶可能刺激转移灶生长l处理原发灶处理原发灶去除残存耐药细胞去除残存耐药细胞生存获益生存获益选择病例：年龄、转移部位、转移灶数目等选择病例：年龄、转移部位、转移灶数目等切缘切缘初始初始/后续治疗后续治疗是否处理腋窝？是否处理腋窝？Five-year adjusted specific surviv
8、al according to local surgery in 300 women with metastatic breast cancer at diagnosis;Geneva 1977 to 1996.Rapiti E et al.JCO 2006;24:2743-27492006 by American Society of Clinical Oncologyl马某某，女，马某某，女，6969岁，自然绝经岁，自然绝经1313年。年。l2007.10.182007.10.18行左乳癌改良根治术。行左乳癌改良根治术。l术后病理示左乳浸润导管癌，术后病理示左乳浸润导管癌，IIII级，直径
9、级，直径1cm1cm。l腋窝淋巴结腋窝淋巴结0/100/10未见癌转移未见癌转移 。l免疫组化：免疫组化：ERER（-）、）、PRPR（+）、HER-2 HER-2（）、）、P53 P53（-）、）、PCNAPCNA（+）。）。l术后未接受辅助治疗。术后未接受辅助治疗。Case 病史病史复发转移后的治疗复发转移后的治疗l2008-11-12008-11-1复查复查B B超发现左胸壁超发现左胸壁2-32-3肋骨间软组织低回声结节，胸部肋骨间软组织低回声结节，胸部CTCT证实证实胸骨胸骨体左侧软组织结节样，考虑转移性肿瘤可能性大，体左侧软组织结节样，考虑转移性肿瘤可能性大，DFS=12月。月。l肿
10、物穿刺活检病理示：少量横纹肌及纤维结缔组织腺癌浸润（考虑来自乳腺）；肿物穿刺活检病理示：少量横纹肌及纤维结缔组织腺癌浸润（考虑来自乳腺）；免疫组化免疫组化 ER（-）、）、PR（-）、HER-2（-）、）、P53（-）、）、ki-67 50%lTX化疗化疗6周期；巩固放疗左锁骨上、左胸壁周期；巩固放疗左锁骨上、左胸壁DT50GY，局部加量至，局部加量至66GY。l2010-1-22查体发现左胸壁皮下近胸骨处查体发现左胸壁皮下近胸骨处1.51.5cm肿块，肿块，DFS=10月。月。l2010-02-02 2010-02-02 左胸壁肿物切除活检术；术后病理：横纹肌及纤维结缔组织乳腺癌左胸壁肿物切
11、除活检术；术后病理：横纹肌及纤维结缔组织乳腺癌浸润性导管癌（基地细胞样型，浸润性导管癌（基地细胞样型，IIII级）浸级）浸 润，脉管内未见癌栓。免疫组化：润，脉管内未见癌栓。免疫组化：ERER（-）、）、PRPR（-）、）、HER-2 HER-2（-）、）、CK5CK5（+）、ki-67 80%ki-67 80%。l术后术后ACAC巩固化疗巩固化疗6 6周期。定期随访，无病生存，周期。定期随访，无病生存，DFS=30DFS=30个月。个月。问题（问题（3）局部复发的治疗局部复发的治疗l指南推荐首选手术，结合全身治疗，无法判断疗效？指南推荐首选手术，结合全身治疗，无法判断疗效？l化疗联合放疗是否
12、合适（可手术，创伤大）？化疗联合放疗是否合适（可手术，创伤大）？lTX方案化疗方案化疗6周期后，卡培他滨维持治疗？周期后，卡培他滨维持治疗？l二次复发，手术切除，切除后无目标病灶评价疗效，二次复发，手术切除，切除后无目标病灶评价疗效，AC巩固化疗是否合适？巩固化疗是否合适？TX更有效，更有效，X单药？单药？l是否考虑内分泌治疗是否考虑内分泌治疗当前当前NCCNNCCN指南推荐指南推荐HR+mBCHR+mBC患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast
13、Cancer.Version 2.2011.ER 和和/或或 PR 阳性阳性;HER2 阴性阴性 或或 阳性阳性继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗晚期乳腺癌内分泌治疗药物l绝经前LH-RH 类似物TamoxifenLH-RH+TamoxifenLH-RH+AILH-RH+氟维斯群？氟维斯群？l 孕激素孕激素l绝经后 一线:芳香化酶抑制剂 二线:非甾体AI失败的MBC，依西美坦,氟维斯群，Tamoxifen 氟维斯
