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1、绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略复旦高校附属肿瘤医院复旦高校附属肿瘤医院肿瘤内科肿瘤内科 王碧芸王碧芸乳腺癌各期的治疗策略乳腺癌各期的治疗策略新辅助治疗新辅助治疗辅助治疗辅助治疗早早期期或部分局部晚期或部分局部晚期(可手术可手术)姑息姑息/挽救性挽救性治疗治疗放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗晚晚 期期(复发或转移复发或转移)手术手术放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗一线一线/二线二线/三线三线CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位内分泌治疗在晚期乳腺癌综
2、合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择欧洲指南举荐：内分泌治疗欧洲指南举荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素反抗时才运用化疗应当留到患者出现激素反抗时才运用21.Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25
3、-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.2011 ESMO指南：指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1首部晚期乳腺癌国际专家共识指南首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的在有内
4、脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或须要疾病快速缓解顾虑或证据或须要疾病快速缓解Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)中国指南举荐中国指南举荐:原则上疾病进展缓慢的激素反原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.原则上疾病原则上疾病进展缓慢进
5、展缓慢的的激素反应性乳腺癌患者激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗可以首选内分泌治疗进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点原发和原发和(或或)复发转移灶肿瘤组织复发转移灶肿瘤组织ER阳性和阳性和(或或)PR阳性阳性1术后无病生存期较长的复发转移患者术后无病生存期较长的复发转移患者1如术后如术后2年后出现复发转移年后出现复发转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1如非弥散性的肺转移和肝转移，或如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移晚期一线内分泌治疗达到
6、完全缓解、部分缓解或疾病稳定晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗化疗21.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不行或缺的部分内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不行或缺的部分内分泌治疗是激素受体阳性内分泌治疗是激素受体阳性晚期晚期乳腺癌患者的主要治疗方乳腺癌患者的主要治疗方法之
7、一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位适合内分泌治疗的患者特点：适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移转移患者；仅有软组织和骨转移，或，或无明显症状的内脏转无明显症状的内脏转移移患者；患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上个月或以上CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择乳腺癌内分泌治疗历史乳腺癌内分泌治疗历史1896年年 Bea
8、tson用卵巢切除治疗乳癌肺转移用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年年 Urich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌1945年年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年年 Jensen发觉发觉ER1971-72 Schally/Guilleman等发觉等发觉LHRH1977年年 FDA批准三苯氧胺上市批准三苯氧胺上市1981年年 AG用于治疗乳癌用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮氨苯哌酮)1984年年 甲地孕酮用于治疗乳癌甲地孕酮用于治疗乳癌1990年年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳
9、癌戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年年 兰他隆上市兰他隆上市1995年年 阿那曲唑上市阿那曲唑上市 1997年年 来曲唑上市来曲唑上市1999年年 依西美坦上市依西美坦上市2002年年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌批准氟维司群用于晚期乳腺癌1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制乳腺癌内分泌治疗药物的作
10、用机制降低雌激素水平降低雌激素水平代表药物：代表药物：LHRHa(戈舍瑞林戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性部分阻断雌激素受体活性代表药物：三苯氧胺代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性全部阻断雌激素受体活性代表药物：氟维司群代表药物：氟维司群其他作用机制其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素代表药物：孕激素、雌激素、雄激素LHRH(下丘脑下丘脑)绝经后绝经后绝经前绝经前促性腺激素促性腺激素(FSH+LH)促促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺肾上腺垂体垂体雌激素雌激素雄激素雄激素 雌激素雌激素外周转换外周转换卵巢
11、卵巢GnRHa 下调下调LHRH 受体受体(芳香化芳香化酶酶)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂AISERMER下调节剂下调节剂乳腺癌内分泌治疗的作用机制乳腺癌内分泌治疗的作用机制三苯氧胺与氟维司群三苯氧胺与氟维司群Mitch Dowsett,et al.Breast Cancer Research and Treatment(2005)93:S11S18绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及之后?ABC1专家共识：专家共识：ER+/HER2 negative ABCCardoso F,et al.,1st International con
