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1、第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部部2011年年7月月1本章包含的各小节本章包含的各小节v第一节第一节质量控制实验室管理质量控制实验室管理v第二节第二节物料与产品放行物料与产品放行v第三节第三节持续稳定性考察持续稳定性考察v第四节第四节变更控制变更控制v第五节第五节偏差控制偏差控制v第六节第六节纠正措施与预防措施纠正措施与预防措施v第七节第七节供应商的评估和批准供应商的评估和批准v第八节第八节产品质量回顾分析产品质量回顾分析v第九节第九节投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告质量控制与质量保证质量控制
2、与质量保证主要内容主要内容v企业应建立严密的质量控制实验室管理系统，确保检测数据企业应建立严密的质量控制实验室管理系统，确保检测数据的真实客观、准确可靠和可追溯的真实客观、准确可靠和可追溯v物料和产品的放行应确保上市产品符合药品注册和物料和产品的放行应确保上市产品符合药品注册和GMP要求要求v企业应对上市产品进行持续稳定性考察，监控其质量企业应对上市产品进行持续稳定性考察，监控其质量v企业应对变更进行评估企业应对变更进行评估v任何偏差都应得到恰当处理任何偏差都应得到恰当处理v企业应建立纠正措施和预防措施系统，持续改进产品和工艺企业应建立纠正措施和预防措施系统，持续改进产品和工艺v企业应对供应商
3、进行评估和批准，确保物料的稳定供应企业应对供应商进行评估和批准，确保物料的稳定供应v企业应定期进行产品质量回顾分析企业应定期进行产品质量回顾分析v应对上市后产品的质量投诉和不良反应进行处理和收集应对上市后产品的质量投诉和不良反应进行处理和收集质量控制与质量保证质量控制与质量保证修订内容修订内容v物料与产品放行物料与产品放行v持续稳定性考察持续稳定性考察v变更控制变更控制v偏差控制偏差控制v纠正措施与预防措施纠正措施与预防措施v产品质量回顾分析产品质量回顾分析细化内容细化内容v质量控制实验室管理质量控制实验室管理v供应商的评估和批准供应商的评估和批准v投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告新增内容
4、新增内容质量控制部分质量控制部分第一节第一节质量控制实验室管理质量控制实验室管理66可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险=可能性可能性 x x 严重性严重性风险要素风险要素77风险及可检测性的相关性风险及可检测性的相关性风险风险风险风险=可能性可能性可能性可能性 X X 严重性严重性严重性严重性严重性严重性R=P X SR=P X S低可检测性低可检测性高风险高风险高可检测性高可检测性低风险低风险质量控制实验室管理质量控制实验室管理主要内容主要内容v质量控制实验室应配备适当的人员、设施、设备、质量控制实验室应配备适当的人员、设施、设备、工具书和标准物质工具书和标准物质v质量控制
5、实验室应有相应的文件（包括记录）质量控制实验室应有相应的文件（包括记录）v取样应科学、合理，样品应有代表性取样应科学、合理，样品应有代表性v检验操作应规范，检验记录应有可追溯性，检验结检验操作应规范，检验记录应有可追溯性，检验结果超标应调查果超标应调查v应有物料和产品的留样应有物料和产品的留样v应对检验相关的物品规范管理应对检验相关的物品规范管理人、机、料、法、环人、机、料、法、环重点条款重点条款第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有应当具有相关专业中专或高中以上学历相关专业中专或高中以上学历，并经过与，并经过与所从事的检验操作相关的所从事
6、的检验操作相关的实践培训实践培训且且通过考核通过考核。v明确了检验人员的最低学历明确了检验人员的最低学历v强调了要经过实践培训并通过考核强调了要经过实践培训并通过考核9重点条款重点条款第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：第八章的原则，并符合下列要求：（三）宜采用便于（三）宜采用便于趋势分析趋势分析的方法保存某些数据的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）监测数据）v趋势分析是良好的质量管理工具，便于评价或发趋势分析是良好的质量管理工具，便于评
7、价或发现问题，企业应学会使用现问题，企业应学会使用v工艺性能的评价应用工艺性能的评价应用Cpk，而不是趋势分析，而不是趋势分析10重点条款重点条款第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：定：1.经授权的取样人；经授权的取样人；2.取样方法取样方法；3.所用器具；所用器具；4.样品量；样品量；5.分样的方法分样的方法；6.存
8、放样品容器的类型和状态；存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和取样后剩余部分及样品的处置和标识标识；11重点条款重点条款8.取样取样注意事项注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当（三）取样方法应当科学、合理科学、合理，以保证，以保证样品的代表性样品的代表性；
9、（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照（六）样品应当按照规定的贮存要求规定的贮存要求保存。保存。12重点条款重点条款v每一种物料、产品都要有详细的取样的操作规程每一种物料、产品都要有详细的取样的操作规程v操作
