《关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨.ppt（29页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨军事医学科学院307医院 徐建明转移性结直肠癌药物治疗的发展转移性结直肠癌药物治疗的发展 CRC的化疗和生存期的化疗和生存期中位中位OSBSC5-FU 1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 20043.Rothenberg,et al.JCO 2003;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004 5.Karapetis,et al.NEJM 2008 伊立替康伊立替康1卡培他滨卡培他滨2奥沙利铂奥沙利铂3西妥昔单抗西妥昔单抗5贝伐珠单抗贝伐珠单抗4 1980s 1990
2、s 2000s 2011生存期生存期月月151052025300目前国外已经应用于临床的目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物靶向药物Goodwin RA and Asmis TR.Clinics in colon and rectal surgery 2009;22(4):251-256.贝伐珠单抗贝伐珠单抗作用机制：结合于VEGF配体的单克隆抗体适应症：联合FOLFOX或FOLFIRI，用于转移性疾病的治疗毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔西妥昔单抗西妥昔单抗作用机制：EGFR单克隆抗体(嵌合)，阻断配体结合位点适应症：与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病毒性：痤疮样样皮
3、疹、过敏反应、低镁血症、疲乏帕尼单抗帕尼单抗作用机制：完全人源化的EGFR单克隆抗体，阻断配体结合位点适应症：单药用于转移性疾病 的治疗毒性：痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏如何合理选择靶向药物，如何合理选择靶向药物，从而最大限度地延长患者的生存期呢？从而最大限度地延长患者的生存期呢？mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他
4、生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑Crystal研究研究EGFR抑制剂联合抑制剂联合FOLFIRI方案治疗方案治疗mCRC的生存获益的生存获益KRASKRAS野生型患者的生存获益野生型患者的生存获益Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010FOLFIRIFOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRIHR=0.70p=0.0012HR=0.80p=0.0094PFSOS(n=350)(n=316)(n=350)(n=316)无进展生存无进展生存/总生存（月）总生存（月）8.49.9051015202
5、5303520.023.5中国一线中国一线mCRC治疗药物的选择状况治疗药物的选择状况调查显示，在国内，一线调查显示，在国内，一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主来源:China Oncology Monitor 2009 II 期-Synovate0%20%40%60%80%基于奥沙利铂的方案基于奥沙利铂的方案基于伊立替康的方案基于伊立替康的方案其他化疗方案其他化疗方案靶向靶向+化疗化疗67%10%18%5%研究报道，研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗治疗KRAS野生型的野生型的mCRC患者不能获得生存获益患者不
6、能获得生存获益mCRC一线治疗一线治疗III期研究期研究COIN研究研究:西妥昔单抗西妥昔单抗 XELOX/FOLFOX持续性持续性*XELOX or FOLFOXArm AR既往未曾治疗的既往未曾治疗的mCRC(n=2445)Arm B持续性持续性 XELOX or FOLFOX+cetuximabArm C间断性间断性*XELOX or FOLFOX65%XELOX;35%FOLFOXMaughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA)l主要终点:KRAS 野生型患者OSl次要终点:KRAS突变型患者OS，PFS，缓解率COIN COIN 研究：研究
7、：KRAS KRAS 野生型患者疗效野生型患者疗效OutcomeXELOX/FOLFOX+cetuximab(n=362)XELOX/FOLFOX(n=367)HR(95%CI)PFS,months8.68.60.959(0.841.09)p=0.60OS,months17.017.91.038(0.901.20)p=0.68ORR at 12 weeks,%59501.44*p=0.015*Odds ratioMaughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA)西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3PRIM
8、E4化疗化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOX n666729566656OS,月月 HR p值值23.5 vs 20.00.796 0.009317.0 vs 17.91.0380.6819.7 vs 20.41.060.6723.9 vs 19.70.830 0.07PFS,月月 HR p值值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6 0.959 0.608.3 vs 7.90.890.319.6 vs 8.00.8000.02ORR(%)p值值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1555 vs 480.