12、sensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)ER+/HER2 阴性阴性 ABC对于绝经后患者，对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗是首选一线内分泌治疗药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必需考虑协助内分泌治疗的类型与持择。必需考虑协助内分泌治疗的类型与持续时间续时间Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breas
13、t(2012)总投票数总投票数32支持：支持：94%弃权：弃权：6%LoE：1A三苯氧胺晚期一线探讨三苯氧胺晚期一线探讨Muss HB,et al.Semin Oncol 1985;12(1 Suppl1):55-61.复发或转性乳腺癌复发或转性乳腺癌ER+或或PgR+或均未知或均未知年龄年龄50岁或岁或绝经至少绝经至少2年年(N=124)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次他莫昔芬他莫昔芬10mg PO bid醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次他莫昔芬他莫昔芬10mg PO bidRPD主要研究终点主要研究终点醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬OR
14、R(%)全组全组2931 内脏转移内脏转移037阿那曲唑对比三苯氧胺阿那曲唑对比三苯氧胺Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.多中心、随机、双盲试验多中心、随机、双盲试验绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者随机随机 1:1阿那曲唑阿那曲唑 1mg/日日+安慰剂安慰剂(n=511)三苯氧胺三苯氧胺 20mg/日日+安慰剂安慰剂(n=510)主要研究终点主要研究终点至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率肿瘤客观缓解率 耐受性耐受性次要研究终点次要研究终点至治疗失败时间至治疗失败时间(TTF)缓解缓解/临床
15、获益持续时间临床获益持续时间阿那曲唑阿那曲唑显著延长显著延长TTP(激素激素受体阳性患者受体阳性患者)Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.06121824303642至至进展时间进展时间(月月)未进展百分比未进展百分比020406080100阿那曲唑阿那曲唑三苯氧胺三苯氧胺中位中位 TTP(月月)阿那曲唑阿那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺三苯氧胺(n=306)P=0.022 激素受体阳性肿瘤患者的合并分析激素受体阳性肿瘤患者的合并分析来曲唑晚期一线探讨：来曲唑晚期一线探讨：PO25探讨探讨前瞻性分析显示，在探讨的前前瞻性分析显示，在探讨的
16、前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探究性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有对于未交叉患者的探究性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的个月的OS获益获益Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.绝经后晚期乳腺癌绝经后晚期乳腺癌(N=907)来曲唑来曲唑2.5mgPO qd(n=453)他莫昔芬他莫昔芬20mg PO qd(n=454)RPD*进展后允许交叉进展后允许交叉来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬P值值中位中位TTP(主要终点主要终点)(月月)9.46.00.0001ORR(%)
17、32210.0002PO25探讨主要探讨终点探讨主要探讨终点Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860时间时间(月月)无进展率无进展率来曲唑来曲唑(n=453)，中位，中位TTP 9.4个月个月他莫昔芬他莫昔芬(n=454)，中位，中位TTP 6.0个月个月HR=0.72P0.0001目前指南举荐一线内分泌治疗应运用目前指南举荐一线内分泌治疗应运用AI、TAM,今后是否有其他新选择？今后是否有其他新选择？氟维司群晚期一线治疗的探讨：氟维司群晚期一线治疗的探讨：FIRS
18、TRobertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机随机(1:1)、II期、期、开放研究开放研究(n=205)氟维司群氟维司群 500 mg(500 mg i.m.第第0、14、28天，天，之后每之后每28天治疗天治疗)n=102阿那曲唑阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日每日)n=103进展进展进展进展FIRST探讨主要终点：探讨主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR,et al.P
19、resented at SABCS2010.氟维司群组氟维司群组TTP显著延长显著延长Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.氟维司群氟维司群 500mg阿那曲唑阿那曲唑 1 mg中位中位TTP(月月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间时间(月月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑阿那曲唑(n=103)氟维司群氟维司群(n=102)无进展生存患者的比例无进展生存患者的比例可否两个作用机制不同的药物联合？可否两个作用机制不同的药物联合？SWOG 0226：探讨设计：探
20、讨设计组组1阿那曲唑：阿那曲唑：1mg PO qd组组2阿那曲唑：阿那曲唑：1mg PO qd 氟维司群氟维司群 250mg负荷剂量负荷剂量(氟维斯群氟维斯群500mg d0，250mg d14，250mg d28 之后之后 250mg/月月)RMehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.主要主要探讨探讨终点：终点：PFSS0226：PFS 及及 OS(全部符合入组条件患者，全部符合入组条件患者，n=694)Mehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线
21、二线三线及之后三线及之后?AI三苯氧胺三苯氧胺氟维司群氟维司群ABC1专家共识：专家共识：ER+/HER2阴性阴性 ABCCardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)ER+/HER2-ABC 尚不清晰尚不清晰AI后的最佳治疗，可选的药物包括后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用不同的作用机制机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮，氟维司群与醋酸甲地孕酮Cardoso F,et al.