14、群作为AI进展后或AI不能耐受的选择AI+氟维斯群（SWOG S0226）依西美坦+依维莫司（BOLERO-2）Tamoxifen+依维莫司（TAMRAD）l 孕激素孕激素问题（问题（4）内分泌治疗的选择内分泌治疗的选择l连续连续3个内分泌药物失败后，试用新的内分泌药物？失去化个内分泌药物失败后，试用新的内分泌药物？失去化疗条件？疗条件？l绝经前，或绝经后身体条件好的病人，可否化疗取得病情绝经前，或绝经后身体条件好的病人，可否化疗取得病情缓解，之后内分泌治疗维持？缓解，之后内分泌治疗维持？lHR+、Her-2+的内脏转移病人赫赛汀联合化疗是否更好？的内脏转移病人赫赛汀联合化疗是否更好？l氟维斯
15、群氟维斯群500mg剂量更好？（剂量更好？（CONFIRM，FIRST）lAI联合氟维斯群优于序贯？联合氟维斯群优于序贯？（SWOG S0226）病病 例例lXX，60岁，绝经后女性岁，绝经后女性l2001.9.19 右乳癌改良根治术右乳癌改良根治术l术后病理：右乳腺浸润性导管癌术后病理：右乳腺浸润性导管癌,腋腋窝淋巴结转移窝淋巴结转移3/17l307医院免疫组化医院免疫组化 ER+PR+HER-2 l2006.12 纵膈淋巴结转移、胸膜转移纵膈淋巴结转移、胸膜转移l2010.12 骨转移骨转移 食管旁、腹主动脉旁淋食管旁、腹主动脉旁淋巴结转移巴结转移l2011.08 多发肝转移多发肝转移ER
16、PRHer-2 2001.11.28 -2001.12.25 -+-2003.01.30+-2003.09.24+-同一医院同一蜡块免疫组化同一医院同一蜡块免疫组化4次结果不一致次结果不一致复发转移后复发转移后5年余的治疗历程年余的治疗历程治疗方案治疗方案 疗效评价疗效评价 TTP/TTF弗隆弗隆 CR 18月月芙瑞芙瑞 5月月依西美坦依西美坦 PD 1月月Tamoxifen SD 12月月多西他赛多西他赛PR 5月月阿那曲唑阿那曲唑PD 1月月NVBPD 2月月GTSD 2月月培美曲塞培美曲塞PR 4.5月月氟维斯群氟维斯群 PD 2月月卡倍他滨卡倍他滨 鼻鼻肠肠营营养养管管，食食道道支支架
17、架，胃胃造造瘘瘘MBC治疗中化疗地位治疗中化疗地位Negative阳性阳性ER /PgRHER-2NegativePositive 化化 疗疗 Hormone Non-responsive内分泌治疗内分泌治疗分子靶向治疗分子靶向治疗NCCN指南转移性乳腺癌首选化疗方案指南转移性乳腺癌首选化疗方案l首选单药首选单药蒽环类蒽环类多柔比星、表柔比星多柔比星、表柔比星脂质体多柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉类紫杉醇、多西他赛紫杉醇、多西他赛白蛋白结合的紫杉醇白蛋白结合的紫杉醇抗代谢药抗代谢药 -卡培他滨、吉西他滨卡培他滨、吉西他滨其他微管抑制剂其他微管抑制剂长春瑞滨长春瑞滨,Eribulin其他单药其他
18、单药 -环磷酰胺、米托蒽琨、顺环磷酰胺、米托蒽琨、顺 铂、口服依托泊甙、长春花铂、口服依托泊甙、长春花 碱酰胺、碱酰胺、5-FU CI，埃坡霉素，埃坡霉素l首选联合用药方案首选联合用药方案CMF(环磷酰胺环磷酰胺/氨甲喋呤氨甲喋呤/氟尿嘧氟尿嘧啶啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/环环磷酰胺磷酰胺)FEC/CEF(环磷酰胺环磷酰胺/表柔比星表柔比星/氟氟尿嘧啶尿嘧啶)XT(卡培他滨卡培他滨/多西他赛多西他赛)AC(多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)EC(表柔比星表柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)AT(多柔比星多柔比星/多西他赛，多柔比多西他赛，多柔比星星/紫杉醇紫杉醇)GT(吉
19、西他滨吉西他滨/紫杉醇紫杉醇)复发或转移性乳腺癌化疗药物选用原则复发或转移性乳腺癌化疗药物选用原则治疗对象化疗方案备 注辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者的患者CMF(CTX/MTX/5-FU)或或CAF(CTX/ADM/5-FU)或或AC(ADM/CTX)方案方案临床不常见临床不常见辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者，如的患者，如CMF辅助治疗失败的患者辅助治疗失败的患者AT方案方案(蒽环类联合紫杉类蒽环类联合紫杉类)首选首选部分辅助治疗用过蒽环类和部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类或紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失
