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1、A Free sample background from Slide 1关于解关于解热镇痛痛药和非和非甾体抗炎甾体抗炎药第一页，本课件共有45页炎症的病理炎症的病理n n发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。疼痛等。疼痛等。疼痛等。n n早期广泛使用糖皮质激素类抗炎药，副作用大。早期广泛使用糖皮质激素类抗炎药，副作用大。n n20世纪世纪世纪世纪50-60年代，非甾体抗炎药年代，非甾体抗炎药(NSAIDs)的出现的出现,是此类药物的
2、一大突破。是此类药物的一大突破。第二页，本课件共有45页炎症的发生机理炎症的发生机理刺激磷脂酶刺激磷脂酶刺激磷脂酶刺激磷脂酶花生四烯酸花生四烯酸细胞膜细胞膜环氧合酶环氧合酶环氧合酶环氧合酶脂氧合酶脂氧合酶脂氧合酶脂氧合酶前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素PGs,TXPGs,TX白三烯等白三烯等白三烯等白三烯等甾体抗炎药甾体抗炎药甾体抗炎药甾体抗炎药第三页，本课件共有45页 第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药Antipyretic Analgesics第四页，本课件共有45页 解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类n n水杨酸类水杨酸类n n苯胺类苯胺类n n吡唑酮类吡唑酮类第五页，本课件共有45页一、
3、水杨酸类一、水杨酸类-阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林1，阿司匹林的发现，阿司匹林的发现第六页，本课件共有45页2，作用机制及临床应用，作用机制及临床应用n n本品是中枢及外周环氧合酶抑制剂，抑制本品是中枢及外周环氧合酶抑制剂，抑制本品是中枢及外周环氧合酶抑制剂，抑制本品是中枢及外周环氧合酶抑制剂，抑制PG合成。合成。n n具有解热镇痛作用和抗炎、抗风湿作用。具有解热镇痛作用和抗炎、抗风湿作用。n n临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。第七页，本课件共
4、有45页3，阿司匹林的衍生物，阿司匹林的衍生物水杨酰胺水杨酰胺贝诺酯贝诺酯二氟尼柳二氟尼柳第八页，本课件共有45页二、苯胺类二、苯胺类-对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚乙酰苯胺乙酰苯胺非那西丁非那西丁对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第九页，本课件共有45页对乙酰胺基酚的体内代谢对乙酰胺基酚的体内代谢第十页，本课件共有45页第十一页，本课件共有45页作用机制及临床应用作用机制及临床应用n n本品是中枢环氧合酶抑制剂，抑制本品是中枢环氧合酶抑制剂，抑制PGPG合成。合成。合成。合成。n n具有解热镇痛。具有解热镇痛。n n临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方制剂临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方
5、制剂临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方制剂临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方制剂的活性成分。的活性成分。的活性成分。的活性成分。第十二页，本课件共有45页第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）第十三页，本课件共有45页uu3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类uu芳基烷酸类芳基烷酸类uu苯并噻唑类苯并噻唑类uu选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂第十四页，本课件共有45页一，一，3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类安替比林安替比林氨基比林氨
6、基比林安乃近安乃近第十五页，本课件共有45页代表性药物代表性药物保泰松保泰松n n19491949年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。n n抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。第十六页，本课件共有45页代表性药物代表性药物羟布宗羟布宗-酮基保泰松酮基保泰松第十七页，本课件共有45页抗炎作用与酸性抗炎作用与酸性n n酸性是本类药物抗炎活性的必要条件。酸性是本类药物抗炎活性的必要条件。酸性是本类药物抗炎活性的
7、必要条件。酸性是本类药物抗炎活性的必要条件。n n酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。第十八页，本课件共有45页n n为了降低为了降低为了降低为了降低3,5-3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结构位氢用琥珀酸酯类结构位氢用琥珀酸酯类结构位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作
8、用仅为保泰松的取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/101/10。异戊烯。异戊烯。异戊烯。异戊烯基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃肠道的刺基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃肠道的刺基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃肠道的刺基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。激及其它副作用。激及其它副作用。激及其它副作用。n n引入芳杂环得到阿杂丙宗，其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用引入芳杂环得到阿杂丙宗，其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用引入芳杂环得到阿杂丙宗，其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，
9、用引入芳杂环得到阿杂丙宗，其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病。于治疗各种风湿性疾病。于治疗各种风湿性疾病。于治疗各种风湿性疾病。琥布宗琥布宗琥布宗琥布宗 非普拉宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗 阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗 第十九页，本课件共有45页二，芳基烷酸类二，芳基烷酸类 n n芳基烷酸是一大类药物，已芳基烷酸是一大类药物，已芳基烷酸是一大类药物，已芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市。根据结构特有数十种上市。根据结构特有数十种上市。根据结构特有数十种上市。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和点，通常分成芳基乙酸类和点，通常分成芳基乙酸类和点，通常分成芳基乙酸类和芳
