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1、关于中枢神经退行性疾病药第一页，本课件共有45页第十七章 治疗中枢神经系统退行性药第二页，本课件共有45页中枢神经系统退行性疾病：中枢神经系统退行性疾病：PD（Parkinsons disease）AD(Alzheimers disease)HD(Huntington disease)共同特点：神经细胞发生退行性病理改变共同特点：神经细胞发生退行性病理改变第三页，本课件共有45页 第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 Antiparkinsonism drugsn n 帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD)Parkinsons disease,PD)又称又称又称又称震
2、颤麻痹震颤麻痹，慢性进行性运动障碍，属锥体外系慢性进行性运动障碍，属锥体外系慢性进行性运动障碍，属锥体外系慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。疾病。疾病。疾病。多老年人发病多老年人发病多老年人发病多老年人发病。第四页，本课件共有45页人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。锥体外系功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡锥体外系功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡第五页，本课件共有45页Parkinsons disease(PD)Parkinsonism:-Muscle rigidity-Tremor-Bradykin
3、enesia(slowness of motion),or even akinesia(loss of motor function)-Postural instability (propulsion,retropulsion).Tremor of one hand 第六页，本课件共有45页主要症状主要症状1.震颤为首发症状：多由一侧上肢远端(手指)开始，逐渐累及同侧下肢、扩展到对侧肢体，下颌、口唇、舌及头部通常最后 受累。典型表现是静止性震颤 2.肌强直：表现为屈肌和伸肌同时受累，被动运动关节时始终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉，故称“铅管样强直”3.运动迟缓：表现为随意动作减少，包括
4、始动困难和运动迟缓;面部表情肌活动减少，常常双眼凝视，瞬目减少，呈现“面具脸”4.姿势步态异常：站立时呈屈曲体姿，走路时启动困难，呈小步 态，步伐逐渐变小变慢，迈步后即以极小的步伐向前冲去，越走 越快，不能及时停步或转弯，称“慌张步态”，上肢的前后摆动减少或完全消失。第七页，本课件共有45页发病机制发病机制Motor Neuron第八页，本课件共有45页第九页，本课件共有45页Dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra第十页，本课件共有45页n 受体疾病受体疾病第十一页，本课件共有45页临床分类临床分类-病因病因n n原发性原发性PD：
5、n n动脉硬化性动脉硬化性n n脑炎后遗症脑炎后遗症n n化学药物中毒化学药物中毒第十二页，本课件共有45页1.多巴胺（多巴胺（DA）学说学说 帕帕金金森森氏氏病病患患者者黑黑质质有有病病变变，使使多多巴巴胺胺能能神神经经元元中中多多巴巴胺胺含含量量降降低低，神神经经功功能能减减弱弱，产生帕金森病的张力增高的症状。产生帕金森病的张力增高的症状。第十三页，本课件共有45页黑质黑质多巴胺能多巴胺能神经神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能能神经神经壳核壳核（+）脊髓前角运动神脊髓前角运动神经元经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经
6、功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障帕金森病运动障碍碍(-)第十四页，本课件共有45页第十五页，本课件共有45页DA在在代谢过程中产生代谢过程中产生H2O2和和.O2-在黑质部位在黑质部位Fe2+催化下生成催化下生成 .OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏，促进神经膜类脂质氧化而破坏多多巴胺能神经巴胺能神经细胞膜细胞膜功能。功能。2.氧化应激氧化应激-自由基学说自由基学说第十六页，本课件共有45页从从PD的发病机制，可能的的发病机制，可能的PD治疗对策是？治疗对策是？第十七页，本课件共有45页帕金森病帕金森病治疗治疗药分类药分类n拟多巴胺类拟多巴胺类n抗胆碱药：抗胆碱药：n n
7、（苯海索）（苯海索）多巴胺的前体药多巴胺的前体药多巴胺的前体药多巴胺的前体药促多巴释放药促多巴释放药促多巴释放药促多巴释放药多巴胺受体激动多巴胺受体激动多巴胺受体激动多巴胺受体激动药药药药左旋多巴增效药左旋多巴增效药左旋多巴增效药左旋多巴增效药氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶抑制药抑制药抑制药抑制药MAO-BMAO-B抑制药抑制药抑制药抑制药COMTCOMT抑制药抑制药抑制药抑制药（左旋多巴）（左旋多巴）（左旋多巴）（左旋多巴）？（卡比多巴）（卡比多巴）（卡比多巴）（卡比多巴）（溴隐亭）（溴隐亭）（溴隐亭）（溴隐亭）（金刚烷胺）（金刚烷胺）（金刚烷胺）（金刚烷胺）第十八页，本课