20、败化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者的患者AT方案方案可使用可使用蒽环类辅助治疗失败的患者蒽环类辅助治疗失败的患者XT(卡培他滨联合多西他赛卡培他滨联合多西他赛)和和GT(吉吉西他滨联合紫杉醇西他滨联合紫杉醇)方案方案推荐推荐紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐准方案推荐卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗类，采取单药或联合化疗可以考虑可以考虑2011年NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2011版版)复发或转移性乳腺癌化疗选择的基本原则
21、复发或转移性乳腺癌化疗选择的基本原则l紫杉类辅助治疗失败的复发转移乳腺癌，目前并无标准的化紫杉类辅助治疗失败的复发转移乳腺癌，目前并无标准的化疗方案，可以考虑的药物有健择疗方案，可以考虑的药物有健择 、卡培他滨、长春瑞滨和、卡培他滨、长春瑞滨和铂类药物，可以考虑单药或联合方案铂类药物，可以考虑单药或联合方案l健择健择 联合铂类的联合铂类的GP方案、卡培他滨联合长春瑞滨的方案、卡培他滨联合长春瑞滨的XN方案、方案、长春瑞滨联合铂类的长春瑞滨联合铂类的NP方案，尽管目前临床研究的循证医学方案，尽管目前临床研究的循证医学证据相对较少，但基于其临床应用的有效性和安全性，专家证据相对较少，但基于其临床应
22、用的有效性和安全性，专家推荐可用于蒽环和紫杉类药物治疗失败的复发转移乳腺癌治推荐可用于蒽环和紫杉类药物治疗失败的复发转移乳腺癌治疗疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学杂志2011;91(2):73-75.病病 例例l王王XX，58岁，绝经后女性岁，绝经后女性,l2004.10.23 右乳癌保乳术右乳癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术腋窝淋巴结清扫术 l术后病理：浸润性导管癌术后病理：浸润性导管癌,大小大小3cm2cm（内上象限），（内上象限），腋窝淋巴结转腋窝淋巴结转移移2/13；ER（-）、）、PR（-）、）、HER-2（+）l术后术后TA化疗化疗6周期，未放疗，周期，未放疗，TAM 2.5年年
23、l2008.4 双肺转移双肺转移l2008.6 左下颈部、右侧锁骨下胸左下颈部、右侧锁骨下胸 大肌后淋巴结转移大肌后淋巴结转移 307医院会诊免疫组化医院会诊免疫组化 ER（-）、）、PR（-）、）、HER-2（-）l2009.5 右腋窝淋巴结转移右腋窝淋巴结转移 ER(-)、PR(-)HER-2()l2011.5 右腋窝切口处新发病灶右腋窝切口处新发病灶 ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、ki67 25%复发转移后复发转移后4年的治疗历程年的治疗历程治疗方案治疗方案 疗效评价疗效评价 TTP/TTFAT，TH SD 2月月希罗达希罗达 SD 12月月VP-16 PD 2月月GP SD
24、 4月月G SD 3月月NVB SD 1月月甲孕酮甲孕酮 SD 4月月G SD 4月月白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇 PR 8月月培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂 SD 4月月 诺维本一线用于疾病进展缓慢的或老年患者选择诺维本一线用于疾病进展缓慢的或老年患者选择Phase II study一一线诺维本本30 mg/m/weekn=157,prior HT:69%中位年龄=68ORDCMDR中位生存期中位生存期41%71%7.9 m18 mOR 皮肤皮肤OR 淋巴淋巴结OR 肝脏OR 肺部OR+SD 骨骨70%67%23%33%90%Fumoleau,JCO 1993Fumoleau,JCO 1993对所有