10、规程应细化，不能笼统操作规程应细化，不能笼统v应确保样品的代表性应确保样品的代表性物料生产过程中的产品应考虑质量风险v用于鉴别的样品不能混样用于鉴别的样品不能混样v建议参考建议参考WHO的的“取样取样操作操作药品及相关材料药品及相关材料的取样的取样”13重点条款重点条款第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：合以下要求：（一）企业应当确保药品（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法按照注册批准的方法进行进行全项检验全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验
11、证：1.采用新的检验方法；采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对（三）对不需要进行验证的检验方法不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法，企业应当对检验方法进进行确认行确认，以确保检验数据准确、可靠；，以确保检验数据准确、可靠；14重点条款重点条款v外企应注意自查现行的成品检验方法是否与注册外企应注意自查现行的成品检验方法是否与注册批准的方法一致批准的方法一致v所有的检验方法必须经
12、过验证或确认所有的检验方法必须经过验证或确认v检验方法的验证应参照检验方法的验证应参照中国药典附录中国药典附录v“法规规定的其他需要验证的检验方法法规规定的其他需要验证的检验方法”是指微是指微生物限度和无菌检查生物限度和无菌检查15重点条款重点条款第二百二十三条第二百二十三条（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致验证的检验方法一致；v检验操作规程应具体，明确每个检验方法适用哪检验操作规程应具体，明确每个检验方法适用哪些样品些样品v完全照抄药典
13、附录的检验操作规程是不正确的做完全照抄药典附录的检验操作规程是不正确的做法，如：法，如：微生物限度和无菌检查的检验操作规程完全抄录药典附录中相应的全部内容，对一个具体的物料或产品而言，不明确样品检验量、样品处理方式和适用的检验方法（如直接接种法或薄膜过滤法）16重点条款重点条款第二百二十三条第二百二十三条（六）检验记录应当至少包括以下内容：（六）检验记录应当至少包括以下内容：7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及线图，以及依据的检验报告编号依据的检验报告编号；v检验记录内容应完整，具有可追溯性检验记录内容应完整，具有可追溯性v如有项目是委托检
14、验或供应商检验、企业自己不如有项目是委托检验或供应商检验、企业自己不检的，则直接引用他人的检验结果应标明出处检的，则直接引用他人的检验结果应标明出处（检验报告编号检验报告编号）17重点条款重点条款第二百二十四条质量控制实验室应当第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果建立检验结果超标调查的操作规程超标调查的操作规程。任何检验结果超标任何检验结果超标都必须按照都必须按照操作规程操作规程进行完整的调查进行完整的调查，并有相应的记录。，并有相应的记录。v检验结果超标检验结果超标检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形v超标的检验结果不一定意味着样品
15、检验不合格超标的检验结果不一定意味着样品检验不合格v检验结果超标调查的操作规程检验结果超标调查的操作规程应有调查的流程图应有调查的流程图v调查流程不应有调查流程不应有“死循环死循环”，如无限制的复验，如无限制的复验 18重点条款重点条款第二百二十五条企业按规定保存的、第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质用于药品质量追溯或调查量追溯或调查的物料、产品样品为留样。的物料、产品样品为留样。用于产品用于产品稳定性考察的样品不属于留样稳定性考察的样品不属于留样。v明确了留样的目的明确了留样的目的v没有重点留样的说法没有重点留样的说法19重点条款重点条款第二百二十五条留样应当至少符合以下要求：第二百
16、二十五条留样应当至少符合以下要求：（三）成品的留样：（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包一批药品分成数次进行包装装，则，则每次包装每次包装至少应当至少应当保留一件最小市售包装的成品保留一件最小市售包装的成品；3.每批药品的每批药品的留样数量留样数量一般至少应当能够确保按照注册批一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）4.如果如果不影响留样的包装完整性不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当，保存期间内至少应当每每年对留样进行一次目检观察年对
17、留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行，如有异常，应当进行彻底调查彻底调查并采取并采取相应的处理措施相应的处理措施；7.如如企业终止药品生产或关闭企业终止药品生产或关闭的，应当将的，应当将留样转交受权单留样转交受权单位保存位保存，并，并告知当地药品监督管理部门告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随，以便在必要时可随时取得留样。时取得留样。20重点条款重点条款v明确了成品留样的要求明确了成品留样的要求v分次包装的产品，每次保留一件分次包装的产品，每次保留一件最小市售包装的最小市售包装的成品成品，确保留样有代表性，确保留样有代表性v明确了留样观察的要求明确了留样观察的要求v对终止生产或关闭的
