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1、质量控制质量保证第1页，本讲稿共62页药品品GMP国国际化化趋势p药品药品GMP的国际化、标准化及动态管理成为药品的国际化、标准化及动态管理成为药品GMP管管理的必然趋势理的必然趋势l国际化国际化:现实施现实施GMPGMP的国家和地区已有近百个；的国家和地区已有近百个；l标准化标准化:GMP:GMP规范呈现向国际规范标准靠拢、等同或直接采用的趋规范呈现向国际规范标准靠拢、等同或直接采用的趋势势,并与并与ISOISO的质量管理思想衔接的质量管理思想衔接,欧盟欧盟20082008年年3 3月将月将ICH Q9ICH Q9作为附作为附录录2020发布执行发布执行l动态管理动态管理:体现体现GMPGM
2、P规范向全面质量管理深入发展。在实施规范向全面质量管理深入发展。在实施GMPGMP的过的过程中确保持续的验证状态，在偏差处理、变更控制、程中确保持续的验证状态，在偏差处理、变更控制、CAPACAPA、产品、产品质量回顾分析等基础上，不断完善建立与产品关键质量特性相关质量回顾分析等基础上，不断完善建立与产品关键质量特性相关联的联的GMPGMP动态管理体系。动态管理体系。第2页，本讲稿共62页药品品GMP国国际化化趋势p国际国际GMP发展的发展的40多年中，管理理念不断提升多年中，管理理念不断提升经典的GMP理念最新的GMP理念管理体系工艺控制管理体系工艺控制p操作文件化p文件规范化pQA质量监控
3、p严格监督检查p关键的设备、工艺步骤、参数和检测方法的确认和验证p过程监控检测p质量源于设计（QBD）p质量风险管理p药品生命周期质量管理体系p设计空间p工艺分析技术(PAT)p实时控制 特点：重视标准制定、严谨、略死板特点：风险意识、个性、灵活、鼓励创新、持续改进检查员掌握GMP规范，考察执行情况检查员还应有风险评估和产品研发知识第3页，本讲稿共62页药品品GMP国国际化化趋势p国际国际GMP的最新关注：的最新关注：ICHQ8，Q9和和Q10质量风险管理质量风险管理(Q9)目标状态目标状态质量源于设计质量源于设计(Q8/QbD)质量体系质量体系(Q10/PQS)l20082008年年2 2月
4、月1414日，欧盟已将日，欧盟已将ICH Q9ICH Q9纳入纳入GMPGMP附录附录2020，并将风，并将风险管理作为险管理作为GMPGMP体系的基本要体系的基本要素。素。第4页，本讲稿共62页中国中国GMP发展与展与现状状p中国中国GMP仅有仅有20余年发展历程余年发展历程l第一个第一个10年年19881988年卫生部发布第一版年卫生部发布第一版GMPGMP19921992年发布修订版，要求制药企业执行年发布修订版，要求制药企业执行l第二个第二个10年年19981998年年SFDASFDA发布其成立后的发布其成立后的GMPGMP20022002年要求企业按剂型分阶段实施年要求企业按剂型分阶
5、段实施GMPGMP认证认证20072007年发布修订的年发布修订的GMPGMP检查条款检查条款l第三个第三个10年年20112011年年2 2月月1212日卫生部日卫生部7979号令发布号令发布20102010修订修订GMPGMP2 2月月2424日国家药品监督管理局发布无菌药品等日国家药品监督管理局发布无菌药品等5 5个附录作为配套文件，个附录作为配套文件，自自20112011年年3 3月月1 1日起施行。日起施行。第5页，本讲稿共62页中国中国GMP发展与展与现状状p我国药品我国药品GMPGMP认证制度认证制度l我国药品我国药品GMP认证制度是法律性的强制要求，是药品生产企业的认证制度是法
6、律性的强制要求，是药品生产企业的基本要求和生存的基础基本要求和生存的基础l至今已有至今已有4800多家原料药及制剂企业通过药品多家原料药及制剂企业通过药品GMP认证认证p我国我国GMP标准和法规存在问题标准和法规存在问题l缺乏配套的缺乏配套的GMP指南文件，很多内容缺少明确要求和操作指南指南文件，很多内容缺少明确要求和操作指南l药品药品“注册批准注册批准”的界定不清的界定不清l质量保证体系的职责分工要求不够清晰质量保证体系的职责分工要求不够清晰l药品管理法和配套法规尚有不足，如技术转让、委托加工等情形下药品管理法和配套法规尚有不足，如技术转让、委托加工等情形下各方职责规定，原料药供应商必须接受
