第四章镇静催眠药.ppt

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1、第四章 镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫药（Sedatilve-Hypnotics,Anxiolytics and Antiepileptic Agents)主讲：周惠良本章学习要求本章学习要求1.熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。2.掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、奥掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西的沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西的结构、理化性质及临床用途。结构、理化性质及临床用途。3.掌握巴比妥类药物合成通法，苯巴比妥，地西泮的合掌握巴比妥类药物合成通法，苯巴

2、比妥，地西泮的合成，成，4.掌握镇静催眠药构效关系。掌握镇静催眠药构效关系。一、概述一、概述1.定义定义：镇静、催眠和抗焦虑药是一类对：镇静、催眠和抗焦虑药是一类对 中中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。2.作用：镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦作用：镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静，安宁，并使睡眠得到改善。催眠药能为平静，安宁，并使睡眠得到改善。催眠药能进一步抑制中枢神经系统的功能，使之

3、进入睡进一步抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态，它对失眠患者和正常人都具有催眠作眠状态，它对失眠患者和正常人都具有催眠作用。用。第一节第一节 镇静、催眠和抗焦虑药镇静、催眠和抗焦虑药（Sedative-Hypnotics and Anxiolytics)一、巴比妥类药物（一、巴比妥类药物（Barbiturates）苯巴比妥（苯巴比妥（Phenobarbital)二、苯并二氮杂卓类药物二、苯并二氮杂卓类药物 地西泮地西泮（Diazepam）三、其他结构类型药物三、其他结构类型药物（Drugs of Other Structure)一一.巴比妥类药物巴比妥类药物（Barbiturates）1

4、.简介及分类简介及分类2.巴比妥类药物的结构式巴比妥类药物的结构式3.巴比妥类药物的物理、化学性质巴比妥类药物的物理、化学性质4.巴比妥类药物的代谢（构效关系）巴比妥类药物的代谢（构效关系）5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成巴比妥类药物的合成典型药物的合成6.苯巴比妥（重点）苯巴比妥（重点）1.简介简介 巴比妥类药物都是巴比土酸（Barbituric Acid)的衍生物，系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲，又称丙二酰脲。巴比妥类药物的分类巴比妥类药物的分类 巴比土酸本身并无治疗作用，只是其5位次里基的两个氢原子被其他基团取代后才呈现活性。根据取代基不同，其作用有快，慢和久，暂之别，因而

5、可分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用的 四种类型2.巴比妥类药物的主要结构式巴比妥类药物的主要结构式巴比妥类药物巴比妥类药物3.巴比妥类药物的物理、化学性质巴比妥类药物的物理、化学性质n以异戊巴比妥为例以异戊巴比妥为例4.巴比妥类药物的代谢（构效关系）巴比妥类药物的代谢（构效关系）取代基对氧化代谢的稳定性次序：取代基对氧化代谢的稳定性次序：取代基对氧化代谢的稳定性次序：取代基对氧化代谢的稳定性次序：苯基及饱和烃基不饱和烃基硫原子；因此：苯基及饱和烃基不饱和烃基硫原子；因此：苯基及饱和烃基不饱和烃基硫原子；因此：苯基及饱和烃基不饱和烃基硫原子；因此：R R R R3 3 3 3为甲基，作用

6、为甲基，作用为甲基，作用为甲基，作用增强；若两个增强；若两个增强；若两个增强；若两个N N N N上上上上均有甲基取代即均有甲基取代即均有甲基取代即均有甲基取代即具有反作用（惊具有反作用（惊具有反作用（惊具有反作用（惊厥）。厥）。厥）。厥）。5 5 5 5 位无取代和位无取代和位无取代和位无取代和5 5 5 5位单位单位单位单取代均无作用；取代均无作用；取代均无作用；取代均无作用；R1R1R1R1或或或或R R R R2 2 2 2为支链或不饱为支链或不饱为支链或不饱为支链或不饱和烃基，作用时间和烃基，作用时间和烃基，作用时间和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、短；若为饱和烃基、短；若为饱和烃基

