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1、第四章第四章 镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)催眠药、抗癫痫药催眠药、抗癫痫药 抗精神失常药抗精神失常药第一页，共六十一页。l镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)催眠药催眠药l抗癫痫药抗癫痫药l抗精神失常药抗精神失常药第二页，共六十一页。第一节第一节 镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)催眠药催眠药镇静催眠药：能引起安静和近似生理性镇静催眠药：能引起安静和近似生理性 睡眠状态睡眠状态(zhungti)的药物。的药物。镇静镇静(zhnjng)（小剂量）（小剂量）催眠催眠（中等剂量）（中等剂量）抗惊厥抗惊厥（大剂量）（大剂量）第三页，共六十一页。分类分类(fn li)巴比妥类巴比妥
2、类 例：苯巴比妥例：苯巴比妥苯二氮卓类苯二氮卓类 例：地西泮例：地西泮其他类其他类 例：唑吡坦、佐匹克隆例：唑吡坦、佐匹克隆第四页，共六十一页。一、巴比妥类一、巴比妥类l结构结构l分类分类l理化性质（通性）理化性质（通性）l代表代表(dibio)药物：苯巴比妥药物：苯巴比妥第五页，共六十一页。【结构结构(jigu)】巴比妥酸巴比妥酸 巴比妥类药物巴比妥类药物 （丙二酰脲）（丙二酰脲）第六页，共六十一页。分类分类长效型：长效型：中效型：中效型：短效型：短效型：超短效型：超短效型：苯巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠【分类分类(fn li)】第七页，共六十一页。
3、【理化理化(lhu)性质性质】l白色白色(bis)结晶或结晶性粉末，加热能升华结晶或结晶性粉末，加热能升华l巴比妥类药不溶于水巴比妥类药不溶于水l巴比妥类药物的巴比妥类药物的钠盐钠盐易溶于水易溶于水l化学性质化学性质第八页，共六十一页。【理化理化(lhu)性质性质】l弱酸性弱酸性l水解性水解性l与金属离子与金属离子(lz)成盐反应成盐反应第九页，共六十一页。内酰胺内酰胺内酰亚胺醇内酰亚胺醇（烯醇型）（烯醇型）巴比妥钠巴比妥钠1、弱酸性、弱酸性弱酸性，且弱酸性，且 碳酸碳酸(tn sun)巴比妥酸巴比妥酸巴比妥类药物的钠盐吸收巴比妥类药物的钠盐吸收COCO2 2后析出沉淀后析出沉淀巴比妥类药物的
4、钠盐忌与酸性药物配伍巴比妥类药物的钠盐忌与酸性药物配伍第十页，共六十一页。l易水解易水解(shuji)开环，速度及产物取决于开环，速度及产物取决于pH及及温度。温度。随随pH及温度的升高，水解加速。及温度的升高，水解加速。2、易水解、易水解(shuji)性性巴比妥类钠盐一般巴比妥类钠盐一般(ybn)都制成粉针，临用前配制都制成粉针，临用前配制第十一页，共六十一页。3、与金属、与金属(jnsh)(jnsh)离子成盐反应离子成盐反应（1）与）与硝酸银硝酸银作用作用(zuyng)一级银盐一级银盐二级银盐二级银盐二级银盐不溶于水，但可溶于氨试液中二级银盐不溶于水，但可溶于氨试液中可用于巴比妥类药物的可
5、用于巴比妥类药物的鉴别鉴别(jinbi)与与含量测定含量测定第十二页，共六十一页。（2）与）与吡啶吡啶(bdng)(bdng)-硫酸铜试液硫酸铜试液作用作用巴比妥类药物巴比妥类药物“吡啶吡啶硫酸铜硫酸铜”试液试液紫堇色紫堇色硫巴比妥类药物硫巴比妥类药物“吡啶吡啶硫酸铜硫酸铜”试液试液绿色绿色用途用途(yngt)：巴比妥与含硫巴比妥药物的鉴别巴比妥与含硫巴比妥药物的鉴别 含量测定含量测定第十三页，共六十一页。【代表代表(dibio)(dibio)药物药物】苯巴比妥（鲁米那）苯巴比妥（鲁米那）巴比妥类药物的通性巴比妥类药物的通性(tn xn)苯基苯基(bn j)的性的性质质第十四页，共六十一页。思
6、考题：请合理思考题：请合理(hl)分析司可巴比妥的分析司可巴比妥的 化学性质。化学性质。第十五页，共六十一页。化学化学(huxu)结结构构药效药效(yo xio)化学性质化学性质(huxu xngzh)制剂处方设计制剂处方设计调剂配伍禁忌调剂配伍禁忌药物分析检测药物分析检测第十六页，共六十一页。巴比妥类药物的使用巴比妥类药物的使用(shyng)(shyng)限制限制l疗效疗效(lioxio)确切，生产简便，历史悠久确切，生产简便，历史悠久l停药反跳停药反跳l成瘾性成瘾性l肝酶诱导活性，耐受性肝酶诱导活性，耐受性l过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡第十七页，共六十一页。二、二、苯二氮卓