7、现场审计的规定等各方职责规定，原料药供应商必须接受现场审计的规定等第6页，本讲稿共62页p制药行业质量管理理论与实践水平落后于其它行业制药行业质量管理理论与实践水平落后于其它行业l没有在产品设计中考虑质量没有在产品设计中考虑质量l历史性发明和改进受到限制历史性发明和改进受到限制l缺乏灵活性法规环境缺乏灵活性法规环境l关注符合性，不是科学的和基于风险的方法关注符合性，不是科学的和基于风险的方法l行业利润无法提供变更的动力行业利润无法提供变更的动力lGMP没有提供没有提供“完全现代的完全现代的”质量体系质量体系始于始于1970年代，仅增加了一些内容年代，仅增加了一些内容没有将没有将ISO质量管理思
8、想纳入质量管理思想纳入需要完善需要完善中国中国GMP发展与展与现状状第7页，本讲稿共62页中国中国GMP发展与展与现状状p质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识l很多企业高管层未充分认识到质量管理部门的地位和作用很多企业高管层未充分认识到质量管理部门的地位和作用l认为药品生产质量责任是质量管理部门的事认为药品生产质量责任是质量管理部门的事l对企业质量方针、目标和职责既无清楚认识又未担当责任对企业质量方针、目标和职责既无清楚认识又未担当责任l更多的企业领导心目中质量管理部门的地位远低于生产部门、营销更多的企业领导心目中质量管理部门的地位远低于生产
9、部门、营销部门部门l对质量管理体系完善与否、运行有效与否的重要性无深刻认识，导对质量管理体系完善与否、运行有效与否的重要性无深刻认识，导致质量保证职责严重不到位致质量保证职责严重不到位第8页，本讲稿共62页中国中国GMP发展与展与现状状p质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识l不少企业把不少企业把GMP规范作为质量管理的最高标准，而不是最低标准，规范作为质量管理的最高标准，而不是最低标准，没有把药品没有把药品GMP思想、理念、做法植根于日常生产和质量管理之思想、理念、做法植根于日常生产和质量管理之中中l有些企业甚至有些企业甚至“把拿到把拿到GM
10、P证书当成唯一目的证书当成唯一目的”，从而造成，从而造成GMP认证后的认证后的“反弹反弹”或或“回潮回潮”l由于缺少对药品质量负有最终责任的质量受权人，企业在违反由于缺少对药品质量负有最终责任的质量受权人，企业在违反GMP或出现质量事故时难以确定最终责任或出现质量事故时难以确定最终责任l质量管理人员素质及培训未达到要求，人员频繁更换并流失严重、质量管理人员素质及培训未达到要求，人员频繁更换并流失严重、数量不足数量不足第9页，本讲稿共62页药品品GMP(2010年修年修订)发布布实施施 p修订目的修订目的p适应国际药品适应国际药品GMP发展趋势发展趋势l促进我国医药产业结构调整，利于产业长远健康
11、发展促进我国医药产业结构调整，利于产业长远健康发展l增强药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入国际市场增强药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入国际市场p药品安全自身的要求药品安全自身的要求p新版药品新版药品GMP贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品与世界卫生组织药品GMP的一致性的一致性第10页，本讲稿共62页p引入质量管理体系的新理念引入质量管理体系的新理念l强调全员参与质量强调全员参与质量l树立树立“企业是药品质
12、量第一责任人企业是药品质量第一责任人”宗旨宗旨l特别强调企业负责人，包括质量管理负责人、质量受权人等高层管特别强调企业负责人，包括质量管理负责人、质量受权人等高层管理人员的质量职责理人员的质量职责l细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求l强化药品生产关键环节的控制和管理强化药品生产关键环节的控制和管理l促使生产企业及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量促使生产企业及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生事故的发生药品品GMP(2010(2010年修年修年修年修订订)与与时俱俱进第11页，本讲稿共62页药品品GMP(2010年修年
13、修年修年修订订)与与时俱俱进p引入质量风险管理的理念引入质量风险管理的理念p增加了一系列新制度，如：增加了一系列新制度，如：l持续稳定性考察持续稳定性考察l变更控制变更控制l偏差管理偏差管理l纠正和预防措施（纠正和预防措施（CAPA）l供应商的评估和批准供应商的评估和批准l产品质量回顾分析等产品质量回顾分析等第12页，本讲稿共62页p建立现代有效的质量管理体系建立现代有效的质量管理体系l20032003年年7 7月布鲁塞尔月布鲁塞尔ICHICH会议提出制定一个可协调的药品质量管理体会议提出制定一个可协调的药品质量管理体系指南用于药品整个生命周期，以强调将质量风险管理和科研一体系指南用于药品整个