8、件共有45页n n拟多巴胺类拟多巴胺类药物：药物：左旋左旋左旋左旋多巴多巴多巴多巴(L-Dopa)L-Dopa)卡比卡比卡比卡比多巴多巴多巴多巴(Carbidopa)Carbidopa)溴隐亭溴隐亭溴隐亭溴隐亭(Bromocriptin)Bromocriptin)金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺(Amantadine)Amantadine)n n抗胆碱药抗胆碱药 苯海索（苯海索（苯海索（苯海索（Trihexyphenidyl,Trihexyphenidyl,安坦）安坦）安坦）安坦）第十九页，本课件共有45页左旋多巴左旋多巴u 体内过程体内过程u口服吸收，口服吸收，T1/2 13小时。小时。u9
9、5%的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺，多巴胺羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。u仅有仅有1%左旋多巴左旋多巴进入中枢，发挥作用。进入中枢，发挥作用。u多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。第二十页，本课件共有45页第二十一页，本课件共有45页 药理作用及应用药理作用及应用n抗帕金森病抗帕金森病n特点特点n 轻症较好，重症较差轻症较好，重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关治疗效果与残存神经元数量有关，即即与黑质纹状体病损程与黑质纹状体病损程度有关度有关。n 肌肉僵直、运动困难肌肉僵直、运动困难的疗效的疗效好
10、，肌肉震颤好，肌肉震颤的疗效的疗效差差n 起效慢起效慢，药后，药后23周周体症改善，体症改善，最大疗效最大疗效16个月。个月。n对对吩噻嗪类等抗精神病药吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森综合征引起的帕金森综合征无无效效第二十二页，本课件共有45页80%80%患者患者患者患者出现厌食、恶心、呕吐等。出现厌食、恶心、呕吐等。出现厌食、恶心、呕吐等。出现厌食、恶心、呕吐等。饭后服用或剂量递增减速可减轻症状。饭后服用或剂量递增减速可减轻症状。饭后服用或剂量递增减速可减轻症状。饭后服用或剂量递增减速可减轻症状。-芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶AADCAADC体位性
11、低血压、心律失常体位性低血压、心律失常体位性低血压、心律失常体位性低血压、心律失常-受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药兴奋，焦虑等，与兴奋，焦虑等，与兴奋，焦虑等，与兴奋，焦虑等，与DADA作用于大脑边缘叶作用于大脑边缘叶作用于大脑边缘叶作用于大脑边缘叶有关，减量或换药有关，减量或换药有关，减量或换药有关，减量或换药-氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平运动障碍：老年人出现头面部多种不自主运动障碍：老年人出现头面部多种不自主运动障碍：老年人出现头面部多种不自主运动障碍：老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症；运动；年轻者出现舞蹈症；运动；年轻者出现舞蹈症；运动；年轻者出现舞蹈症；-左旋千金
12、藤左旋千金藤左旋千金藤左旋千金藤啶碱啶碱啶碱啶碱 症状波动：突然发生短暂少动后又突然自症状波动：突然发生短暂少动后又突然自症状波动：突然发生短暂少动后又突然自症状波动：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。然恢复。然恢复。然恢复。-多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂n n胃肠道反应胃肠道反应 n n心血管反应心血管反应 n n精神症状精神症状n n长期用药长期用药 不良反应不良反应第二十三页，本课件共有45页药物相互作用药物相互作用 1.VB6 多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的辅辅基基，能能加加速速左左旋旋多多巴巴在在外外周周脱脱羧羧转转变变为为DA，使使疗疗效效降降低低，外
13、外周周副副作作用用增增强强。禁与禁与VB6合用合用。2.利利舍舍平平 耗耗竭竭黑黑质质纹纹状状体体中中DA，降降低低疗疗效效，不不宜宜合用。合用。3.抗精神病药物抗精神病药物 阻断中枢阻断中枢DA 受体，降低疗效，受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。并引起帕金森综合征。如芬噻嗪类如芬噻嗪类第二十四页，本课件共有45页药物相互作用药物相互作用 4.与与大大剂剂量量的的抗抗胆胆碱碱药药合合用用可可延延缓缓胃胃排排空空，影影响响左左旋多巴的吸收与疗效旋多巴的吸收与疗效5.全全身身麻麻醉醉前前应应停停用用左左旋旋多多巴巴，术术后后应应重重新新给给予予同同剂量的左旋多巴剂量的左旋多巴第二十五页，本课件共
