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1、关于中枢神经退行性疾病药第一页，讲稿共四十五页哦第十七章 治疗中枢神经系统退行性药第二页，讲稿共四十五页哦中枢神经系统退行性疾病：中枢神经系统退行性疾病：PD （Parkinsons disease）AD (Alzheimers disease )HD (Huntington disease)共同特点：神经细胞发生退行性病理改变共同特点：神经细胞发生退行性病理改变第三页，讲稿共四十五页哦第四页，讲稿共四十五页哦人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。锥体外系功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡锥体外系功能是调节肌张力
2、、肌肉的协调运动与平衡第五页，讲稿共四十五页哦Parkinsonism: -Muscle rigidity -Tremor -Bradykisia (slowness of motion), or even akinesia (loss of motor function) -Postural instability (propulsion, retropulsion). Tremor of one hand 第六页，讲稿共四十五页哦1.震颤为首发症状：多由一侧上肢远端(手指)开始，逐渐累及同侧下肢、 扩展到对侧肢体，下颌、口唇、舌及头部通常最后 受累。典型表现是静止性震颤 2.肌强直：表现为
3、屈肌和伸肌同时受累，被动运动关节时始终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉，故称“铅管样强直”3.运动迟缓：表现为随意动作减少，包括始动困难和运动迟缓; 面部表情肌活动减少，常常双眼凝视，瞬目减少，呈现“面具脸” 4.姿势步态异常：站立时呈屈曲体姿，走路时启动困难，呈小步 态，步伐逐渐变小变慢，迈步后即以极小的步伐向前冲去，越走 越快，不能及时停步或转弯，称“慌张步态”，上肢的前后摆动减少或完全消失。第七页，讲稿共四十五页哦发病机制发病机制Motor Neuron第八页，讲稿共四十五页哦第九页，讲稿共四十五页哦Dopaminergic neuronal loss in the substant
4、ia nigra第十页，讲稿共四十五页哦n 受体疾病受体疾病第十一页，讲稿共四十五页哦临床分类临床分类-病因病因第十二页，讲稿共四十五页哦 帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中神经元中多巴胺含量降低多巴胺含量降低，神经功能减弱，神经功能减弱，产产生帕金森病的张力增高的症状。生帕金森病的张力增高的症状。第十三页，讲稿共四十五页哦黑质黑质多巴胺能多巴胺能神经神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前角运动神脊髓前角运动神经元经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神经多巴胺能神经功能
5、功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障碍帕金森病运动障碍(-)第十四页，讲稿共四十五页哦第十五页，讲稿共四十五页哦DA在在代谢过程中产生代谢过程中产生H2O2和和.O2- 在黑质部位在黑质部位Fe2+催化催化下生成下生成 .OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能多巴胺能神经神经细胞膜细胞膜功能。功能。第十六页，讲稿共四十五页哦从从PD的发病机制，可能的的发病机制，可能的PD治疗对策是？治疗对策是？第十七页，讲稿共四十五页哦n拟多巴胺类拟多巴胺类n抗胆碱药：抗胆碱药：第十八页，讲稿共四十五页哦第十九页，讲稿共四十五页哦左旋多巴左旋多巴u口服吸收，口
6、服吸收，T1/2 13小时。小时。 u95%的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺，多巴胺羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。u仅有仅有1%左旋多巴左旋多巴进入中枢，发挥作用。进入中枢，发挥作用。u多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。第二十页，讲稿共四十五页哦第二十一页，讲稿共四十五页哦 药理作用及应用药理作用及应用n抗帕金森病抗帕金森病n特点特点n 轻症较好，重症较差轻症较好，重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关治疗效果与残存神经元数量有关，即即与黑质纹状体病损程度有关与黑质纹状体病损程度有关。n 肌肉僵直、
7、运动困难肌肉僵直、运动困难的疗效的疗效好，肌肉震颤好，肌肉震颤的疗效的疗效差差n 起效慢起效慢，药后，药后23周周体症改善，体症改善，最大疗效最大疗效16个月。个月。n对对吩噻嗪类等抗精神病药吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森综合征引起的帕金森综合征无无效效第二十二页，讲稿共四十五页哦第二十三页，讲稿共四十五页哦 多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。使疗效降低，外周副作用增强。禁禁与与VB6合用合用。 耗竭黑质纹状体中耗竭黑质纹状体中DA，降低疗效，降低疗效，不宜合不宜合用。用。 阻断中枢阻断中枢DA
8、受体，降低疗效，并受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。引起帕金森综合征。 如芬噻嗪类如芬噻嗪类第二十四页，讲稿共四十五页哦与大剂量的抗胆碱药合用可延缓胃排空，影响左旋与大剂量的抗胆碱药合用可延缓胃排空，影响左旋多巴的吸收与疗效多巴的吸收与疗效左旋多巴，术后应重新给予同剂左旋多巴，术后应重新给予同剂量的左旋多巴量的左旋多巴第二十五页，讲稿共四十五页哦第二十六页，讲稿共四十五页哦MAO-B抑制剂：抑制剂： 司来吉兰司来吉兰 selegiline第二十七页，讲稿共四十五页哦COMT抑制剂：抑制剂： 硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋第二十八页，讲稿共四十五页哦多巴胺受体激动剂：多巴