14、生命周期，以强调将质量风险管理和科研一体化化该药品质量体系指南（该药品质量体系指南（Q10Q10）的指导思想是融合）的指导思想是融合ISOISO质量管理制度的概质量管理制度的概念，补充现有念，补充现有GMPGMP法规的不足法规的不足在现有在现有GMPGMP和和ISOISO概念的基础上建立一个完整的适用药品整个生命周期概念的基础上建立一个完整的适用药品整个生命周期的质量管理制度的质量管理制度促进企业从原来较为单一的促进企业从原来较为单一的GMPGMP生产管理阶段向一个综合的药品质量管生产管理阶段向一个综合的药品质量管理范畴转移理范畴转移确保来自企业、管理当局以及病人等各方的质量需求能得到充分的体
15、确保来自企业、管理当局以及病人等各方的质量需求能得到充分的体现和满足现和满足 药品品GMP(2010年修年修年修年修订订)与与时俱俱进第13页，本讲稿共62页药品品GMP(2010(2010年修年修年修年修订订)与与时俱俱进p质量保证系统质量保证系统l国外国外GMP归纳为四大要素：归纳为四大要素：保证所有食物、药物和医疗设备是纯净，安全和有效的保证所有食物、药物和医疗设备是纯净，安全和有效的(To ensure(To ensure that all foods,drugs,and medical devices are pure,safe and that all foods,drugs,an
16、d medical devices are pure,safe and effective)effective)做你（文件）所说的，记录你所做的！做你（文件）所说的，记录你所做的！(Do what you say,document(Do what you say,document what you do!)what you do!)做到整个过程的可追溯，从原材料到最终产品运输做到整个过程的可追溯，从原材料到最终产品运输(Complete(Complete traceability for entire process,from incoming raw material traceabilit
17、y for entire process,from incoming raw material to the shipping of final product)to the shipping of final product)QAQA质量保证系统作为一个过滤器来帮助消除产品污染、混淆和差错质量保证系统作为一个过滤器来帮助消除产品污染、混淆和差错(QA(QA system acts as a filter to help eliminate product system acts as a filter to help eliminate product contamination,mix-u
18、ps,and errors)contamination,mix-ups,and errors)第14页，本讲稿共62页质量控制与量控制与质量保量保证p质量管理部门的地位和重要作用质量管理部门的地位和重要作用l最重要的理念：质量应该是有机地结合在产品中的，而测试不是唯最重要的理念：质量应该是有机地结合在产品中的，而测试不是唯一保证产品质量的手段；产品质量是从对每一个生产步骤的控制中一保证产品质量的手段；产品质量是从对每一个生产步骤的控制中来保证的；产品最后的测试只是验证经过质量控制，是否达到产品来保证的；产品最后的测试只是验证经过质量控制，是否达到产品预期的质量实验论证预期的质量实验论证l质量管
19、理质量管理部门部门:是最关键的职能部门，从职能上讲，企业能否达到是最关键的职能部门，从职能上讲，企业能否达到GMP要求就要看质量管理部门能否适当和有效地发挥它的作用要求就要看质量管理部门能否适当和有效地发挥它的作用;建建立一个有效的质量管理部门会给产品质量带来长期的稳定的一致的立一个有效的质量管理部门会给产品质量带来长期的稳定的一致的保证保证;给企业带来的收益将会远远大于最初的投入给企业带来的收益将会远远大于最初的投入第15页，本讲稿共62页质量控制与量控制与质量保量保证p质量管理部门的地位和重要作用质量管理部门的地位和重要作用l是是整整个个企企业业是是否否能能达达到到GMP要求的基础和根本要