7、、短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间芳烃基，作用时间芳烃基，作用时间芳烃基，作用时间长；长；长；长；R R R R1 1 1 1和和和和R R R R2 2 2 2总碳数总碳数总碳数总碳数为为为为48,48,48,48,若若若若8 8 8 8作用相作用相作用相作用相反或无作用。反或无作用。反或无作用。反或无作用。X=O,S;SX=O,S;S 取代时脂溶性增加，起效取代时脂溶性增加，起效取代时脂溶性增加，起效取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，快，作用时间短，快，作用时间短，快，作用时间短，X=NHX=NH无作用。无作用。无作用。无作用。5.巴比妥类药物的合成典型药物的巴比妥类药物的合成典型药

8、物的合成合成 1 1、合成通法、合成通法、合成通法、合成通法 一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用合成方法如下：合成方法如下：合成方法如下：合成方法如下：较大较大较大较大较小较小较小较小 2 2 2 2、异戊巴比妥、异戊巴比妥、异戊巴比妥、异戊巴比妥(Amobarbital)(Amobarbital)(Amobarbital)(Amobarbital)化学名：化学名：化学名：化学名：5-5-乙基乙基乙基乙基-5-5-（3-3

9、-甲基丁基）甲基丁基）甲基丁基）甲基丁基）-2,4,6-(1-2,4,6-(1HH,3,3HH,5,5HH)-)-嘧啶三嘧啶三嘧啶三嘧啶三酮（酮（酮（酮（5 5ethy-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine-ethy-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine-trionetrione）。）。）。）。本品可采用本品可采用本品可采用本品可采用通法合成通法合成通法合成通法合成，合成路线如下：，合成路线如下：，合成路线如下：，合成路线如下：3.若引入仲碳的烃基，除发生正常的取代反应外，卤烃本身还可能

10、发生消除反应和不正常的取代反应，生成相应的烯烃和醚类，影响收率。遇此情况，可改用相应的酮和氰乙酸乙酯经Knoevenagel反应，生成物氢化后，再引入第二个烃基，制得的取代氰乙酸乙酯在无水乙醇中，以乙醇钠催化与脲缩合，生成含有亚胺基的衍生物，用酸水解，即得相应的巴比妥类药物。上述中间体的氢化，一般需用贵金属催化，工业生产尚由困难。因此戊巴比妥和司可巴比妥的生产，目前仍采用通法合成，而环己烯巴比妥、己琐巴比妥的生产则通过取代氰乙酸乙酯法合成。6.苯巴比妥苯巴比妥（Phenobarbital）162345苯巴比妥的物理、化学性质苯巴比妥的物理、化学性质 化学名为5乙基5苯基丙二酰脲，又称鲁米那Lu

11、minal）。本品为白色又光泽的结晶和白色结晶性粉末；无臭，味微苦；饱和水溶液显酸性反应。水仲极微溶解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液 中溶解。Mp.174.5178，苯巴比妥的钠盐水溶液pH值为8.510,放置后易水解，产生苯基乙基乙酰脲沉淀而失去疗效。本品除作为长时间催眠外，还有抗癫痫作用，临床用于治疗癫痫的大发作。苯巴比妥的优缺点苯巴比妥的优缺点一、优点：疗效确实，生产简便二、缺点：1.久用骤停时，会出现“反跳”现象 2.反复用药产生耐药性，且致死量并不显著增加 3.服用过量引起中毒，昏迷、持续缺氧、血压下降。苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成二二.苯二氮杂卓类催眠镇静药苯二氮杂卓类催眠镇静药 苯二氮

12、杂卓类是苯二氮杂卓类是苯二氮杂卓类是苯二氮杂卓类是2020世纪世纪世纪世纪6060年代发展的一类药物，具有镇静催年代发展的一类药物，具有镇静催年代发展的一类药物，具有镇静催年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。成为镇

13、静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。1、发现及基本结构、发现及基本结构、发现及基本结构、发现及基本结构 为为为为1,3-1,3-二氢二氢二氢二氢-5-5-苯基苯基苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮苯并二氮苯并二氮苯并二氮 -2-2-酮衍生物：酮衍生物：酮衍生物：酮衍生物：于于于于2020世纪世纪世纪世纪6060年代初合成首次用于临床年代初合成首次用于临床年代初合成首次用于临床年代初合成首次用于临床艹艹艹艹卓卓卓卓不是必须氯氮卓氯氮卓氯氮卓氯氮卓常用苯二氮常用苯二氮常用苯二氮常用苯二氮 类药物类药物类药物类药物 苯二氮卓苯二氮卓苯二氮卓苯二氮卓1,21,21,21,2位