9、071.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.JCO 2010EGFR抑制剂联合化疗一线治疗抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致多个多个III III期临床研究显示，期临床研究显示，安维汀联合多种化疗方案，均有生存获益安维汀联合多种化疗方案，均有生存获益安维汀安维汀+IFL(n=402)安维汀安维汀+FOLFIRI(n=57)安维汀安维汀+mIFL(n=139)安维汀安维汀+基于奥基于奥沙利铂方案沙
10、利铂方案(n=410)安维汀安维汀+IFL(n=402)安维汀安维汀+FOLFIRI(n=57)安维汀安维汀+mIFL(n=139)中位中位PFS/OS(月月)IFL(n=411)mIFL(n=64)FOLFIRI(n=144)IFL(n=411)mIFL(n=64)FOLFIRI(n=144)Oxa-based(n=410)PFSOS在大型观察性研究中，在大型观察性研究中，安维汀联合多种化疗方案均能获得安维汀联合多种化疗方案均能获得PFSPFS获益获益First-BEAT(n=1,914)1BRiTE(n=1,953)2德国研究德国研究(n=1,620)3捷克研究捷克研究(n=1,040)4
11、ARIES(n=1,041)5安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+Ox-based安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+Iri-based安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4(n=503)(n=552)(n=279)(n=1093)(n=304)(n=112)(n=1075)(n=312)(n=191)(n=739)中位中位PFS(月月)1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;2.Kozloff,et al.Oncologist 2
12、009;3.Arnold,et al.ASCO GI 2010;4.Prausova,et al.WCGC 2009;5.Cohn,et al.ASCO 2010在大型观察性研究中，在大型观察性研究中，安维汀联合多种化疗方案均能获得安维汀联合多种化疗方案均能获得OSOS获益获益1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;2.Kozloff,et al.Oncologist 2009;3.Arnold,et al.ASCO GI 2010;4.Prausova,et al.WCGC 2009;5.Cohn,et al.ASCO 2010First-BEAT(n=1,914
13、)1BRiTE(n=1,953)2德国研究德国研究(n=1,620)3捷克研究捷克研究(n=1,040)4ARIES(n=1,041)5安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+Ox-based安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+Iri-based安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4(n=503)(n=552)(n=279)(n=1093)(n=301)(n=111)(n=1075)(n=312)(n=191)(n=739)中位中位OS(月月)mCRC中靶向药物选
14、择的考量从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑RAS蛋白与蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%Adapted from Roberts Der.Oncogene 2007Ras 突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%
15、)EGFR 过度表达:CRC(2777%)胰腺癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生临床研究证实：对于临床研究证实：对于KRAS突变的突变的mCRC患者，患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS 野生型KRAS 突变型Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=666)Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS,月23.5 vs 20.0HR=0.80,95%CI:0.67,0.95(p=0.0094)16.2 vs 16.
16、7HR=1.04,95%CI 0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s9.9 vs 8.4HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%57.3 vs 39.7HR=2.07,95%CI:1.52,2.83(p27.7 HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)0 5 10 15 20 25月月0 5 10 15 2025 301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.4
17、0.20Proportion survivingp=0.25p=0.04K-Ras 突变型(n=78,34/44)K-Ras 野生型(n=152,67/85)IFL+贝伐珠单抗 IFL+安慰剂AVF2107g研究研究不论不论KRAS野生型和突变型野生型和突变型，安维汀安维汀治疗治疗均均可延长可延长PFS Adapted from Ince et al.JNCI 200505101520255.57.4HR=0.44(95%CI:0.290.67)p=0.0001HR=0.41(95%CI:0.240.71)p=0.0008051015202513.513.59.39.3K-Ras 突变型(n=