25、的转移位点均有效对所有的转移位点均有效诺维本一线用于疾病进展缓慢的或老年患者选择诺维本一线用于疾病进展缓慢的或老年患者选择Phase II study,一线耐受性耐受性 Gr 3-4%pts(WHO)诺维本本30 mg/m/weekn=157,prior HT:69%中位年龄=68中性粒细胞减少发热性粒性粒细胞减少胞减少贫血54%05%脱发恶心/呕吐腹泻便秘神神经炎炎8%(Gr 2-3)1%03%1.4%Fumoleau,JCO 1993Fumoleau,JCO 1993良好的耐受性罕有严重神经毒性良好的耐受性罕有严重神经毒性诺维本单药治疗蒽环诺维本单药治疗蒽环诺维本单药治疗蒽环诺维本单药治疗
26、蒽环+/-+/-紫杉复发患者紫杉复发患者紫杉复发患者紫杉复发患者Phase II study100%post AT诺维本诺维本30 mg/m D1,D8,q3w诺维本诺维本 30 mg/m D1,D8 q3w+吉西他滨吉西他滨 1200 mg/m D1,D8 q3w中位年龄内脏转移1-2-3线n=1265775%15%-54%-31%n=1255874%21%-52%-27%ORCR疾病控制率疾病控制率PFSMSMS26%5%51%4 m16.4 m36%5%64%6 m15.9 mMartin,Lancet Oncology 2007Martin,Lancet Oncology 2007蒽蒽
27、环-紫杉复紫杉复发后，仍能很好地控制疾病后，仍能很好地控制疾病Phase II study100%post AT耐受性耐受性,Gr 3-4,%pts诺维本本30 mg/m D1,D8,q3w诺维本30 mg/m D1,D8 q3w+吉西他滨 1200 mg/m D1,D8 q3w中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少44%6%61%11%恶心/呕吐便秘脱发感觉神经炎运动神经炎2%2%17%2%2%3%5%17%Gr2)Abdel Halim,EBCC 2008Abdel Halim,EBCC 2008良好的耐受性没有脱发良好的耐受性没有脱发选择诺维本选择诺维本+卡培他滨用于辅助化疗蒽环紫杉复发后的
28、患者卡培他滨用于辅助化疗蒽环紫杉复发后的患者Phase II study2100%AT辅助化疗n=31诺维本本 25 mg/m D1,D8,q3w+卡培他滨2000 mg/m/D D1 to D14 ORCRTTPMS49%13%7.6 m27.2 m耐受性耐受性,Gr 3-4,%pts中性粒细胞减少衰弱恶心/呕吐HFS48%10%6%/16%6%Estevez,Clinical Breast Cancer 2008Estevez,Clinical Breast Cancer 2008随机随机 phase II study100%post AT1st-2nd line诺维本本25 mg/m D
29、1,D8+卡培他卡培他滨 1000 mg/m D1,D14,q3wn=7242%-58%ORCRTTPMDRMS45.8%6.9%7.7 m13.7 m26.1 mXu,ECCO-ESMO 2009Xu,ECCO-ESMO 2009持续缓解时间长持续缓解时间长选择诺维本选择诺维本+卡培他滨用于辅助化疗蒽环紫杉复发后的患者卡培他滨用于辅助化疗蒽环紫杉复发后的患者随机 phase II study耐受性耐受性,all grades,%pts诺维本本 25 mg/m D1,D8+卡培他卡培他滨1000 mg/m D1,D14,q3wn=72中性粒细胞减少恶心腹泻HFS41.7%(Gr 3-4)62.
30、5%(no Gr 3-4)罕见12.5%(no Gr 3-4)Xu,ECCO-ESMO 2009Xu,ECCO-ESMO 2009没有严重的临床毒性没有严重的临床毒性选择诺维本选择诺维本+卡培他滨用于辅助化疗蒽环紫杉复发后的患者卡培他滨用于辅助化疗蒽环紫杉复发后的患者有效性和耐有效性和耐受受性性诺维本联合用药用于一线蒽环紫杉醇后的患者诺维本联合用药用于一线蒽环紫杉醇后的患者诺维本+卡培他滨高度有效，没有严重可见毒性和致残临床毒性。罕有可见毒性罕有可见毒性一线使用诺维本+氟尿嘧啶与含紫杉醇方案相比，有效性相似，耐受性更好。体 会l晚期转移性乳腺病人生存期长，不要晚期转移性乳腺病人生存期长，不要“轻言放弃轻言放弃”！l制定制定“细水长流、延年益寿细水长流、延年益寿”治疗策略！治疗策略！l根据根据NCCN指南、循证医学证据选择治疗方案！指南、循证医学证据选择治疗方案！l合理选用化疗、内分泌治疗等各种治疗手段！合理选用化疗、内分泌治疗等各种治疗手段！l积极地局部治疗，合理的姑息治疗！积极地局部治疗，合理的姑息治疗！Thanks for your attention!