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1、优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗 JY Douillard MD,PhD JY Douillard MD,PhD肿瘤学教授肿瘤学教授R GauducheauR Gauducheau肿瘤综合中心肿瘤综合中心法国法国 南特南特转移性结直肠癌诊疗中国巡讲 2012年4月21日-29日转移性结直肠癌诊疗的近期进展 近年来靶向药物的出现近年来靶向药物的出现使得使得转移性结直肠癌的治疗药物转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富变得丰富 F FOLFOXOLFOX及及F FOLFIRIOLFIRI化疗方案化疗方案仍然是治疗的基石仍然是治疗的基石 在在单药或联合化疗单药或联合化疗中中卡培他滨可替代卡培他滨
2、可替代静脉应用静脉应用5FU5FU 总体上，缓解率、总体上，缓解率、PFSPFS及及OSOS得到改善得到改善 近期单克隆抗体近期单克隆抗体的疗效的疗效在较早在较早阶段治疗阶段治疗中中被验证被验证 生物标记物与药物基因组学特征生物标记物与药物基因组学特征的发展使得的发展使得“个体化个体化”治疗成为可能治疗成为可能结肠癌的治疗药物5FU/LV-推注-连续输注卡培他滨优福定/LV伊立替康奥沙利铂贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗瑞戈非尼.DPDUGT1A1KRAS近十年来总生存获益逐步改善0510152025Saltz,NEJM 20005-FU 推注Douillard,Lancet 20005-FU静滴
3、Saltz,NEJM 2000IFLDouillard,Lancet 2000FOLFIRIGoldberg,JCO 2004FOLFOXHurwitz,NEJM 2004IFL+贝伐珠单抗Tournigand,JCO 2004FOLFIRI 后序贯FOLFOXDouillard,JCO 2009FOLFOX+帕尼单抗VanCutsem,NEJM 2009FOLFIRI+西妥昔单抗OS(月)Saltz JCO 2008FOLFOX+贝伐珠单抗FOLFOX+西妥昔单抗Bokemeyer,Ann Onc 201122.823.923.5转移性结直肠癌的化疗基石FOLFOX FOLFOX 或或 FO
4、LFIRI?FOLFIRI?口服或静脉氟尿嘧啶口服或静脉氟尿嘧啶类类?我们能找到最好的化疗基石吗我们能找到最好的化疗基石吗?开普拓开普拓 180 mg/m180 mg/m2 2 IV IV+LV5FU+LV5FU互为1，2线序贯联合治疗前瞻性、多中心、随机、III期研究FOLFIRIFOLFOX6奥沙利铂 100 mg/m2 IV+LV5FUR RFOLFOX6FOLFIRI直至进展直至进展直至进展直至进展A组B组Tournigand at al.J Clin Oncol 2004;22:23-30疗效A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIPn1098111169ORR(
5、CR)%53(3)1554(5)40.68ORR+SD%79638135中位TTP14.411.50.65中位生存20.421.50.9015个月无进展4940疗效终点一线至疾病进展时间二线至疾病进展时间Logrankp=0.21率0.00.20.40.60.81.0048121620242832中位(月)FOLFIRI 8.5 FOLFOX 8.1月率0.00.20.40.60.81.0061218月中位(月)FOLFIRI 2.5 FOLFOX 4.1总体安全性NCI-CTC 3-4度发生率340613912095103117 FOLFIRIn=68FOLFOXn=82110口腔炎313恶
6、心924脱发(2度)340神经毒性(3度)1114腹泻1*6发热性中性粒细胞减少4425中性粒细胞减少FOLFOXn=110FOLFIRIn=110A组B组 特定修正的Levy量表*1例因毒性死亡FOLFIRI/FOLFOX研究:结论一种互为一线的序贯治疗策略:适合绝大部分患者 中位生存期超过20个月 根据疗效与安全性资料:FOLFIRI应作为一线治疗 FOLFOX应作为二线治疗一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的原理疗效与中位生存相同FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗FOLFOX二线治疗
7、的缓解率更高FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒性，但增加上消化道毒性)转移性结直肠癌的强化一线治疗FOLFIRINOX/FOLFOXIRIFOLFIRINOX/FOLFOXIRI.Falcone A et al.JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of Clinical Oncology三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC.Falcone A et al.JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of
8、Clinical OncologyFOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效缓解率:FOLFOXIRI:66%FOLFIRI:41%R0切除率(仅肝转移.):FOLFOXIRI:36%FOLFIRI:12%氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位-口服氟尿嘧啶 卡培他滨:非劣效于 IV 5FU连续输注-FOLFOX vs Xelox/Capox-FOLFIRI vs Xeliri/Capiri 051015202530月PFS 估计值NO 16966-1:PFS XELOX 显示非劣效:ITT分析达到主要终点HR=1.04 97.5%CI 0.931.161.00.80.60.40.