18、78,34/44)K-Ras 野生型(n=152,67/85)IFL+贝伐珠单抗 IFL+placebo1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20Proportion survivingProportion surviving月月AGITG MAX研究研究:KRAS分析分析Price,et al.ESMO 2010(Abstract 610P)希罗达希罗达(n=156)KRAS WT=70;KRAS MT=33BRAF WT=92;BRAF MT=9安维汀安维汀+希罗达希罗达+丝裂霉素丝裂霉素(n=158*)*未对该组进行KRAS 和BRAF 分析主要研究终点PFS次要研
19、究终点OS,RR,安全性，生活质量等安维汀安维汀+希罗达希罗达(n=157)KRAS WT=78;KRAS MT=33BRAF WT=104;BRAF WT=7既往未曾治疗的既往未曾治疗的转移性结直肠癌转移性结直肠癌(n=471)(n=471)RAGITG MAX 研究研究:不同不同KRAS下状态的下状态的 PFSPrice,et al.ESMO 2010(Abstract 610P)KRAS WTKRAS MTPFS estimate06121824Time(months)PFS estimate06121824Time(months)1.00.80.60.40.201.00.80.60.4
20、0.20CB(n=78)C(n=70)CB(n=33)C(n=33)p=0.09p=0.025.98.86.29.4C=希罗达希罗达;CB=希罗达希罗达+安维汀安维汀以下生物标记物无论野生型或以下生物标记物无论野生型或突变型突变型安维汀均安维汀均可使患者获益可使患者获益Ince et al.JNCI 2005(0.45(0.451.10)1.10)(0.15(0.150.70)0.70)0.700.700.320.3226.3526.3525.0725.07 9999 47 4717.4517.4516.2616.26 9292 28 28191191 75 75P53 overexpress
21、ionP53 overexpression阳性阳性阴性阴性(0.30(0.300.95)0.95)(0.32(0.321.42)1.42)0.540.540.670.67 27.727.7NRNR 7676 35 3521.7221.7216.3616.36 6363 31 31139139 66 66P53 mutation statusP53 mutation status突变突变野生型野生型(0.37(0.371.20)1.20)(0.34(0.340.82)0.82)0.670.670.570.5719.9119.91 27.727.7 5151 68 6813.613.621.722
22、1.72 3737 57 57 8888125125K-Ras K-Ras and and b-rafb-raf status status突变突变野生型野生型(0.01(0.011.06)1.06)(0.34(0.340.82)0.82)0.110.110.530.5315.9315.9326.3526.35 7 7120120 7.957.9517.4517.45 3 3 97 97 1010217217b-rafb-raf 突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.37(0.371.31)1.31)(0.34(0.340.99)0.99)0.690.690.580.5819.9119.9
23、127.727.7 4444 85 85 13.613.617.6417.64 3434 67 67 7878152152K-RasK-Ras突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.39(0.390.85)0.85)0.570.5726.3526.3514714717.4517.45120120267267所有受试者所有受试者 HRHR(95%CI)(95%CI)HRHR中位中位 (月月)n n中位中位 (月月)n n总计总计n n生物标识生物标识贝伐珠单抗贝伐珠单抗+IFL+IFL安慰剂安慰剂+IFL+IFL1.01.0 0.50.50.20.2mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的
24、考量从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑Grothey&Sargent,JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴 5-FU/LV+伊立替康静滴 5-FU/LV+奥沙利铂静注 5-FU/LV+伊立替康依立替康+奥沙利铂静注 5-FU/LV LV5FU22221201918171615141312中位生存(月)三药治疗患者比例(%)P=.0001一线治疗方案晚期结直肠癌治疗中晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念尽量应用所有三个化疗药物
25、的概念11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长靶向药物如何与化疗联合更好布局、合理应用呢？靶向药物如何与化疗联合更好布局、合理应用呢？晚期结直肠癌治疗中如何合理布局两类靶向药物晚期结直肠癌治疗中如何合理布局两类靶向药物mCRC中靶向药物的选择中靶向药物的选择从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益贝伐珠单抗与各种化疗方案联合，均能获得生存获益从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响(BRAF，PI3K，PTEN)的角度来考虑西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者无论生物标志物(如KRAS)为突变型或野生型，贝伐珠单抗均能使患者获得生存获益从有效药物合理布局策略的角度来考虑综合考虑KRAS状态、联合的化疗方案、安全性及治疗费用，贝伐珠单抗更适合于一、二线应用西妥昔单抗更适合于一线以后的应用谢 谢!