7、类药物（苯二氮卓类药物（BZD类类）l具有抗焦虑、镇静、催眠效果，具有抗焦虑、镇静、催眠效果，l有较好的安全特性，有较好的安全特性，l此类药物在世界上使用广泛此类药物在世界上使用广泛(gungfn)，l目前是镇静、催眠、抗焦虑的首选药物目前是镇静、催眠、抗焦虑的首选药物l但其滥用问题也成为人们关注的焦点。但其滥用问题也成为人们关注的焦点。第十八页，共六十一页。l发展及结构类型发展及结构类型(lixng)l代表药物：地西泮代表药物：地西泮第十九页，共六十一页。【发展(fzhn)及结构类型】1960年代以来发展起来的，具有镇静年代以来发展起来的，具有镇静(zhnjng)、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松
8、弛、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。第二十页，共六十一页。氯氮卓（利眠宁）是本类中第一个用于临床的氯氮卓（利眠宁）是本类中第一个用于临床的药物药物(yow)（60年），副作用小，其发现纯属偶年），副作用小，其发现纯属偶然然目标目标(mbio)产物产物误认产物误认产物(chnw)【发展及结构类型】第二十一页，共六十一页。经构效关系研究，得到经构效关系研究，得到(d do)地西泮（安定）地西泮（安定），及一系列同型药物，及一系列同型药物【发展(fz
9、hn)及结构类型】第二十二页，共六十一页。BZD药物基本药物基本(jbn)结构：结构：【发展(fzhn)及结构类型】第二十三页，共六十一页。R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4X XNamesNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮【发展及结构(jigu)类型】第二十四页，共六十一页。BZD药物药物(yow)基本结构：基本结构：【发展(
10、fzhn)及结构类型】第二十五页，共六十一页。在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用受体亲合力，作用(zuyng)增强增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam【发展(fzhn)及结构类型】第二十六页，共六十一页。【发展(fzhn)及结构类型】在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用位上拼合咪唑环，起效快，作用(zuyng)短，碱性较短，碱性较强强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam第二十七页，共六十一页
11、。【发展(fzhn)及结构类型】在在4,5位上拼合四氢噁唑环，得位上拼合四氢噁唑环，得生物生物(shngw)前体前体药物药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam第二十八页，共六十一页。【发展(fzhn)及结构类型】以噻吩代替苯环以噻吩代替苯环(bn hun)，保留安定作用，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam第二十九页，共六十一页
12、。【发展(fzhn)及结构类型】第三十页，共六十一页。【代表(dibio)药物】地西泮（安定地西泮（安定(ndng)）【结构(jigu)】第三十一页，共六十一页。【理化理化(l(l hu)hu)性质性质】1、白色、类白色结晶性粉末，无臭，味苦、白色、类白色结晶性粉末，无臭，味苦2、易溶于氯仿或丙酮、易溶于氯仿或丙酮(bn tn)，微溶于乙醇，不溶于水，微溶于乙醇，不溶于水3、化学性质、化学性质 （1）酸、碱、加热发生水解反应）酸、碱、加热发生水解反应 （2）溶于稀盐酸，与碘化铋钾试液产生橙红色沉淀）溶于稀盐酸，与碘化铋钾试液产生橙红色沉淀 （3）加硫酸，）加硫酸，365nm下检视呈黄绿色荧光下