14、的酰胺键位的酰胺键位的酰胺键位的酰胺键和和和和4,54,54,54,5位的亚胺键位的亚胺键位的亚胺键位的亚胺键不稳定，在酸性不稳定，在酸性不稳定，在酸性不稳定，在酸性条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用拼和杂环条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用拼和杂环条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用拼和杂环条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用拼和杂环的方法增加稳定性，获得强效、长效的药物。的方法增加稳定性，获得强效、长效的药物。的方法增加稳定性，获得强效、长效的药物。的方法增加稳定性，获得强效、长效的药物。艹艹艹艹卓卓卓卓R1 R2 R3 R4酰胺烯胺地西泮地西泮地西泮地

15、西泮硝西泮硝西泮硝西泮硝西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮 在在1,2位拼入三唑环得位拼入三唑环得:在在在在4,54,5位双建拼入四氢噁唑环得位双建拼入四氢噁唑环得位双建拼入四氢噁唑环得位双建拼入四氢噁唑环得:艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得

16、到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam1).苯二氮卓类药物的

17、发展及结构类型（4）以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazo

18、lam苯二氮卓类药物的结构类型 2、苯二氮杂卓类药物的构效关系、苯二氮杂卓类药物的构效关系 1,2 位拼合三唑环稳定性增加，作用强。二氮唑环为必须结构R2为OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3为吸电基，如Cl,BrCF3,NO2,活性增加。4,5 位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。苯环可被其它芳环取代，如噻吩环、吡啶环，仍有活性。艹艹艹艹R R R R1 1 1 1为给电基活性增加为给电基活性增加为给电基活性增加为给电基活性增加1,2 1,2 1,2 1,2 位拼合三唑环稳定位拼合三唑环稳定位拼合三唑环稳定位拼合三唑环稳定性增加，作用强。性增加，作用强。性增加，作用强。性增加，作用强。二

19、氮唑环二氮唑环二氮唑环二氮唑环R R2 2为为为为OHOH，毒性下降，毒性下降，毒性下降，毒性下降，但活性也有所下降。但活性也有所下降。但活性也有所下降。但活性也有所下降。R R3 3为吸电基，如为吸电基，如为吸电基，如为吸电基，如Cl,BrCl,BrCFCF3 3,NO,NO2 2,活性增加活性增加活性增加活性增加。苯环可被其它芳苯环可被其它芳苯环可被其它芳苯环可被其它芳环取代，如噻吩环取代，如噻吩环取代，如噻吩环取代，如噻吩环、吡啶环，仍环、吡啶环，仍环、吡啶环，仍环、吡啶环，仍有活性。有活性。有活性。有活性。R R4 4为吸电基活为吸电基活为吸电基活为吸电基活性增强，其活性增强，其活性增

20、强，其活性增强，其活性次序为：性次序为：性次序为：性次序为：NONONONO2 2 2 2 CFCFCFCF3 3 3 3 Br Br Br Br ClClClCl。4,5 4,5 位拼合四氢位拼合四氢位拼合四氢位拼合四氢噁噁噁噁唑环唑环唑环唑环,稳定性增加稳定性增加稳定性增加稳定性增加,作用强。作用强。作用强。作用强。为必须结构为必须结构为必须结构为必须结构2).苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性2).苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（1）是活性必

21、需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（2）3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性2).苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低2).苯二氮卓类药物的构效关系（5）3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱3 3、苯二氮杂卓类的理化性质、苯二氮杂卓类的理化性质（1 1）水解性）水解性 遇酸遇酸(

22、或碱液或碱液)受热易被水解生成受热易被水解生成2-甲氨基甲氨基-5-氯二氯二苯甲酮和甘氨酸。苯甲酮和甘氨酸。4,5位开环和闭环可逆，在酸位开环和闭环可逆，在酸性或胃液中开环，在碱性性或胃液中开环，在碱性 或肠道中可闭环。或肠道中可闭环。3).苯二氮卓类药物的作用机理n中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制n苯二氮卓受体与GABA受体复合n当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。4).苯二氮卓