18、企业，明确了留样的存放地对终止生产或关闭的企业，明确了留样的存放地点，目的是为了确保上市产品的质量点，目的是为了确保上市产品的质量21重点条款重点条款 （四）物料的留样：（四）物料的留样：1.与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，已有留样，可不必单独留样可不必单独留样；2.物料的留样量物料的留样量应当至少应当至少满足鉴别的需要满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料原辅料（不（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直
19、接与药品直接接触的包装材料的留样接触的包装材料的留样应当至少应当至少保存至产品放行后二年保存至产品放行后二年。如果。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；v明确了不同物料的留样要求明确了不同物料的留样要求v中药材和中药饮片的留样量可参照第中药材和中药饮片的留样量可参照第2款款22重点条款重点条款第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：要求：（三）企业如需（三）企业如需自制工作标准品或对照品自制工作标准品或对照品，应当建立工，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批
20、准作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的和贮存的操作规程操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行准品或对照品进行标化标化，并，并确定有效期确定有效期，还应当通过，还应当通过定期标定期标化化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。定。标化的过程和结果应当有相应的记录。v考虑到市场供应问题，明确了自制工作标准品或对照品的考虑到市场供应问题，明确了自制工作标准品或对照品的的管理要求的管理要求v企业应对自制工作标准品或对照品严格
21、管理，确保检验数企业应对自制工作标准品或对照品严格管理，确保检验数据准确据准确v标化时应考虑不同仪器、不同操作人员的因素标化时应考虑不同仪器、不同操作人员的因素23第二节第二节 物料与产品放行物料与产品放行24质量控制部分质量控制部分重点条款重点条款第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求：第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求：（一）（一）物料的质量评价内容物料的质量评价内容应当至少包括应当至少包括生产商的检验报生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果；（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不（二）物料的
22、质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；合格或其他决定；（三）物料应当由（三）物料应当由指定人员指定人员签名批准放行。签名批准放行。v物料的检验结果仅是质量评价的内容之一，仅有企业自己物料的检验结果仅是质量评价的内容之一，仅有企业自己的检验结果不能放行物料的检验结果不能放行物料v指定人员可以不同质量受权人指定人员可以不同质量受权人25重点条款重点条款第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求：第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求：（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求证药品
23、及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各，并确认以下各项内容：项内容：1.主要生产工艺和检验方法经过验证；主要生产工艺和检验方法经过验证；2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；条件和生产记录；3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；员签名；4.变更变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；部门批准的变更已得到批准；5.对对变更或偏差变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和已完成
24、所有必要的取样、检查、检验和审核；审核；26重点条款重点条款 6.所有与该批产品有关的所有与该批产品有关的偏差偏差均已有明确的解释或说均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。次产品，应当一并处理。（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；不合格或其他决定；（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；（四）（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断疫苗类制品、血