14、有45页 作用：作用：作用：作用：n n 是较强的是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。n n 抑制多巴在外周转化为抑制多巴在外周转化为DA。n n 与与与与左旋多巴合用左旋多巴合用左旋多巴合用左旋多巴合用，提高脑内，提高脑内，提高脑内，提高脑内DADA的浓度，的浓度，的浓度，的浓度，减少左旋多巴减少左旋多巴减少左旋多巴减少左旋多巴 的用量。的用量。应用：应用：常制成常制成复方制剂复方制剂心宁美心宁美心宁美心宁美/美多巴美多巴美多巴美多巴。L-DOPA增效剂：增效剂：卡比多巴卡比多巴 carbidopa（甲基多巴肼）；苄丝肼甲基多巴肼）；苄丝肼第二十六页，本课件共有45页
15、 药理作用药理作用药理作用药理作用：小剂量：抑制中枢神经系统小剂量：抑制中枢神经系统小剂量：抑制中枢神经系统小剂量：抑制中枢神经系统MAO-BMAO-B，通过，通过，通过，通过BBBBBB，降低脑内，降低脑内，降低脑内，降低脑内DADA降解。降解。降解。降解。大剂量：抑制外周大剂量：抑制外周大剂量：抑制外周大剂量：抑制外周MAO-AMAO-A，致高血压危象。，致高血压危象。，致高血压危象。，致高血压危象。临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：与与与与L-DOPAL-DOPA合用，增加疗效，减少外周副作用。合用，增加疗效，减少外周副作用。合用，增加疗效，减少外周副作用。合用，增加疗效，减少外周
16、副作用。MAO-B抑制剂：抑制剂：司来吉兰司来吉兰 selegiline第二十七页，本课件共有45页 药理作用药理作用药理作用药理作用：延长延长延长延长L-DopaL-Dopa半衰期，稳定血浆浓度，增加入脑量半衰期，稳定血浆浓度，增加入脑量半衰期，稳定血浆浓度，增加入脑量半衰期，稳定血浆浓度，增加入脑量 临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：与与与与L-DOPAL-DOPA合用，增加疗效。合用，增加疗效。合用，增加疗效。合用，增加疗效。不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：肝损。肝损。肝损。肝损。COMT抑制剂：抑制剂：硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋第二十八页，本课件
17、共有45页 D DA A受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂，激动黑质纹状体通路的激动黑质纹状体通路的激动黑质纹状体通路的激动黑质纹状体通路的D D受体。受体。受体。受体。用于：用于：用于：用于：1.1.帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病 疗效与左旋多巴相似疗效与左旋多巴相似疗效与左旋多巴相似疗效与左旋多巴相似 2.2.回乳，催乳素分泌过多症回乳，催乳素分泌过多症回乳，催乳素分泌过多症回乳，催乳素分泌过多症 抑制抑制抑制抑制催催催催乳素分泌乳素分泌乳素分泌乳素分泌 3.3.肢端肥大症肢端肥大症肢端肥大症肢端肥大症 抑制生长素分泌抑制生长素分泌抑制生长素分泌抑制生长素分泌多巴胺受体激动剂：多巴
18、胺受体激动剂：溴隐亭溴隐亭 bromocriptine第二十九页，本课件共有45页 1.1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋与左旋与左旋与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。良反应。良反应。良反应。2.2.机理：机理：机理：机理：促使促使促使促使纹状体纹状体纹状体纹状体中残存的中残存的中残存的中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺能神经元释放多巴胺
19、能神经元释放多巴胺能神经元释放DADA 抑制抑制抑制抑制DADA的再摄取的再摄取的再摄取的再摄取 直接激动直接激动直接激动直接激动D D受体受体受体受体 较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用 3.3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。促多巴胺释放药促多巴胺释放药 金刚烷胺金刚烷胺 amantadine第三十页，本课件共有45页二二、中枢中枢性性抗抗胆碱药胆碱药n n阻断中枢阻断中枢阻断中枢阻断中枢M受体，减弱纹状体中受体，减弱
20、纹状体中ACh的作用，其疗的作用，其疗效不如左旋多巴。效不如左旋多巴。n n主要适用于：主要适用于：(1)轻症患者；轻症患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。治疗抗精神病药所致锥体外系反应。(4)与与左旋多巴合用左旋多巴合用，可使，可使50%患者症状得到进一步患者症状得到进一步改善；改善；苯海索苯海索 trihexyphenidyl（安坦，安坦，Artane）第三十一页，本课件共有45页帕金森病帕金森病治疗治疗药分类药分类n拟多巴胺类拟多巴胺类n抗胆碱药：抗胆碱药：苯海索苯海索多巴胺的前体药多巴胺的前体药多巴胺的前体药多巴
21、胺的前体药促多巴释放药促多巴释放药促多巴释放药促多巴释放药多巴胺受体激多巴胺受体激多巴胺受体激多巴胺受体激动药动药动药动药左旋多巴增效药左旋多巴增效药左旋多巴增效药左旋多巴增效药氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶抑制药抑制药抑制药抑制药MAO-BMAO-B抑制药抑制药抑制药抑制药COMTCOMT抑制药抑制药抑制药抑制药（左旋多巴）（左旋多巴）（左旋多巴）（左旋多巴）（卡比多巴）（卡比多巴）（卡比多巴）（卡比多巴）（溴隐亭）（溴隐亭）（溴隐亭）（溴隐亭）（金刚烷胺）（金刚烷胺）（金刚烷胺）（金刚烷胺）第三十二页，本课件共有45页 第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药