23、类药物的体内代谢 5 5、苯二氮杂卓类药物的合成、苯二氮杂卓类药物的合成 地西泮（地西泮（地西泮（地西泮（DiazepamDiazepam）又名舒宁，去羟安定。又名舒宁，去羟安定。又名舒宁，去羟安定。又名舒宁，去羟安定。化学名：化学名：化学名：化学名：7-7-氯氯氯氯-1,3-1,3-二氢二氢二氢二氢-1-1-甲基甲基甲基甲基-5-5-苯基苯基苯基苯基-2-2HH-1,4-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮（酮（酮（酮（5-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1,3-dihydro-25-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1,3-di

24、hydro-2HH-1,4-benzodiaze-1,4-benzodiaze-pine-2-onepine-2-one）。）。）。）。其合成方法有多种，目前主要采用以对硝基其合成方法有多种，目前主要采用以对硝基其合成方法有多种，目前主要采用以对硝基其合成方法有多种，目前主要采用以对硝基 氯苯和苯乙腈氯苯和苯乙腈氯苯和苯乙腈氯苯和苯乙腈为原料，经缩合、扩环、环合制备。为原料，经缩合、扩环、环合制备。为原料，经缩合、扩环、环合制备。为原料，经缩合、扩环、环合制备。反应机制反应机制反应机制反应机制：+ZnCl2200H2NOH,HClC2H5OH,回流ClCH2COCl冰HOAc,50NaOH(C

25、H2)2SO4PCl2三、其他结构类型药物三、其他结构类型药物（Drugs of Other Structure）在寻找非巴比妥类催眠药物的过程中，合成了一系列具有内酰胺结构的杂环化合物，例如在哌啶二酮、喹唑酮衍生物中发现不少具有镇静、催眠作用的药物。三三 .其它镇静催眠药其它镇静催眠药 (一一一一)氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类甲丙氨酯甲丙氨酯甲丙氨酯甲丙氨酯（MeprobamateMeprobamate），），），），又名安宁、眠尔通。大剂量催又名安宁、眠尔通。大剂量催又名安宁、眠尔通。大剂量催又名安宁、眠尔通。大剂量催眠，主要用于肌松、抗焦虑。眠，主要用于肌松、抗焦虑。

26、眠，主要用于肌松、抗焦虑。眠，主要用于肌松、抗焦虑。罗巴辛罗巴辛罗巴辛罗巴辛（RobaxinRobaxin），），），），用于催眠镇静。用于催眠镇静。用于催眠镇静。用于催眠镇静。(二二二二)、哌啶二酮类、哌啶二酮类、哌啶二酮类、哌啶二酮类格鲁米特（格鲁米特（格鲁米特（格鲁米特（GlutethimideGlutethimide），又名），又名），又名），又名导眠能，用药较安全，副作用少。导眠能，用药较安全，副作用少。导眠能，用药较安全，副作用少。导眠能，用药较安全，副作用少。甲乙哌酮（甲乙哌酮（甲乙哌酮（甲乙哌酮（MethaqualoneMethaqualone）、甲普）、甲普）、甲普）、甲普龙

27、作用较好，但可产生耐药性。龙作用较好，但可产生耐药性。龙作用较好，但可产生耐药性。龙作用较好，但可产生耐药性。(三三)、喹唑酮类、喹唑酮类R=CH3 R=CH3 甲喹酮（甲喹酮（甲喹酮（甲喹酮（MethaqualoneMethaqualone）安眠酮）安眠酮）安眠酮）安眠酮R=Cl R=Cl 甲氯喹酮（甲氯喹酮（甲氯喹酮（甲氯喹酮（MecloqualoneMecloqualone）美介眠哌啶二酮类哌啶二酮类哌啶二酮类哌啶二酮类格鲁米特的类似物美介眠为中枢兴奋药，能对抗巴比妥的作用，可用作这类药物中毒时的解毒剂。哌啶二酮类哌啶二酮类丁螺环酮丁螺环酮 化学名 8-4-4-(2-嘧啶基)1-哌嗪-8

