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1、如何制定mCRC姑息治疗策略仅供医学专业人士参考整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 2004;3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cutsem,et al.NEJM
2、 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 2012整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用合理布局整体治疗策略2016ESMO最新分最新分组：根据患者的体能状根据患者的体能状态和治和治疗目目标 mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素一线治疗 毒性毒性 灵活性灵活性 生活生活质量质量 /患者偏好患者偏好 社会经济因素社会经济
3、因素患者特征治疗特征肿瘤特征年龄体力状态器官功能合并症临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向诱导+维持双药治疗 靶向持续治疗诱导+维持单药治疗 靶向治疗强度患者特征肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测12 1359 6111714612 1359 61117146KRASNRAS不同分子分型指导不同靶向药物选择RAS WT47%RAS MT46%BRAF MT7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405 OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich,et al.
4、Ann Oncol 2014随机研究中5,000患者的荟萃分析KRAS：WT 58%RAS ：WT 47%更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG
5、岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300308右半40%左半60%2016 ASCO 80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析Tumour location:A prognostic marker?A predictive marker?与单纯化疗相比，无论原发部位，化疗联合贝伐珠单抗单纯化疗AVF2107gNO16966JNCI J Natl Cancer Inst(2015)107(3):dju427未接受过治疗的转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂 (n=41
6、1)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)13.615.95.48.7811.11824.2右半结肠左半结肠OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS贝伐+化疗 VS 单纯化疗P=0.01P0.001P=0.01P0.001贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群都有疗效获益AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS肿瘤部位和贝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位没有相关性XELOX+安慰剂 n=350FOLFOX4+安慰剂 n=351XE
7、LOX+贝伐珠单抗 n=350FOLFOX4+贝伐珠单抗n=349XELOX (n=317)FOLFOX4 (n=317)(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35043,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550)4、Venook A,et al.Presented at 2016 ESMO.FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2R
8、WD(KRASWT)3CALGB80405(RASWT)4RAS WT 右半单纯化疗中位OS15个月左右 5CALGB80405(RASWT)4(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势(K)RAS WT 左半单纯化疗中位OS20个月左右 3药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)21,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35044、Venoo
9、k A,et al.Presented at 2016 ESMO.P=0.004P=0.01无p值左右半结直肠癌预后：在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右半结肠癌预后好但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌更有可能伴随预后差的相关的基因遗传特征左右半结直肠癌治疗选择：在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果；肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一分析生物标本可以让我们识别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现个体化治疗肿瘤特征不同肿瘤部位对预后、治疗影响2017年NCCN指南更新-EGFR抑制剂限于RAS
10、野生型左半BRAF突变Di Nicolantonio F et al.J Clin Oncol,2008:26:5705-5712;Yarden Y,et al Nat Res,2001;2；127-137；Artale S et al.J Clin Oncol.2008;26:4217-4219CRYSTAL 研究：BRAF突变对治疗及预后的影响Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17FIRE3研究：BRAF突变人群PFS、OS和ORR结果Stintzing S,et al.2014 ASCO GI.Abstract 445BRAF突变型
11、患者的OS获益劣于野生型患者Seligmann,et al.ASCO 20151L治疗 BRAF MT vs BRAF WT OS1L治疗BRAF MT 患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAF MT 仅有39%，而BRAF WT患者为60%OS 预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS 预估时间(月)03691215182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p3个月的CFI患者仅22%，且基线难以预测获益人群l维持治持治疗l可能是适合多数患者的一种治疗策略，日益获认可指南：与持指南：与持续治治疗和和间断治断
12、治疗相比，相比，一一线治治疗后的后的维持治持治疗对于于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略策略Published online 2016 Jan 14.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识 维持治疗得到各大指南一致推荐2015 ESMO Guideline一线治疗治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗一般化疗23个月，大多数患者会获得最佳疗效，46个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。指南中建议的一线治疗时长为36个月。NCCN强烈建议在使用FOLFOX或Cap
13、eOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。诱导化疗时间过短，对患者可能造成不利影响 适合维持治疗的人群及诱导化疗时间适合维持治疗的人群及诱导化疗时间贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFSPFS：9.7个月PFS：10.4个月PFS：11.0个月PFS：12.2个月PFS：13.0个月OS亚组分析维持治疗组观察组亚组事件/N事件/NHR(95%CI)对诱导治疗的反应CR/PR 141/182156/1840.77(0.571.04)SD88
14、/9683/951.03(0.691.53)分组异时性转移48/5972/881.06(0.651.73)同时性转移/原发灶未切108/12393/1071.03(0.721.49)同时性转移/原发灶切除 73/9674/840.50(0.330.77)总体结果229/278239/2790.85(0.711.02)亚组分析在99%CI,总体在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio维持治疗组更优观察组更优贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3CAPOX-B维持治疗后PFS(%)02040608010001224364860ALLWTPFS2ANYMT观察维持观察维持8.8
15、(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.53(0.36-0.79)P0.62(0.47-0.81)0.54时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALLWTANYMT观察维持观察维持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-24.0)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.63(0.41-0.96)P0.84(0.6
16、3-1.13)0.27时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF状态CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS贝伐珠单抗+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗+XELOX(6 周期)STOP and GO(优效)主要终点PFS贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFS贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM(优效)主要终点PFS贝伐+XELOXCAIRO3(优效)主要终点PFS2贝伐+低
17、剂量的卡培他滨贝伐 5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX(6周期)PFS(m)P OS (m)P A:9.70.6520.00.38A+Xelox:10.423.2A+C:8.50.00121.6*0.21O:4.1*18.1*A+T:5.75*0.00522.8*0.51A:4.57*21.5A+C:110.00223.80.1A+Xelox:8.320.2A+FP:6.2*0.130.0010.00123.8*0.7A:4.8*26.2
18、*O:3.6*23.1*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中FU类+贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确 mCRC患者的二线治疗选择抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 药物FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOL
19、FIRI+安慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂(n=525)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.VanCutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract51
20、2SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI 贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（）HR=1.06（）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Prodige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线
21、主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准)贝伐珠单抗西妥昔单抗P4个月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07091:1组织学或细胞学确认为结肠腺癌*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over mCRC患者的三线治疗选择BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗主要研究终点:ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗(n=111)p-va
22、lue总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%0.001TTP(月)4.11.50.0001OS(月)8.66.90.4879.4%的患者接受过2次以上治疗Grotheyetal，Lancet2013;381:303122:1既往经治疗的mCRC(n=760)*PDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS估计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.420.58)p0.000001PFSOS估计值1.00.80.60.400.2时
23、间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC2016 ASCO：MSI-H肿瘤中的PD-1阻断(Nivolumab+/-ipilimumab)初始不可切除mCRC整体治疗策略选择1L2L3L/4L RAS MTRAS WT原发灶右半结肠原发灶左半结肠其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+西妥昔单抗CT+贝伐珠单抗贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.总 结l个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案l贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化mCRC患者的生存获益。l通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。谢 谢