9、胺受体激动剂： 溴隐亭溴隐亭 bromocriptine第二十九页，讲稿共四十五页哦第三十页，讲稿共四十五页哦COHCH2CH2NTrihexyphenidyl第三十一页，讲稿共四十五页哦n拟多巴胺类拟多巴胺类n抗胆碱药：抗胆碱药：第三十二页，讲稿共四十五页哦 第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药 AD老年性痴呆老年性痴呆：是一种与年龄高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。n原发性痴呆（阿尔茨海默病65%）n血管性痴呆。第三十三页，讲稿共四十五页哦n 临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为
10、特征。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。第三十四页，讲稿共四十五页哦根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。轻度痴呆期（13年）：表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题中度痴呆期（210年）:表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍 重度痴呆期（812年）:患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理; 一般死于感染等并发症。第三十五页，讲稿共四十五页哦世界卫生组织报告，65岁以上老人有10智力障碍，其中二分之一发生痴呆。美国65岁以上的老年人
11、中约有10患这种病，85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。我国的调查数据表明，目前北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7，患病率每5年约增长一倍。西安、成都、沈阳等地的分课题组所做调查得出的结果与北京类似。第三十六页，讲稿共四十五页哦 胆碱能学说：胆碱能学说： -淀粉样蛋白毒性学说：淀粉样蛋白毒性学说： Tau蛋白过度磷酸化：蛋白过度磷酸化： 氧化应激学说：氧化应激学说： 病因：病因：迄今未明四种学说：四种学说： 第三十七页，讲稿共四十五页哦 AD的两大病理学变化：的两大病理学变化：1） -淀粉样蛋白沉积形成的淀粉样蛋白沉积形成的老年斑老年斑 ：最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理
12、基因位于第21对染色体。 2）细胞内细胞内异常磷酸化的异常磷酸化的Tau蛋白蛋白聚集形成，聚集形成， 神经元神经元纤维缠绕结：纤维缠绕结：第三十八页，讲稿共四十五页哦无十分有效的治疗方法无十分有效的治疗方法目前的治疗措施：1）增加胆碱能神经元功能增加胆碱能神经元功能：M受体的激动剂和胆碱酯酶的抑制剂2） -分泌酶的抑制剂分泌酶的抑制剂3）氧自由基清除剂氧自由基清除剂第三十九页，讲稿共四十五页哦药物分类药物分类n胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、利帆斯的nM胆碱受体激动药胆碱受体激动药：占诺美林n NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药：美金刚第四十页，讲稿共四十五页哦作用
13、机制：作用机制： 抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。 通过M1受体促进脑内ACh的释放。 增加大脑皮质和海马的N-R密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。他克林：他克林：第一个治疗第一个治疗AD的药的药【不良反应不良反应】 最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应第四十一页，讲稿共四十五页哦多奈哌齐：多奈哌齐：第二代胆碱酯酶抑制剂第二代胆碱酯酶抑制剂药理作用：药理作用： 可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AchE)引起的引起的乙酰胆乙酰胆 酰水酰水解解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，有更高的选择性和而增加受体部位的乙酰胆碱含量，有更高的选择性和专属性，半衰期
14、长。专属性，半衰期长。多奈哌齐适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症多奈哌齐适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。优点：优点：剂量小，毒性小，价格低剂量小，毒性小，价格低相互作用：相互作用：当蛋白浓度300ng/ml,与洋地黄 华法林联用会影响后二者的蛋白结合率和疗效第四十二页，讲稿共四十五页哦M胆碱受体激动药胆碱受体激动药：占诺美林 占诺美林（Xanomeline）是毒蕈碱毒蕈碱M1受体选择性受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。改善AD患者的认知功能和行为能力胃不良反应：肠不适以及心血管方面的不良反应，第四十三页，讲稿共四十五页哦NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药：美金刚药理作用：药理作用：美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。适应症适应症治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆不良反应不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦第四十四页，讲稿共四十五页哦感谢大家观看第四十五页，讲稿共四十五页哦