22、AD老年性痴呆老年性痴呆：是一种与年龄高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。n原发性痴呆（阿尔茨海默病65%）n血管性痴呆。第三十三页，本课件共有45页临床特点临床特点n临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。第三十四页，本课件共有45页根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。临床分期临床分期轻度痴呆期（13年）：表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题中度痴呆期（210年
23、）:表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍 重度痴呆期（812年）:患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理;一般死于感染等并发症。第三十五页，本课件共有45页世界卫生组织报告，65岁以上老人有10智力障碍，其中二分之一发生痴呆。美国65岁以上的老年人中约有10患这种病，85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。我国的调查数据表明，目前北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7，患病率每5年约增长一倍。西安、成都、沈阳等地的分课题组所做调查得出的结果与北京类似。现状调查现状调查第三十六页，本课件共有45页 胆碱能学说：胆碱能学说：-淀粉样
24、蛋白毒性学说：淀粉样蛋白毒性学说：Tau蛋白过度磷酸化：蛋白过度磷酸化：氧化应激学说：氧化应激学说：病因：病因：迄今未明四种学说：四种学说：第三十七页，本课件共有45页 AD的两大病理学变化：的两大病理学变化：1）-淀粉样蛋白沉积形成的淀粉样蛋白沉积形成的老年斑老年斑：最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。2）细胞内细胞内异常磷酸化的异常磷酸化的Tau蛋白蛋白聚集形成，聚集形成，神经神经元纤维缠绕结：元纤维缠绕结：第三十八页，本课件共有45页治疗治疗无十分有效的治疗方法无十分有效的治疗方法目前的治疗措施：1）增加胆碱能神经元功能增加胆碱能神经元功能：M受体的激动
25、剂和胆碱酯酶的抑制剂2）-分泌酶的抑制剂分泌酶的抑制剂3）氧自由基清除剂氧自由基清除剂第三十九页，本课件共有45页药物分类药物分类n胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、利帆斯的nM胆碱受体激动药胆碱受体激动药：占诺美林n NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药：美金刚第四十页，本课件共有45页作用机制：作用机制：抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。通过M1受体促进脑内ACh的释放。增加大脑皮质和海马的N-R密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。他克林：他克林：第一个治疗第一个治疗AD的药的药【不良反应不良反应】最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应第四十
26、一页，本课件共有45页多奈哌齐：多奈哌齐：第二代胆碱酯酶抑制剂第二代胆碱酯酶抑制剂药理作用：药理作用：可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的引起的乙酰胆乙酰胆 酰酰水解水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，有更高的选择性和而增加受体部位的乙酰胆碱含量，有更高的选择性和专属性，半衰期长。专属性，半衰期长。多奈哌齐适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症多奈哌齐适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。优点：优点：剂量小，毒性小，价格低剂量小，毒性小，价格低相互作用：相互作用：当蛋白浓度300ng/ml,与洋地黄 华法林联用会影响后二者的蛋白结合率和疗效第四十二页，本课件共有45页M胆碱受
27、体激动药胆碱受体激动药：占诺美林 占诺美林（Xanomeline）是毒蕈碱毒蕈碱M1受体选择性受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。改善AD患者的认知功能和行为能力胃不良反应：肠不适以及心血管方面的不良反应，第四十三页，本课件共有45页NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药：美金刚药理作用：药理作用：美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。适应症适应症治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆不良反应不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦第四十四页，本课件共有45页感谢大家观看第四十五页，本课件共有45页