9、208.58.0上限 1.23(非劣效性界限)FOLFOX/FOLFOX+安慰剂/FOLFOX+贝伐珠单抗 N=1017;826个事件XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐珠单抗N=1017;813个事件Cassidy J et al 2006 ESMONO 16966 PFS 化疗+贝伐珠单抗获益:XELOX与FOLFOX亚组XELOX亚组HR=0.77 97.5%CI 0.630.94(ITT)p=0.00269.37.41.00.80.60.40.200510152025月PFS 估计值XELOX+安慰剂N=350;270 个事件XELOX+贝伐珠单抗 N=350;258 个事
10、件FOLFOX亚组HR=0.89 97.5%CI 0.731.08(ITT)p=0.18719.48.61.00.80.60.40.200510152025月FOLFOX+安慰剂N=351;277 个事件FOLFOX+贝伐珠单抗 N=349;255 个事件MEXICO研究:FOLFIRI-Bev vs XELIRI-BevDucreux M.et al ASCO 2009PFS与OS 贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=73)PFS与OS 贝伐珠单抗+XELIRI(n=72)化疗药物相关的药物基因组学生物标志物-5FU:DPD,TS-奥沙利铂:ERCC1?-伊立替康:UGT1A1UGT1A1与伊立
11、替康.UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)以及失活的SN-38UGT1A1*1/*1(6/6),UGT1A1*1/*28(6/7)UGT1A1*28/*28(7/7)10-15%的患者 UGT1A1*28/*28(7/7)与毒性增加相关UGT1A1*1/*1(6/6)与UGT1A1*1/*28(6/7)可能从增加剂量中获益Innocenti F et al.JCO 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyUGT1A1表型与总胆红素水平治疗前总胆红素(m
12、g/dl)TA插入与缺失基因型Innocenti F et al.JCO 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyUGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制ANC最低值(l-1)TA插入与缺失基因型Anti-Cancer Drugs 2009,20:867879 伊立替康的剂量强度与耐受性表2 伊立替康相关中性粒细胞减少与UGT1A1状态及伊立替康剂量(presented by Hoskins et al.)伊立替康剂量(mg/m2)所有患者3/4度血液学毒性UGT1A12*28(7/7)患者3/4度血液学毒性发
13、生率作者伊立替康的剂量强度疗效UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HD FOLFIRI mCRC一线治疗(260 mg/m)RR:57%缓解持续时间:11 mTTP:9 mOS:22 mR0切除:28%中位DI:117 mg/m/wDucreux M.et al Oncology 2008 17-24单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌单克隆抗体的靶点有两条通路:通过VEGF配体的血管生成贝伐珠单抗(安维汀)通过EGF受体的增殖通路西妥昔单抗(爱必妥)帕尼单抗(Ve
14、ctibix)抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响贝伐珠单抗,一种人源化的VEGF MoAb是唯一获批用于治疗转移性结直肠癌的药物贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都有活性其耐受性资料可接受化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览PFSCTCT+BevHRKabbinavar 5FULV5.68.80.63 p0.001Saltz NO10966 Folfox/Xelox89.40.83=0.002Hechts PACE 对照组 Oxali-11.4-TREE Oxali/5FU7.19.5-Hurwitz IFL6.210.60.54 p0.001BIC-C Folfiri7.611.2