25、液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行放行前还应当取得前还应当取得批签发合格证明批签发合格证明。v产品放行的首要原则是产品放行的首要原则是药品及其生产符合注册和药品及其生产符合注册和GMP要要求求v通过放行审核确保批记录内容完整、产品质量持续稳定、通过放行审核确保批记录内容完整、产品质量持续稳定、符合预定用途符合预定用途272828实施实施GMP的目的的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准符合注册批准要求和质量标准v最大
26、限度减少药品生产过程中的风险最大限度减少药品生产过程中的风险 污染污染交叉污染交叉污染混淆和差错混淆和差错第三节第三节 持续稳定性考察持续稳定性考察29质量控制部分质量控制部分重点条款重点条款第二百三十一条持续稳定性考察的目的是第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控在有效期内监控已上市药品的质量已上市药品的质量，以，以发现药品与生产相关的稳定性问题发现药品与生产相关的稳定性问题（如（如杂质含量或溶出度特性的变化杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。v持续稳定性考察是持续稳
27、定性考察是2010版版GMP的亮点之一的亮点之一v目的是监控上市后产品的质量，是企业主动发现产品质量目的是监控上市后产品的质量，是企业主动发现产品质量问题的手段之一问题的手段之一v条款中例举的稳定性问题都与产品的安全性和有效性相关条款中例举的稳定性问题都与产品的安全性和有效性相关v持续稳定性考察可参考持续稳定性考察可参考ICH的的Q1A-Q1F30重点条款重点条款第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）（一）每种规格、每个生产批量每种规格、每个生产批量药品的考察
28、批次数；药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用可考虑采用稳定性考察专属的检验方法稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（四）合格标准；（五）（五）容器密封系统的描述容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）；件）；（八）（八）检验项
29、目检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。的项目，应当说明理由。31重点条款重点条款v每次考察都要有方案，不能以每次考察都要有方案，不能以SOP替代考察方案替代考察方案v考察方案应尽可能考虑周全考察方案应尽可能考虑周全同品种不同规格、不同生产批量应分别考察每个产品的考察方案应考虑产品本身的特性和质量风险稳定性考察专属的检验方法可以不同于成品的检验方法不同的容器密封系统对产品的稳定性影响不同v考察方案应经过批准考察方案应经过批准32重点条款重点条款第二百三十八条应当对第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或不符合质量标准的结果或重要的异
30、常趋势重要的异常趋势进行调查。对任何进行调查。对任何已确认的不符合已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑企业都应当考虑是否可能是否可能对已上市药品造成影响对已上市药品造成影响，必要时应当，必要时应当实施实施召回召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。监督管理部门。v考察过程中，对每次检验的结果应及时进行趋势考察过程中，对每次检验的结果应及时进行趋势分析，以便必要时及时采取措施，避免患者和企分析，以便必要时及时采取措施，避免患者和企业承担更大的风险业承担更大的风险33第四节第四节 变更控制
31、变更控制34质量保证部分质量保证部分重点条款重点条款第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所所有影响产品质量的变更有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。实施。v明确了变更控制的范围明确了变更控制的范围v明确了有些变更必须得到药监部门批准方可实施明确了有些变更必须得到药监部门批准方可实施v变更控制应由质量管理部门指定专人负责变更控制应由质量管理部门指定专人负责35重点条款重点条款第二百四十二条变更都应当第二百四十二条变更都应当评估其
32、对产品质量的评估其对产品质量的潜在影响潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将品质量潜在影响的程度将变更分类变更分类（如主要、次要（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有定性考察应当有科学依据科学依据。v明确了变更评估的目的明确了变更评估的目的v可根据质量风险大小对变更分类管理可根据质量风险大小对变更分类管理v评估应有科学依据评估应有科学依据36重点条款重点条款第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产