22、,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)LoE：1A总投票数总投票数30支持：支持：97%弃权：弃权：3%阿那曲唑对比甲地孕酮阿那曲唑对比甲地孕酮Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.随机分组随机分组 阿那曲唑阿那曲唑10mg po,qd(n=248)阿那曲唑阿那曲唑1mg po,qd(n=263)甲地孕酮甲地孕酮40mg po,qid(n=253)主要终点主要终点n至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间(TTP)n缓解率
23、缓解率n安全性安全性次要终点次要终点n至治疗失败时间至治疗失败时间(TTF)n缓解持续时间缓解持续时间n总生存期总生存期三苯氧胺治疗后复发的绝经后三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期晚期乳腺癌乳腺癌阿那曲唑阿那曲唑10mg与阿那曲唑与阿那曲唑1mg相相比没有显现优势比没有显现优势主要探讨终点主要探讨终点TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550时间时间(月月)A 1mg(CR/PR/SD)-18.3 monthsMA(CR/PR/SD)-15.7 monthsA 1mg(其他其他)-3monthsMA(其他其他)-3months进
24、展率进展率阿那曲唑阿那曲唑显著延长显著延长OSBuzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.生存率生存率(%)至死亡时间至死亡时间(月月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑阿那曲唑甲地孕酮甲地孕酮P50%的患者接受的患者接受3次治次治疗 绝经后激素受体后激素受体阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌既往非甾体既往非甾体类AI治治疗后后进展展*(N=724)依西美坦依西美坦 25 mg/d+依依维莫司莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦依西美坦 25 mg/d+安慰安慰剂(n=239)治治疗直至直至疾病疾病进展展或出或出现不可不可耐受的
25、毒性耐受的毒性R分分层因素：因素：既往内分泌治既往内分泌治疗的的敏感程度敏感程度内内脏转移与否移与否主要终点：主要终点：PFS(研究者评估研究者评估)次要终点：次要终点：ORR、OS、CBR、安全性、安全性2:1BOLERO-2：更新：更新PFS结果结果Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.10080604020001224364860728496 108 120100806040200012 2436 4860 72 84 96 108 120时间时间(周周)时间时间(周周)依维莫司依维莫司(n=485)：中位：中位7.8个月个月安慰
26、剂安慰剂(n=239)：中位：中位3.2个月个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估当地评估中心评估中心评估患者患者(%)患者患者(%)依维莫司依维莫司(n=485)：中位：中位11.0个月个月安慰剂安慰剂(n=239)：中位：中位4.1个月个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P0.0001FDA批准依维莫司适应症批准依维莫司适应症FDA于于2012年年7月月20日批准依维莫司联合依西美坦治疗日批准依维莫司联合依西美坦治疗HR受体受体阳性，阳性，HER2阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者患者总结总结
27、内分泌治疗的选择较多，须要总体上优化治疗方案，延缓内分泌治疗的选择较多，须要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展疾病进展依据国内外指南，依据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选首选二线及二线后可选药物包括：二线及二线后可选药物包括：AI、氟维司群、三苯氧胺、氟维司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需依据一线已运用药物和患者状况进行个体甲地孕酮等，需依据一线已运用药物和患者状况进行个体化治疗化治疗与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择谢谢谢谢Back up经非甾体类经非甾体类AI治疗失败的（协助中或晚期一线
28、后）治疗失败的（协助中或晚期一线后）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者FASLODEX(LD)*+placebo for exemestane(n=351)主要终点主要终点:TTPexemestane 25mg orally daily+placebo for FASLODEX(n=342)LD 500mg i.m.at day 0+250mg i.m.at days 14 and 28,thereafter 250mg i.m.monthly until progressionE Evaluation of valuation of F FASLODEX ASL
29、ODEX and and E Exemestane xemestane C Clinical linical T Trialrial（IIIIII期）期）期）期）协助：10%晚期一线：90%EFECT主要终点主要终点:TTP3.73.7Median(months)HR=0.963,95%CI(0.819,1.133),p=0.6531Cox analysis,p=0.7021exemestaneFASLODEX LD FASLODEX LDexemestane Proportion Patients Progression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91
30、.00369121518212427MonthsEFECT次要终点：次要终点：ORR,CBRFASLODEXLDexemestaneOdds Ratio*(95%CI)P-valueORR(CR+PR)7.4%(20/270)6.7%(18/270)1.120(0.578,2.186)0.7364CBR(CR+PR+SD24wks)32.2%(87/270)31.5%(85/270)1.035(0.720,1.487)0.8534SoFEA探讨初步结果探讨初步结果Median PFS:no differenceF+A:4.4monthsF:4.8 monthsE:3.4 monthsORR,CBR&OS:no differenceDraft Abstract for EBCC March 2012