13、检视呈黄绿色荧光第三十二页，共六十一页。水解反应水解反应:第三十三页，共六十一页。课堂(ktng)思考：l为什么在苯二氮卓药物分子中为什么在苯二氮卓药物分子中1,21,2位或位或4,54,5位并入位并入(bn r)(bn r)杂环，可以提高药物的生物活性杂环，可以提高药物的生物活性？第三十四页，共六十一页。【理化理化(l(l hu)hu)性质性质】1、白色、类白色结晶性粉末，无臭，味苦、白色、类白色结晶性粉末，无臭，味苦2、易溶于氯仿、易溶于氯仿(l fn)或丙酮，微溶于乙醇，不溶于水或丙酮，微溶于乙醇，不溶于水3、化学性质、化学性质 （1）酸、碱、加热发生水解反应）酸、碱、加热发生水解反应
14、（2）溶于稀盐酸，与碘化铋钾试液产生橙红色沉淀）溶于稀盐酸，与碘化铋钾试液产生橙红色沉淀 （3）加硫酸，）加硫酸，365nm下检视呈黄绿色荧光下检视呈黄绿色荧光用于鉴别反应用于鉴别反应第三十五页，共六十一页。奥沙西泮（舒宁）奥沙西泮（舒宁）【结构(jigu)】地西泮地西泮奥沙西泮奥沙西泮生物转化生物转化(shn w zhun hu)去甲基去甲基氧化氧化第三十六页，共六十一页。l如何鉴别如何鉴别 地西泮地西泮 和和 奥沙西泮奥沙西泮？l地西泮与奥沙西泮相比较地西泮与奥沙西泮相比较(bjio)，哪，哪个作用时间更长？为什么？个作用时间更长？为什么？课堂(ktng)思考：第三十七页，共六十一页。艾司
15、唑仑（舒乐安定）艾司唑仑（舒乐安定）【结构(jigu)】第三十八页，共六十一页。第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药癫痫：多种原因引起癫痫：多种原因引起(ynq)的脑内异常放电而导致的的脑内异常放电而导致的 神经性疾病。神经性疾病。溴化钾溴化钾苯巴比妥苯巴比妥（1912）苯妥英钠苯妥英钠（1938）第三十九页，共六十一页。【抗癫痫药分类(fn li)】1.巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物2.乙内酰脲类乙内酰脲类3.丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类4.苯二氮卓类苯二氮卓类5.二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类6.脂肪脂肪(zhfng)羧酸类羧酸类第四十页，共六十一页。苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital
16、 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量过量(guling)引发惊厥引发惊厥甲苯甲苯(ji bn)比妥比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年一、巴比妥类第四十一页，共六十一页。苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市(shng sh)毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广一、巴比妥类第四十二页，共六十一页。二、乙内酰脲类苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神
17、经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防生效慢，用于维持和预防(yfng)发作发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年第四十三页，共六十一页。苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作小发作(fzu)首选首选三、丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类第四十四页，共六十一页。五、二苯并氮杂卓类 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡
18、西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂(zo kun)、抑郁，抗心律、抑郁，抗心律失常失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性第四十五页，共六十一页。五、脂肪(zhfng)羧酸类 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱年，广谱(un p)低毒低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度第四十六页，共六十一页。【代表(dibio)药物】苯妥英钠（大伦丁钠）苯妥英钠（大伦丁钠）【结构结构(jigu)】第四十七页，共六十一页。【