28、-氮杂4,5癸烷-7,9-二酮盐酸盐,mp.201.5202.5 HCHCL L3.其它类镇静催眠药（1）n醛类n氨基甲酸酯类n喹唑酮类n吡咯酮类n咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1咪唑并吡啶类唑吡坦唑吡坦 Zolpidem3.其它类镇静催眠药（2）n内源性促睡眠物质促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素 Melatonin第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经

29、细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。癫痫病的治疗主要靠药物治疗。癫痫病的治疗主要靠药物治疗。抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugsantiepileptic drugs）发展较慢，自发展较慢，自19121912年年发现苯巴比妥后，直到发现苯巴比妥后，直到19381938年才发现苯妥英。两种传统药物一年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。直应用至今。19641964年发现了丙戊酸钠。近年发现了丙戊酸钠。近2020余年，又合成了很余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。多新的药物，仍停留在对症治疗水平

30、。按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有：按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有：巴比妥类及其巴比妥类及其巴比妥类及其巴比妥类及其同型物，乙酰脲类，苯二氮杂卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧同型物，乙酰脲类，苯二氮杂卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧同型物，乙酰脲类，苯二氮杂卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧同型物，乙酰脲类，苯二氮杂卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧酸类酸类酸类酸类、GABAGABAGABAGABA类似物、磺酰胺等类。类似物、磺酰胺等类。类似物、磺酰胺等类。类似物、磺酰胺等类。抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥类及其同型物2.乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸

31、类6.磺酰胺类7.其它类型1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）n乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市

32、大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）n噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓

33、毒性大2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）n丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作首选小发作首选2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）n开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年结构类型替换部分X代表药物巴比妥类 Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮Trimetha

34、dione丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺Ethosuximide开环类似物苯乙酰脲Phenacemide3、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性5、脂肪

35、羧酸类抗癫痫药（1）丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度5、脂肪羧酸类抗癫痫药（2）GABA体内生物合成及代谢5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）n拟GABA药物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调Halogabide的脑内代谢5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）nGABA氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫6、磺酰胺类抗癫痫药7、其它类型

36、抗癫痫药（1）7、其它类型抗癫痫药（2）一、一、巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物 二。乙内酰脲类二。乙内酰脲类二。乙内酰脲类二。乙内酰脲类 R XR X H O H O 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital)(Phenobarbital)CH CH3 3 O O 甲苯比妥（甲苯比妥（甲苯比妥（甲苯比妥（MephobarbitalMephobarbital）H H 2H2H 扑米酮（扑米酮（扑米酮（扑米酮（PrimidonePrimidone，扑痫酮），扑痫酮），扑痫酮），扑痫酮）R R1 1 R R2 2 H C H C2 2HH

37、5 5 尼凡拿（尼凡拿（尼凡拿（尼凡拿（NivanolNivanol），最早应用，），最早应用，），最早应用，），最早应用，毒性大，已淘汰。毒性大，已淘汰。毒性大，已淘汰。毒性大，已淘汰。H Ph H Ph 苯妥因苯妥因苯妥因苯妥因（Phenytoin Phenytoin）C C2 2HH5 5 H H 乙苯妥因（乙苯妥因（乙苯妥因（乙苯妥因（EthotoinEthotoin）三、三、噁噁唑酮类和丁二酰亚胺类唑酮类和丁二酰亚胺类 将乙内酰脲化学结构中的将乙内酰脲化学结构中的将乙内酰脲化学结构中的将乙内酰脲化学结构中的-NH-NH-以其电子等排体以其电子等排体以其电子等排体以其电子等排体-O-O

38、-或或或或-CH-CH2 2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。三甲双酮（三甲双酮（三甲双酮（三甲双酮（TrimethadioneTrimethadione）由于对造血系统毒性较大，）由于对造血系统毒性较大，）由于对造血系统毒性较大，）由于对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。R R1 1 R R2 2 R R3 3CHC

39、H3 3 C C6 6HH5 5 CH CH3 3 甲琥胺（甲琥胺（甲琥胺（甲琥胺（MethsuximideMethsuximide）H CH C2 2HH5 5 CH CH3 3 乙琥胺乙琥胺乙琥胺乙琥胺（EthosuximideEthosuximide）CHCH3 3 C C6 6HH5 5 H H 苯琥胺（苯琥胺（苯琥胺（苯琥胺（PhensuximidePhensuximide）其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠 (Phenytoin Sodium)(Ph