15、-BRITE-10-BEAT-10.8-化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS(相对改善范围:17-71%)Kras状态与一线化疗wt wt KrasKrasFolfiriFolfiriFolfiri Folfiri cetuxcetuxFolfoxFolfoxFolfox Folfox CetuxCetuxFolfoFolfox xFolfox Folfox PaniPaniRR%RR%43435757 p=0.0001 p=0.0001 343457 57 0.0020.002484857*57*PFS mPFS m8.48.49.99.9 HR 0.70 HR 0.70*7.27.2
16、8.38.3 HR 0.56 HR 0.56*8 810 10 HR 0.80HR 0.80*OS mOS m202023.523.5 HR 0.80 HR 0.80*18.518.522.8 22.8 HR HR 0.850.85*19.719.723.923.9 HR HR 0.830.83*mt mt KrasKrasRR%RR%36363131525234 34 0.020.0240404040PFS mPFS m7.77.77.47.4 HR 1.17 HR 1.17*8.68.65.5 5.5 HR 1.72*HR 1.72*8.88.87.37.3 HR 1.29 HR 1.29
17、*OS mOS m16.716.716.2 16.2 HR 1.03HR 1.03*17.517.513.4 13.4 HR HR 1.29*1.29*19.319.315.515.5HR HR 1.241.24*CRYSTALOPUSPRIME*显著性p值 *非显著性p值mCRC中的KRAS KrasKras是抗是抗EGFR MoABEGFR MoAB疗效的重要预测因疗效的重要预测因子子 只有只有非非KrasKras突变的患者可从突变的患者可从EGFR MoAbEGFR MoAb治疗中获益治疗中获益 在在KrasKras突变型中，抗突变型中，抗EGFREGFR联合奥沙利铂是有害的联合奥沙利铂
18、是有害的 联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益抗EGFR单克隆抗体联合化疗所有的联合化疗方案都一样吗?COIN的问题Nordic VII的问题AIO研究中的Xeliri-Xelox抗EGFR MoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS 野生型人群的获益1.Douillard JY,et al.J Clin Onc 2010;27:4697-4705,2.Van Cutsem E,et al.N Engl J Med 2009;360:1408-17,3.Maughan T,et al.EJC 2009;7(suppl):a6LBA,4.Bokemeyer C,
19、et al.Ann Onc 2011;doi:10.1093/annonc/mdq632,0.101.002.00HRnHR(95%CI)无进展生存期中位差异(月)OPUS4-FOLFOX 西妥昔单抗1790.57(0.38-0.86)1.1CRYSTAL2-FOLFIRI 西妥昔单抗3480.68(0.50-0.94)1.2COIN3-m FOLFOX 西妥昔单抗2430.72(0.53-0.98)NR总生存OPUS4-FOLFOX 西妥昔单抗0.86(0.60-1.22)4.3COIN3-m FOLFOX 西妥昔单抗0.93(0.69-1.25)NRCRYSTAL2-FOLFIRI 西妥昔
20、单抗0.84(0.64-1.11)3.9靶向药物更好单纯化疗更好200502031-FOLFOX 帕尼单抗6560.80(0.66-0.97)1.60.83(0.67-1.02)4.2200502031-FOLFOX 帕尼单抗*ITT人群抗EGFR抗体:联合含奥沙利铂化疗对PFS的影响 1.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol 2011;22:1535-46;2.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510;1.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol 2011;22:1535-46;2.Douillar