33、工艺、主要生产设备以及其他包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响影响药品质量的主要因素药品质量的主要因素时，还应当对时，还应当对变更实施后最初变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估至少三个批次的药品质量进行评估。如果。如果变更可能变更可能影响药品的有效期影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行实施后生产的药品进行稳定性考察稳定性考察。v变更评估应谨慎，考虑周全变更评估应谨慎，考虑周全 v仅仅依据原有质量标准进行质量评估可能是不仅仅依据原有质量标准进行质量评估可能是不够的，还应关注患者可能承担的风险够的，还应关注患者可能承担的风险v
34、生物制品的工艺变更可参考生物制品的工艺变更可参考ICH的的Q5 E37第五节第五节 偏差控制偏差控制38质量保证部分质量保证部分重点条款重点条款第二百四十七条第二百四十七条各部门负责人各部门负责人应当确保应当确保所有人员所有人员正确执行正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，程，防止偏差的产生防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。取的纠正措施，并有相应的记录。v不能因为建立
35、了偏差控制系统，就可以随意发生不能因为建立了偏差控制系统，就可以随意发生偏差偏差v偏差控制首先要防止偏差的产生偏差控制首先要防止偏差的产生v企业应鼓励员工主动报告偏差，不得隐瞒不报企业应鼓励员工主动报告偏差，不得隐瞒不报39重点条款重点条款第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对差），对重大偏差的评估重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品还应当考虑是否需要对
36、产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。v偏差可根据风险大小分类管理偏差可根据风险大小分类管理v偏差的分类应有恰当偏差的分类应有恰当v重大偏差的评估应慎重重大偏差的评估应慎重40重点条款重点条款第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，告主管人员及质量管理部
37、门，应当有清楚的说明，重大偏差重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。签字。企业还应当采取企业还应当采取预防措施预防措施有效防止类似偏差的再次发生。有效防止类似偏差的再次发生。v重大偏差务必要彻底调查，找到根本原因重大偏差务必要彻底调查，找到根本原因美国FDA规定，对重大偏差不进行调查的，则做出该决定的人应签名负责，承担法律后果v预防措施不是纠正措施，应评估预防措施的有效性预防措施不是纠正措施，应评估预防措施的有效
38、性414242偏差处理的流程偏差处理的流程4343偏差处理偏差处理v常见常见方法方法根据质量风险分类管理根据质量风险分类管理轻微偏差轻微偏差重大偏差重大偏差进行必要的调查进行必要的调查找到根本原因找到根本原因采取整改措施采取整改措施采取预防措施采取预防措施第六节第六节 纠正措施与预防措施纠正措施与预防措施44质量保证部分质量保证部分重点条款重点条款第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠等进行调
39、查并采取纠正和预防措施。正和预防措施。调查的深度和形式调查的深度和形式应当与应当与风险的级风险的级别别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。v纠正措施和预防措施系统纠正措施和预防措施系统有助于企业有助于企业持续改进产品和工艺持续改进质量管理体系v45重点条款重点条款第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量（一）对投诉、召回
40、、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予
41、以记录；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审v企业要积极主动发现问题企业要积极主动发现问题v纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施的合理性、有效性、充分性应进行评估的合理性、有效性、充分性应进行评估v责任落实到人责任落实到人46第七节第七节 供应商的评估和批准供应商的评估和批准47质量保证部分质量保证部分重点条款重点条款第
42、二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量第二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，评估，会同有关部门会同有关部门对对主要物料供应商（尤其是生产商主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权否决权。主要物料的确定主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不