10、基丙酸类，后者通常是前芳基丙酸类，后者通常是前芳基丙酸类，后者通常是前芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的者羧基的者羧基的者羧基的 碳上接一个甲基。碳上接一个甲基。碳上接一个甲基。碳上接一个甲基。联结在乙酸或联结在乙酸或联结在乙酸或联结在乙酸或 甲基乙酸的芳基甲基乙酸的芳基甲基乙酸的芳基甲基乙酸的芳基也可以是芳杂环基，环上可有各也可以是芳杂环基，环上可有各也可以是芳杂环基，环上可有各也可以是芳杂环基，环上可有各种取代基。种取代基。种取代基。种取代基。第二十页，本课件共有45页1 1，芳基乙酸类，芳基乙酸类 n n在在在在20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代，考虑到年代，考虑到年代，
11、考虑到年代，考虑到5-5-5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-5-5-5-羟色羟色羟色羟色胺衍生物中寻找抗炎药物。胺衍生物中寻找抗炎药物。胺衍生物中寻找抗炎药物。胺衍生物中寻找抗炎药物。n n后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型
12、，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350350350350个吲哚类衍生物，个吲哚类衍生物，个吲哚类衍生物，个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。n n吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5 5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强倍，比保泰松强倍，比保泰松强25252525倍。吲哚美倍。吲哚美倍。吲哚美倍。吲哚美辛的抗炎作用和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制辛的抗炎作用和其它
13、大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制辛的抗炎作用和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制辛的抗炎作用和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。前列腺素的合成。前列腺素的合成。前列腺素的合成。第二十一页，本课件共有45页5-羟色胺 色氨酸第二十二页，本课件共有45页吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin n n临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。n n毒副作用尤其胃肠道副作用较大。毒副作用尤其胃肠道副作用较大。毒副作用尤其胃肠道副作用较大。毒副作用
14、尤其胃肠道副作用较大。第二十三页，本课件共有45页u衍生物衍生物n吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造得到了舒林酸，其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强。n舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢为甲硫基衍生物后才能产生生物活性。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小。第二十四页，本课件共有45页舒舒林林酸酸的的代代谢谢第二十五页，本课件共有45页双氯芬酸钠双氯芬酸钠n n本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的本品
15、的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6 6 6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的40404040倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的2 2 2 2倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的35353535倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药
16、之一。世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。第二十六页，本课件共有45页n本品的作用机制比较特别，能抑制环氧合酶，减少前列腺素本品的作用机制比较特别，能抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成。的生物合成和血小板的生成。n抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用可抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。起的不良反应。n此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸此外，本品还能抑
17、制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。的再摄取。第二十七页，本课件共有45页2，芳基丙酸类，芳基丙酸类 n n20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。n n在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。在苯环上增加疏水性基团可使消炎
18、作用增加。在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-4-4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小。具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小。具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小。具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小。n n进一步研究发现在乙酸基的进一步研究发现在乙酸基的进一步研究发现在乙酸基的进一步研究发现在乙酸基的碳原子上引入甲基，得到碳原子上引入甲基，得到碳原子上引入甲基，得到碳原子上引入甲基，得到4-4-4-4-异丁基异丁基异丁基异丁基-甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎镇痛作用增强，且毒甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎
19、镇痛作用增强，且毒甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎镇痛作用增强，且毒甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。性也有所降低。性也有所降低。性也有所降低。第二十八页，本课件共有45页4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸布洛芬布洛芬n n临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。管炎等。管炎等。管炎等。第二十九页，本课件共有45页布洛芬的体内代谢布洛芬的体内代谢第三十页，本课件共有
20、45页第三十一页，本课件共有45页第三十二页，本课件共有45页芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系 n nArAr为一平面结构芳香环或芳杂环。为一平面结构芳香环或芳杂环。为一平面结构芳香环或芳杂环。为一平面结构芳香环或芳杂环。n n羧基与芳香环羧基与芳香环羧基与芳香环羧基与芳香环ArAr之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的 位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转
21、，使其保持适合与受体或位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。第三十三页，本课件共有45页n在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，这个疏水基团可在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬、酮洛芬等，活性均有所加强。芬、酮洛芬等，活性均有所加强。n芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳
22、原子，同一化合物的对位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性有差异。通常（映异构体之间在生理活性有差异。通常（S S）异构体的活性高于）异构体的活性高于（R R）异构体，如萘普生（）异构体，如萘普生（S S）异构体的活性是（）异构体的活性是（R R）异构体的）异构体的3535倍，倍，而布洛芬（而布洛芬（S S）异构体的活性比（）异构体的活性比（R R）异构体强）异构体强2828倍。倍。第三十四页，本课件共有45页三，三，1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n n1,2-1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含苯并噻嗪结构
23、的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。有酸性烯醇羟基的化合物。有酸性烯醇羟基的化合物。有酸性烯醇羟基的化合物。n n该类药物是该类药物是该类药物是该类药物是2020世纪世纪世纪世纪7070年代，年代，年代，年代，PfizerPfizer公司为了得到不含羧酸的抗公司为了得到不含羧酸的抗公司为了得到不含羧酸的抗公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得
24、到的一类抗炎药。炎药。炎药。炎药。n n本类药物虽无羧基，但亦有酸性。胃肠道刺激的反应较小。后本类药物虽无羧基，但亦有酸性。胃肠道刺激的反应较小。后本类药物虽无羧基，但亦有酸性。胃肠道刺激的反应较小。后本类药物虽无羧基，但亦有酸性。胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对来发现，该类药物对来发现，该类药物对来发现，该类药物对COX-2COX-2的抑制作用比的抑制作用比的抑制作用比的抑制作用比COX-1COX-1的作用强，有的作用强，有的作用强，有的作用强，有一定的选择性。一定的选择性。一定的选择性。一定的选择性。第三十五页，本课件共有45页吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n n抑制多核
25、白细胞向炎症部位迁移及白细胞中溶酶体的释放。抑制多核白细胞向炎症部位迁移及白细胞中溶酶体的释放。抑制多核白细胞向炎症部位迁移及白细胞中溶酶体的释放。抑制多核白细胞向炎症部位迁移及白细胞中溶酶体的释放。n n抑制抑制抑制抑制COXCOXCOXCOX酶，从而抑制前列腺素的合成。酶，从而抑制前列腺素的合成。酶，从而抑制前列腺素的合成。酶，从而抑制前列腺素的合成。第三十六页，本课件共有45页n n吡罗昔康具有酸性，吡罗昔康具有酸性，pKa为为6.3，其它昔康类药，其它昔康类药物的物的pKa值大都在值大都在4-6之间，原因是昔康类药物之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构。分子中存在着互变异构。A
26、B第三十七页，本课件共有45页吡罗昔康体内代谢第三十八页，本课件共有45页 舒多昔康 美洛昔康 第三十九页，本课件共有45页塞利西布塞利西布Celebrex n n临床上用来治疗急慢性骨关节炎和类风湿关节炎。临床上用来治疗急慢性骨关节炎和类风湿关节炎。第四十页，本课件共有45页n n塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的COX-2COX-2抑制剂，为根据抑制剂，为根据抑制剂，为根据抑制剂，为根据COXCOX酶的特征运用酶的特征运用酶的特征运用酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。环氧酶存在两种异构体现代药物设计的方法所设计的新药。环氧酶存在两种异构体现代
27、药物设计的方法所设计的新药。环氧酶存在两种异构体现代药物设计的方法所设计的新药。环氧酶存在两种异构体，即基础性的，即基础性的，即基础性的，即基础性的COX-1COX-1和诱导性的和诱导性的和诱导性的和诱导性的COX-2COX-2。n nCOX-1COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2A2合合合合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促
28、进血小板聚成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。集等内环境稳定作用。集等内环境稳定作用。集等内环境稳定作用。n nCOX-2COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下产生某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下产生某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下产生某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下产生 。第四十一页，本课件共有45页COX-1和和COX-2的结构的结构 第四十二页，本课件共有45页第四十三页，本课件共有45页Celebrex的构效关系的构效关系 第四十四页，本课件共有45页A Free sample background from Slide 45感感谢谢大大家家观观看看第四十五页，本课件共有45页