21、d JY,et al.J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510;3.Maughan TS,et al.Lancet 2011;377:2103-14;4.Tveit K,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):LBA 20.3.Maughan TS,et al.Lancet 2011;377:2103-14;4.Tveit K,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):LBA 20.由于并非头对头研究，因此为非正式比较;*KRAS wt人群;#OxMdG,奥沙利铂+修改的de Gramont方案HR(95%CI)0.101.002.00n奥
22、沙利铂+静脉氟尿嘧啶其他含奥沙利铂化疗0.80(0.67 0.95)656PRIME2-FOLFOX 帕尼单抗*0.77(0.59 1.01)244COIN3-mFOLFOX#西妥昔单抗*0.57(0.38 0.86)179OPUS1-FOLFOX 西妥昔单抗*1.02(0.86 1.26)485COIN3-XELOX 西妥昔单抗*1.07(0.79 1.45)194NORDIC VII4-FLOX 西妥昔单抗*HR靶向药物更好单纯化疗更好1AIO CRC 研究组:KRK-0104研究设计卡培他滨 西妥昔单抗+伊立替康n=185R1卡培他滨 西妥昔单抗+奥沙利铂 一线治疗一线治疗mCRCmCR
23、C 主要终点主要终点:缓解率缓解率 (ORR)(ORR)次要终点次要终点 无进展生存期无进展生存期 (PFS)(PFS)疾病控制率疾病控制率 (DCR)(DCR)3/43/4度度(NCI CTC)(NCI CTC)毒性毒性 Moosmann N et al.JCO 2011;29:1050-1058卡培他滨/伊立替康(CAPIRI)联合西妥昔单抗与卡培他滨/奥沙利铂(CAPOX)联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型与突变型患者(wt)与突变型患者的总生存(A,B)与无进展生存期(C,D)Moosmann N et al.JCO 2011;29:1050-10582011 by American S
24、ociety of Clinical OncologymCRC治疗中的化疗方案基石FOLFOX或FOLFIRI FOLFIRI耐受性特点允许更长期的使用基于UGT1A1的剂量强度效应贝伐珠单抗可改善治疗结果(剂量强度效应?)联合西妥昔单抗一线治疗与联合帕尼单抗二线治疗可提高疗效FOLFOX神经毒性为剂量限制性没有剂量强度效应贝伐珠单抗的贡献不明确联合帕尼单抗一线治疗可提高疗效晚期结直肠癌治疗方案的生存与疾病进展获益:一项荟萃分析Vassilis Golfinopoulos,MD,Georgia Salanti,PhD,Nicholas Pavlidis,MD and John PA Ioann
25、idis,MDThe Lancet OncologyVolume 8,Issue 10,Pages 898-911(October 2007)DOI:10.1016/S1470-2045(07)70281-4Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions The Lancet Oncology 2007;8:898-911OS HRFolfiri vs Folfox优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗mCRC的治疗有多种药物可供选择必须根据希望达到的目标来选择应当由多学科团队建立诊疗策略Folfox与Folfiri是优选的化疗基石Folf
26、iri的治疗结果更好，且联合靶向药物后 较Folfox联合靶向药物治疗可得到更多获益卡培他滨可替代 IV 5FU但不应与西妥昔单抗或帕尼单抗联合联合治疗可改善缓解率，使得转化型手术成为更常见的治疗选择大部分患者可以接受多线治疗根据临床表现的分组2011ESMO 共识会议(Ann Oncol in press)分组临床标准第0组起始可切除转移灶 目标:治愈、降低复发率第1组潜在可切除转移灶目标:客观缓解、肿瘤缩小第2组多发性转移灶、快速进展、相关症状,甚至在没有重大伴发疾病的患者中目标:疾病控制、症状改善 第3组多发性转移灶或器官侵犯，明确为不可切除，轻度症状相关，伴发疾病目标:疾病控制、保持生活质量并改善生存，优选毒性轻微方案