43、得干扰或妨碍法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量质量管理部门对物料供应商管理部门对物料供应商独立独立作出质量评估作出质量评估v明确了质量管理部门对供应商独立明确了质量管理部门对供应商独立进行质量评估进行质量评估的职责的职责v明确了质量管理部门对明确了质量管理部门对质量评估不符合要求的供应商质量评估不符合要求的供应商有否决权有否决权v主要物料主要物料由企业自行确定由企业自行确定通常构成产品的原辅料、与药品直接接触的包装材料为主要物料v物料供应商管理的重点是生产商物料供应商管理的重点是生产商v48重点条款重点条款第二百五十六条应当建立物料供应商评估和批准的操作规第二百五十六条应
44、当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式质量评估方式、评估、评估标准、物料供应商批准的程序。标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用如质量评估需采用现场质量审计现场质量审计方式的，还应当明确审方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量样品小批量试生产试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。稳定性考察方案。v对物料供应商的质量评估方式有多种对物料供应商的质量评估方式有多种
45、对样品进行检验对供应商进行问卷调查49现场质量审计样品小批量试生产重点条款重点条款第二百五十七条质量管理部门应当指定专人负责物料供应商第二百五十七条质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单经批准的合格供应商名单。被。被指定的人员应当具有相关的指定的人员应当具有相关的法规和专业知识法规和专业知识，具有，具有足够的足够的质量质量评估和现场质量审计的评估和现场质量审计的实践经验实践经验。第二百六十二条质量管理部门应当向第二百六十二条质量管理部门应当向物料管理部门物料管理部门分发经批分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包
46、括物料名称、规格、准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等，并及质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等，并及时更新。时更新。v经批准的经批准的合格供应商名单合格供应商名单应应控制版本及时更新分发到物料采购、仓库、质量控制实验室等部门50重点条款重点条款第二百五十八条现场质量审计应当第二百五十八条现场质量审计应当核实供应商资质证明文核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件核实是否具备检验条件。应当对其。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生人员机构、厂房设施和设
47、备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以查，以全面评估其质量保证系统全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。现场质量审计应当有报告v核实核实检验报告的真实性检验报告的真实性、是否具备检验条件是否具备检验条件可可防止供应商伪造检验报告确认供应商的检验方法和条件与企业的检验方法和条件是否一致v需核实需核实检验报告的真实性检验报告的真实性、是否具备检验条件是否具备检验条件的情况的情况物料的质量标准中，部分检验项目企业自身不具备检验条件的企业依据物料供应商的部分检验数据出具自己的检验报告51重点
48、条款重点条款第二百六十一条改变物料供应商，应当对新的供第二百六十一条改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；应商进行质量评估；改变主要物料供应商改变主要物料供应商的，还需的，还需要对要对产品产品进行相关的进行相关的验证及稳定性考察验证及稳定性考察。v主要物料的供应商宜稳定，不宜经常改变主要物料的供应商宜稳定，不宜经常改变v改变主要物料的供应商应谨慎评估改变主要物料的供应商应谨慎评估评估不是经检验符合原定产品的质量标准就结束了评估还要从产品的预定用途去考虑52重点条款重点条款第二百六十三条质量管理部门应当第二百六十三条质量管理部门应当与主要物料供与主要物料供应商签订质量协议应商签订质量协议
49、，在协议中应当明确双方所承担，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。的质量责任。v签订质量协议的好处签订质量协议的好处对供应商有制约，确保稳定供货形成有效的质量链万一发生质量问题，如经确定是由供应商造成的，可根据协议约定由供应商承担部分或全部损失53重点条款重点条款第二百六十四条质量管理部门应当定期对物料供第二百六十四条质量管理部门应当定期对物料供应商进行应商进行评估或现场质量审计评估或现场质量审计，回顾分析回顾分析物料质量物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方现质量问题或生产条件、工艺、质量
50、标准和检验方法等可能影响质量的法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时关键因素发生重大改变时，还，还应当尽快进行相关的现场质量审计。应当尽快进行相关的现场质量审计。v明确了供应商批准后的管理要求明确了供应商批准后的管理要求常规发生变更时54重点条款重点条款第二百六十五条企业应当对第二百六十五条企业应当对每家物料供应商每家物料供应商建立建立质量档案质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品