20、求的基础和根本l必必须须对对其其的的责责任任和和权权力力予予以以充充分分说说明明和和明明确确规规定定，因因为为无无论论怎怎样样强强调调质质量管理部门的地位和作用都不过分量管理部门的地位和作用都不过分l从从GMP现现场场检检查查范范围围上上讲讲，质质量量管理部门也是重中之重管理部门也是重中之重第16页，本讲稿共62页质量控制与量控制与质量保量保证系统现状改进措施质量保证p未建立系统的QA工作流程p未建立质量信息系统p未建立CAPA机制pQA职能、职责及人员有欠缺p建立关键流程p建立质量信息数据库p建立CAPA机制p制定全面的QA职能、职责pQA人员的补充与培训质量控制实验室p取样管理严谨性不够p
21、未实施检验方法验证、确认pOOS没有有效实施p稳定性实验管理有效性不够p完善取样管理p进行方法学验证p进行OOS管理p稳定性试验加强分析、总结人员p风险意识和手段缺乏p质量体系意识缺乏p培训第17页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理新版新版GMP对质量控制实验室提出了全面的、详细的管理要求对质量控制实验室提出了全面的、详细的管理要求p原则原则l质量控制实验室人员、设施、设备与产品性质、生产规模相适应质量控制实验室人员、设施、设备与产品性质、生产规模相适应实验室人员数量和能力是否满足需要是诸多企业面临的大问题实验室人员数量和能力是否满足需要是诸多企业面临的大问题p人员要求人员要求l质
22、量控制实验室负责人质量控制实验室负责人足够的管理资质和经验足够的管理资质和经验l检验人员检验人员学历相关专业中专以上或高中学历相关专业中专以上或高中培训经历：实践培训与考核培训经历：实践培训与考核p工具要求工具要求l药典、标准图谱药典、标准图谱l标准品、对照品等相关标准物质标准品、对照品等相关标准物质第18页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p文件应在新版文件应在新版GMP明确要求的必要的七方面基础上编制详细文件明确要求的必要的七方面基础上编制详细文件l质量标准质量标准l取样、留样操作规程和记录取样、留样操作规程和记录l检验操作规程和记录检验操作规程和记录l检验报告书检验报告书l环
23、境监测操作规程和记录环境监测操作规程和记录l制药用水监测操作规程和记录制药用水监测操作规程和记录l检验方法验证报告和记录检验方法验证报告和记录l仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程和记录仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程和记录l试剂、试药、培养基、标准品试剂、试药、培养基、标准品/对照品管理规程和记录对照品管理规程和记录l毒剧化学品、检定菌等管理规程和记录毒剧化学品、检定菌等管理规程和记录l中药标本、标准溶液管理规程和记录中药标本、标准溶液管理规程和记录l长期稳定性试验管理规程和记录长期稳定性试验管理规程和记录l实验动物管理规程和记录实验动物管理规程和记录l检验结果超标管理规程和调查
24、、处理记录检验结果超标管理规程和调查、处理记录第19页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p在文件编制中注意写入新版在文件编制中注意写入新版GMP的相关要求，同时要符合现行中国药典和的相关要求，同时要符合现行中国药典和相关法定技术标准的要求，如：相关法定技术标准的要求，如：l取样的基本要求和操作有详细规定取样的基本要求和操作有详细规定方法应科学、合理、保证代表性方法应科学、合理、保证代表性样品容器标签除基本信息外，还应标明取自哪一包装容器样品容器标签除基本信息外，还应标明取自哪一包装容器注意无菌物料的取样注意无菌物料的取样l检验操作规程：依据、检验方法、使用的仪器和设备、计算方法检验
25、操作规程：依据、检验方法、使用的仪器和设备、计算方法l新版新版GMP对留样、成品留样、物料留样均提出了原则的和具体的要求对留样、成品留样、物料留样均提出了原则的和具体的要求l检验记录应按照规定的十项必要的内容设计和填写检验记录应按照规定的十项必要的内容设计和填写l微生物检验方法、无菌检验方法、细菌内毒素检验方法的验证微生物检验方法、无菌检验方法、细菌内毒素检验方法的验证p采用便于趋势分析的方法保存数据，如：采用便于趋势分析的方法保存数据，如：l检验数据检验数据l环境监测数据环境监测数据l制药用水微生物检测数据制药用水微生物检测数据第20页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p检验检验