40、enytoin Sodium)(Phenytoin Sodium)(Phenytoin Sodium)化学名：化学名：化学名：化学名：5,5-5,5-二苯基二苯基二苯基二苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐 （5,5-diphenyl-2,4 imidazolidinedione 5,5-diphenyl-2,4 imidazolidinedione sodium salt sodium salt），又名大伦丁（），又名大伦丁（），又名大伦丁（），又名大伦丁（DialntinDialntin）苯妥英钠的合成常采用苯妥英钠的合成常采用Bucherer-B

41、ergs合成法合成法:反应机制反应机制反应机制反应机制：苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英钠钠钠钠水溶液呈碱性，水溶液呈碱性，水溶液呈碱性，水溶液呈碱性，苯妥英钠及其水溶液都不稳定，苯妥英钠及其水溶液都不稳定，苯妥英钠及其水溶液都不稳定，苯妥英钠及其水溶液都不稳定，可发生水解反应。可发生水解反应。可发生水解反应。可发生水解反应。五、二苯并氮杂卓类（亚氨芪、二苯并氮杂卓类（亚氨芪qiqi类）类）四、苯二氮杂卓类四、苯二氮杂卓类 地西泮、硝西泮、氯西泮等苯二氮卓类药物也是常用的抗地西泮、硝西泮、氯西泮等苯二氮卓类药物也是常用的抗地西泮、硝西泮、氯西泮等苯二氮卓类药物也是常用的抗地西泮、硝西泮、氯西泮等苯二氮

42、卓类药物也是常用的抗癫痫药。在第二节已介绍。癫痫药。在第二节已介绍。癫痫药。在第二节已介绍。癫痫药。在第二节已介绍。卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平（Carbamazepine,Carbamazepine,酰胺咪嗪）酰胺咪嗪）酰胺咪嗪）酰胺咪嗪）奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平（OxcarbazepineOxcarbazepine）六、GABAGABAGABAGABA类似物类似物类似物类似物 GABAGABAGABAGABA为中枢抑制性递质，该类药物具有与为中枢抑制性递质，该类药物具有与为中枢抑制性递质，该类药物具有与为中枢抑制性递质，该类药物具有与GABAGABAGABAGABA的类似结的类

43、似结的类似结的类似结构，可通过抑制构，可通过抑制构，可通过抑制构，可通过抑制GABAGABAGABAGABA氨基转移酶的活性，或为氨基转移酶的活性，或为氨基转移酶的活性，或为氨基转移酶的活性，或为GABAGABAGABAGABA的前药，的前药，的前药，的前药，在体内释放在体内释放在体内释放在体内释放GABAGABAGABAGABA，提高脑中，提高脑中，提高脑中，提高脑中GABAGABAGABAGABA的浓度等机制发挥抗癫痫作的浓度等机制发挥抗癫痫作的浓度等机制发挥抗癫痫作的浓度等机制发挥抗癫痫作用，其中有些药物具有毒性小，不良反应小的应用特点。用，其中有些药物具有毒性小，不良反应小的应用特点。

44、用，其中有些药物具有毒性小，不良反应小的应用特点。用，其中有些药物具有毒性小，不良反应小的应用特点。氨己烯酸氨己烯酸氨己烯酸氨己烯酸（VigabatrinVigabatrin），通过不可逆抑制，通过不可逆抑制，通过不可逆抑制，通过不可逆抑制GABAGABA氨基转移酶，提高脑内氨基转移酶，提高脑内氨基转移酶，提高脑内氨基转移酶，提高脑内GABAGABA浓度而发挥作用，为浓度而发挥作用，为浓度而发挥作用，为浓度而发挥作用，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。加巴喷丁

45、（加巴喷丁（加巴喷丁（加巴喷丁（GabapentinGabapentin），为一与为一与为一与为一与GABAGABA相关的氨相关的氨相关的氨相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作 。卤加比（卤加比（卤加比（卤加比（HalogabideHalogabide，普罗加比，普罗加比，普罗加比，普罗加比 ProgabideProgabide）也是一种拟也是一种拟也是一种拟也是一种拟-氨基丁酸药，为氨基丁酸药，为氨基丁酸药，为氨基丁酸药，为GABAGABA的前体药物。口