19、化学性质化学性质(huxu xngzh)】（1）弱碱性）弱碱性（2）水解性）水解性（3）生成难溶性白色汞盐沉淀）生成难溶性白色汞盐沉淀(chndin)（4）与吡啶）与吡啶-硫酸铜试液显蓝色硫酸铜试液显蓝色第四十八页，共六十一页。弱碱性弱碱性(jin xn)H+NaOH苯妥英钠苯妥英钠苯妥英苯妥英第四十九页，共六十一页。水解水解(shuji)性性红色红色(hngs)石蕊试纸变石蕊试纸变蓝蓝第五十页，共六十一页。【化学性质化学性质(huxu xngzh)】（1）弱碱性）弱碱性（2）水解性）水解性（3）生成）生成(shn chn)难溶性白色汞盐沉淀难溶性白色汞盐沉淀（4）与吡啶）与吡啶-硫酸铜试液显
20、蓝色硫酸铜试液显蓝色第五十一页，共六十一页。第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药 精神失常是由多种原因引起的以精神活动障碍精神失常是由多种原因引起的以精神活动障碍为主的一类疾病为主的一类疾病(jbng)，主要表现为各种，主要表现为各种精神分裂精神分裂症、抑郁、狂躁、焦虑症、抑郁、狂躁、焦虑等。等。抗精神失常药的分类抗精神失常药的分类(fn li)：1、抗精神病药、抗精神病药 2、抗抑郁药、抗抑郁药 3、抗躁狂症药、抗躁狂症药 4、抗焦虑药、抗焦虑药第五十二页，共六十一页。抗精神病药抗精神病药l吩噻嗪类吩噻嗪类l丁酰苯类丁酰苯类l硫杂蒽类（噻吨类）硫杂蒽类（噻吨类）第五十三页，共六十一页。1、
21、吩噻嗪类、吩噻嗪类结构结构(jigu)与作用与作用代表代表(dibio)药物药物化学化学(huxu)通性（稳定性）通性（稳定性）第五十四页，共六十一页。1)吩噻嗪类药物的结构(jigu)及作用 由抗组胺由抗组胺(z n)药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 异丙嗪异丙嗪 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物第五十五页，共六十一页。2)吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪类药物的稳定性l吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子(lz)有催化作用有催化作用l盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质l可致病人光毒化反应可致病人光毒
22、化反应第五十六页，共六十一页。3)代表药物代表药物盐酸盐酸(yn sun)氯丙嗪（冬眠灵）氯丙嗪（冬眠灵）【结构结构(jigu)】第五十七页，共六十一页。2、丁酰苯类、丁酰苯类 抗精神病药抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇OH溴哌利多OH三氟哌多OH第五十八页，共六十一页。3、硫杂蒽类抗精神病药（硫杂蒽类抗精神病药（1）药名RX氯普噻吨N(CH3)2Cl氨砜噻吨SO2N(CH3)2氟哌噻吨CF3珠氯噻醇Cl第五十九页，共六十一页。几何异构体：几何异构体：l侧链与母核侧链与母核2位取代位取代(qdi)基同边者为基同边者为Z型型（cis-isomer），反之为），反之为E型（型（trans-isomer）l活性一般活性一般 cis trans3、硫杂蒽类抗精神病药（硫杂蒽类抗精神病药（2）第六十页，共六十一页。内容(nirng)总结第四章 镇静催眠(cumin)药、抗癫痫药 抗精神失常药。易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。二级银盐不溶于水，但可溶于氨试液中。用途：巴比妥与含硫巴比妥药物的鉴别。疗效确切，生产简便，历史悠久。二、苯二氮卓类药物（BZD类）。目前是镇静、催眠(cumin)、抗焦虑的首选药物。(CH2)2N(C2H5)2。在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。2、易溶于氯仿或丙酮，微溶于乙醇，不溶于水第六十一页，共六十一页。