26、l确保按照注册批准进行全项检验确保按照注册批准进行全项检验l检验方法验证检验方法验证新的、变更的、药典法定标准未收载的、法规规定的新的、变更的、药典法定标准未收载的、法规规定的l检验方法确认检验方法确认不需要验证的检验方法应进行确认，以确保检验数据准确、可靠不需要验证的检验方法应进行确认，以确保检验数据准确、可靠l严格按照检验操作规程操作并规范、真实记录严格按照检验操作规程操作并规范、真实记录中间控制（包括生产人员进行的控制）应按质量部批准的方法进行，中间控制（包括生产人员进行的控制）应按质量部批准的方法进行，检验应有记录检验应有记录l检验结果超标应严格执行相关的操作规程检验结果超标应严格执行
27、相关的操作规程第21页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p留样留样l留样目的留样目的用于药品质量追溯；用于药品质量追溯；用于稳定性考察的样品不属于留样用于稳定性考察的样品不属于留样l留样范围：物料、成品留样范围：物料、成品l留样基本要求留样基本要求按操作规程对留样进行管理按操作规程对留样进行管理应具有代表性，应具有代表性，l成品留样成品留样每批产品均需留样；如分次包装，每次至少留一个市售最小包装每批产品均需留样；如分次包装，每次至少留一个市售最小包装留样量至少足够两次全检量（不含无菌和热原检查）留样量至少足够两次全检量（不含无菌和热原检查）包装形式与市售相同，原料药可模拟包装包装形
28、式与市售相同，原料药可模拟包装如不影响包装完整性，每年至少目检观察一次，并做记录如不影响包装完整性，每年至少目检观察一次，并做记录发现异常情况及时调查处理，必要时召回有效期内产品，做好记录发现异常情况及时调查处理，必要时召回有效期内产品，做好记录留样储存条件应符合注册批准，保存期为有效期后一年留样储存条件应符合注册批准，保存期为有效期后一年如企业终止药品生产，应将留样移交受权单位如企业终止药品生产，应将留样移交受权单位保存，并告知当地药监部门保存，并告知当地药监部门第22页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p留样留样l物料留样物料留样用于制剂生产的每批原辅料、与药品直接接触的包装材
29、料都应留样；用于制剂生产的每批原辅料、与药品直接接触的包装材料都应留样；如成品留样，与药品直接接触的包装材料可不必单独留样如成品留样，与药品直接接触的包装材料可不必单独留样留样量至少满足鉴别需要留样量至少满足鉴别需要留样时间至少保存至产品放行后两年留样时间至少保存至产品放行后两年原辅料有效期短的、稳定性差的留样时间可相应缩短原辅料有效期短的、稳定性差的留样时间可相应缩短储存条件应符合规定，必要时包装密封储存条件应符合规定，必要时包装密封第23页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p试剂、试液、培养基、检定菌的管理要求试剂、试液、培养基、检定菌的管理要求l试剂和培养基应当从可靠的供应商
30、处采购，必要时对供应商进行评估试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时对供应商进行评估l应当有接收的记录，必要时，应当在容器上标注接收日期应当有接收的记录，必要时，应当在容器上标注接收日期l应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基l特殊情况下，在接收或使用前，应当对试剂进行鉴别或其他检验特殊情况下，在接收或使用前，应当对试剂进行鉴别或其他检验l试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录（包括灭菌）记
31、录l不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件l标准液、滴定液应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录标准液、滴定液应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录l配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录l应有检验所需各种检定菌，建立检定菌保存、传代、使用、销毁的规程和相应记录应有检验所需各种检定菌，建立检定菌保存、传代、使用、销毁的规程和相应记录l检定菌应有适当标识，至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人检定菌