46、服吸收好，对痉挛和的前体药物。口服吸收好，对痉挛和的前体药物。口服吸收好，对痉挛和的前体药物。口服吸收好，对痉挛和运动失调有效，但对肝毒性大。运动失调有效，但对肝毒性大。运动失调有效，但对肝毒性大。运动失调有效，但对肝毒性大。载载载载体体体体 R ROH OH 丙戊酸（丙戊酸（丙戊酸（丙戊酸（Valproic acidValproic acid）ONa ONa 丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠（Sodium valproateSodium valproate）NHNH2 2 丙戊酰胺丙戊酰胺丙戊酰胺丙戊酰胺（ValpromideValpromide）,作用最强作用最强作用最强作用最强 七、脂肪

47、羧酸类七、脂肪羧酸类 18961896年合成年合成年合成年合成丙戊酸及其衍生物丙戊酸及其衍生物丙戊酸及其衍生物丙戊酸及其衍生物，19631963年发现丙戊酸钠的抗年发现丙戊酸钠的抗年发现丙戊酸钠的抗年发现丙戊酸钠的抗癫痫作用，可增加癫痫作用，可增加癫痫作用，可增加癫痫作用，可增加GABAGABA的抑制功能，并能抑制的抑制功能，并能抑制的抑制功能，并能抑制的抑制功能，并能抑制GABAGABAT T酶的酶的酶的酶的活性，增加了脑内活性，增加了脑内活性，增加了脑内活性，增加了脑内GABAGABA的含量，为广谱抗癫痫药。的含量，为广谱抗癫痫药。的含量，为广谱抗癫痫药。的含量，为广谱抗癫痫药。八、磺酰胺

48、类八、磺酰胺类 舒噻美舒噻美舒噻美舒噻美（SultiameSultiame）唑尼沙胺（唑尼沙胺（唑尼沙胺（唑尼沙胺（ZonisamideZonisamide）作用与苯妥英及卡马西平作用与苯妥英及卡马西平作用与苯妥英及卡马西平作用与苯妥英及卡马西平相似，且作用时间长。相似，且作用时间长。相似，且作用时间长。相似，且作用时间长。苯磺酰胺类为碳酸酐酶抑制剂，可使脑中苯磺酰胺类为碳酸酐酶抑制剂，可使脑中苯磺酰胺类为碳酸酐酶抑制剂，可使脑中苯磺酰胺类为碳酸酐酶抑制剂，可使脑中Na+Na+浓度增加，浓度增加，浓度增加，浓度增加，细胞膜稳定，也可抑制脑细胞异常放电，可控制癫痫大发作。细胞膜稳定，也可抑制脑细

49、胞异常放电，可控制癫痫大发作。细胞膜稳定，也可抑制脑细胞异常放电，可控制癫痫大发作。细胞膜稳定，也可抑制脑细胞异常放电，可控制癫痫大发作。思考题1巴比妥类药物有那些化学性质？为什么苯巴比妥钠要作成粉针剂？答：（1）巴比妥类药物一般为白色结晶和结晶性粉末，具有一定的 熔点，一般在96205范围内，在空气中较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂，在通常情况下环不会破裂。带有苯基的巴比妥甚至可以进行磺化或硝化。加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥有不适之臭。此类药物都是丙二酰脲的衍生物，分子中含有三个内酰胺结构，并可不同程度地互变衣钩成内酰亚胺。（2）苯巴比妥钠水溶液放置易分解，产生苯基丁

50、酰脲沉淀而失去活性。因此，苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂。2为什么巴比妥酸和5单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？答：巴比妥酸和5单取代衍生物在生理PH条件下，99以上是离子状态，几乎不能透过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。3如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。答：4简述巴比妥类药物的构效关系及一般合成方法。答：本类药物的合成一般都在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后在与脲或硫脲缩合成环，而不采取先成环，再在5位引入取代基的方法。构效关系：巴比妥类药物的镇静、催眠作用主要取 决于它们的物理性质 物理性质主要是：1.解离常数（pKa)2.1辛醇/