32、应有适当标识，至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人l检定菌应按规定条件贮存，贮存方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。检定菌应按规定条件贮存，贮存方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。第24页，本讲稿共62页p标准品或对照品的管理要求标准品或对照品的管理要求l标准品或对照品应当按照规定贮存和使用标准品或对照品应当按照规定贮存和使用l标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件
33、贮存条件l自制工作标准品或对照品的要求自制工作标准品或对照品的要求应当建立工作标准品或对照品的质量标准应当建立工作标准品或对照品的质量标准建立制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程建立制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化每批工作标准品或对照品应当确定有效期每批工作标准品或对照品应当确定有效期应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定保持稳定标化的过程和结果应当有相应的记录。标化的过程和结果应当有相应的
34、记录。第25页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p检验结果超标处理检验结果超标处理lOOS记录和报告记录和报告填写填写OOS调查表调查表“超标详细情况超标详细情况”部分，交部分，交QC负责人负责人应对超标或异常结果及有关情况如实完成原始记录应对超标或异常结果及有关情况如实完成原始记录尽可能保持仪器、样品等的状况，以备调查尽可能保持仪器、样品等的状况，以备调查l调查调查需在需在QC负责人指导或参与下完成负责人指导或参与下完成以尽量明确其原因为原则以尽量明确其原因为原则l调查内容调查内容检验操作人员的培训及实际操作能力检验操作人员的培训及实际操作能力样品的取样、分析方法是否得到正确应用
35、样品的取样、分析方法是否得到正确应用确认原始数据（色谱图、光谱图、计算过程）确认原始数据（色谱图、光谱图、计算过程）第26页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理确认所用仪器的性能（系统适用性）和校验有效期确认所用仪器的性能（系统适用性）和校验有效期确认所用的标准品、溶剂、试剂、标准溶液等是否符合标准确认所用的标准品、溶剂、试剂、标准溶液等是否符合标准试剂生产厂家是否改变试剂生产厂家是否改变供试样品的取样代表性和样品的保管环境等供试样品的取样代表性和样品的保管环境等l可能存在非取样原因的实验室偏差可能存在非取样原因的实验室偏差保留原数据、结果保留原数据、结果两位分析员使用原样品测平行样
36、两位分析员使用原样品测平行样如均合格，则做出出合格结论如均合格，则做出出合格结论实验室偏差成立，需偏差处理、实验室偏差成立，需偏差处理、CAPA有一人测出不合格，则做出不合格结论有一人测出不合格，则做出不合格结论实验室偏差不成立实验室偏差不成立第27页，本讲稿共62页质量控制量控制实验室管理室管理p重新取样重新取样l一般不能依靠重新取样来放行产品，若需重新取样，应符合以下条件之一一般不能依靠重新取样来放行产品，若需重新取样，应符合以下条件之一药典或其它相关标准要求药典或其它相关标准要求调查有证据表明先前的样品不具有代表性调查有证据表明先前的样品不具有代表性样品被全部消耗或不够重新测试使用等样品
37、被全部消耗或不够重新测试使用等l如果对物料重新取样如果对物料重新取样则所有的放行测试项目都必须使用新的样品则所有的放行测试项目都必须使用新的样品不能仅仅只对先前不合格的项目进行测试不能仅仅只对先前不合格的项目进行测试l重新取样操作本身必须采用原取样方法进行并做好取样记录重新取样操作本身必须采用原取样方法进行并做好取样记录lQC负责人应能说明首次取样的样品和重新取样样品不一致性（例如，取样的方法，负责人应能说明首次取样的样品和重新取样样品不一致性（例如，取样的方法，还是样品的配制不同）还是样品的配制不同）lQA必须审核和批准这样的解释。相关的预防措施必须制订成文。若原取样方必须审核和批准这样的解
38、释。相关的预防措施必须制订成文。若原取样方法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文第28页，本讲稿共62页物料和物料和产品放行品放行p物料放行物料放行l质量部授权专人负责审核放行质量部授权专人负责审核放行l审核内容审核内容是否来源于批准的供应商是否来源于批准的供应商是否有生产商的检验合格报告是否有生产商的检验合格报告运输是否符合要求，尤其是有特殊储藏要求的物料运输是否符合要求，尤其是有特殊储藏要求的物料包装、密封是否完好包装、密封是否完好标识信息是否完整、清晰、正确标识信息是否完整、清晰、正确是否用检验或核对等适当方式确认每一包装内的原辅料正确无
39、误是否用检验或核对等适当方式确认每一包装内的原辅料正确无误储存和相关管理是否符合要求储存和相关管理是否符合要求取样是否符合取样操作规程要求取样是否符合取样操作规程要求检验是否符合标准要求检验是否符合标准要求相关记录是否齐全、规范相关记录是否齐全、规范第29页，本讲稿共62页物料和物料和产品放行品放行p产品放行产品放行l质量受权人负责产品的审核放行质量受权人负责产品的审核放行l放行的原则放行的原则药品及其生产符合注册和药品及其生产符合注册和GMP要求要求l审核内容审核内容生产工艺和检验方法符合注册要求并经过验证生产工艺和检验方法符合注册要求并经过验证完成了必须的检查、检验，记录真实、完整、规范完
40、成了必须的检查、检验，记录真实、完整、规范生产条件和生产过程符合生产条件和生产过程符合GMP要求要求生产记录、包装记录真实、完整、规范生产记录、包装记录真实、完整、规范变更经过质量部门或药监部门批准变更经过质量部门或药监部门批准偏差经过调查，处理符合程序，处理方法适当偏差经过调查，处理符合程序，处理方法适当变更和偏差必要的取样、检查、检验、实验、评价已完成，可确认产变更和偏差必要的取样、检查、检验、实验、评价已完成，可确认产品质量品质量第30页，本讲稿共62页持持续稳定性考察定性考察p考察目的考察目的l是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂是在有效期内监控已上
41、市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。准的各项要求。p持续稳定性考察计划持续稳定性考察计划l主要针对市售包装药品主要针对市售包装药品l兼顾需长期贮存的待包装产品兼顾需长期贮存的待包装产品l对贮存时间较长的中间产品进行考察对贮存时间较长的中间产品进行考察p考察批次考察批次l每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产l重大变更或
42、有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察应增加批次重大变更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察应增加批次l考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析p持续稳定性考察的时间持续稳定性考察的时间l应当涵盖药品有效期应当涵盖药品有效期第31页，本讲稿共62页持持续稳定性考察定性考察p考察方案至少包括的内容考察方案至少包括的内容l每种规格、每个生产批量药品的考察批次数每种规格、每个生产批量药品的考察批次数l相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定
43、性考察专属的检验方法考察专属的检验方法l检验方法依据检验方法依据l合格标准合格标准l容器密封系统的描述容器密封系统的描述l试验间隔时间（测试时间点）试验间隔时间（测试时间点）l贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和中华人民共和国药典国药典规定的长期稳定性试验标准条件）规定的长期稳定性试验标准条件）l如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由第32页，本讲稿共62页持持续稳定性考察定性考察p考察职责考察职责l质量控制实验室指定人员进行质量控制实验室指定人员进行l关键人员，尤
44、其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果l当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。p异常情况处理异常情况处理l不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应进行调查不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应进行调查l已确认不符合质量标准或重大不良趋势，必要时应当实施召回已确认不符合质量标准或重大不良趋势，必
45、要时应当实施召回l调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门p考察报告考察报告l应按考察方案执行，并根据所获得的全部数据资料或阶段性数据、结论，形成有分析、应按考察方案执行，并根据所获得的全部数据资料或阶段性数据、结论，形成有分析、有评价的总结报告有评价的总结报告l应当定期审核总结报告应当定期审核总结报告p稳定性考察资料应当长期保存稳定性考察资料应当长期保存第33页，本讲稿共62页变更控制更控制p变更控制变更控制概念概念l是指对药品生产、质量控制中对已批准的任何管理制度和操作程是指对药品生产、质量控制中对已批准的任何管理制度和操作程序的
46、变化，包括对产品注册文件、生产工艺、操作规程，物料、序的变化，包括对产品注册文件、生产工艺、操作规程，物料、厂房设施、设备和实验室测试厂房设施、设备和实验室测试(质量标准、检验方法质量标准、检验方法)、计算机软、计算机软件等发生变化时的管理件等发生变化时的管理p目的目的lICH Q10:ICH Q10:变更管理应保证质量持续改进的措施能及时有效地得到变更管理应保证质量持续改进的措施能及时有效地得到实施，并避免带来负面的影响实施，并避免带来负面的影响l确保质量控制体系不断完善确保质量控制体系不断完善l鼓励通鼓励通过过技技术创术创新提高新提高产产品工品工艺艺和和质质量水平，而新技量水平，而新技术术
47、和新和新标标准准的的实实施施应应通通过严过严格的格的变变更控制程序更控制程序进进行管理行管理第34页，本讲稿共62页变更控制更控制p变更的产生和原因变更的产生和原因 l药品生产和质量管理活动中的变更不可避免药品生产和质量管理活动中的变更不可避免l法定质量标准的提升法定质量标准的提升l厂房、设备、设施的改变厂房、设备、设施的改变l反复出现偏差或质量偏离反复出现偏差或质量偏离l新材料、新技术、新工艺、新设备的出现新材料、新技术、新工艺、新设备的出现l通过调查研究发现更好的监控程序或控制标准通过调查研究发现更好的监控程序或控制标准p变更的管理与批准变更的管理与批准l建立变更控制系统，制定变更控制程序
48、建立变更控制系统，制定变更控制程序l质量部门应指定专人负责质量部门应指定专人负责l质量管理部门拥有对变更的控制、监管和批准或上报的权力质量管理部门拥有对变更的控制、监管和批准或上报的权力p变更的原则变更的原则l实施任何变更都必须按照变更控制程序，通过研究、验证等方式，评价其对药品质实施任何变更都必须按照变更控制程序，通过研究、验证等方式，评价其对药品质量、安全、有效性的影响以及相关法律法规的符合性量、安全、有效性的影响以及相关法律法规的符合性l正式批准前不准许擅自进行任何变更正式批准前不准许擅自进行任何变更第35页，本讲稿共62页变更控制更控制p变更控制程序变更控制程序l 提出变更申请提出变更
49、申请l变更分类评估变更分类评估l制定实施计划制定实施计划明确实施职责明确实施职责进行信息收集、研究、验证、稳定性试验等工作进行信息收集、研究、验证、稳定性试验等工作l评估、审核评估、审核信息资料、方案、记录、数据、报告等信息资料、方案、记录、数据、报告等l批准变更申请批准变更申请变变更的文件应履行文件修订程序，纳入更的文件应履行文件修订程序，纳入GMP文件管理文件管理对员工进行项目变更和修订后文件的培训对员工进行项目变更和修订后文件的培训l 变更后进行跟踪检查变更后进行跟踪检查对变更后三批或更多的产品进行长期稳定性考察对变更后三批或更多的产品进行长期稳定性考察l变更项目转入常态变更项目转入常态
50、l变更系统回顾变更系统回顾p对于注册批准内容的变更应按照法规要求进行药品注册的补充申请对于注册批准内容的变更应按照法规要求进行药品注册的补充申请第36页，本讲稿共62页变更控制更控制p变更控制文件变更控制文件l制定变更管理程序制定变更管理程序应包括对私自改变已批准的工艺规程、控制限度、操作程序等行为的惩罚性条款应包括对私自改变已批准的工艺规程、控制限度、操作程序等行为的惩罚性条款l对照批准的注册申报文件考察所有产品对照批准的注册申报文件考察所有产品考察是否存在违反注册批准的情况考察是否存在违反注册批准的情况l有规范格式的变更申请单，其中包含：有规范格式的变更申请单，其中包含：变更对象的名称：物