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1、第六章第六章 有机合成的设计有机合成的设计本章主要内容本章主要内容前言前言逆合成分析的常用符号和术语逆合成分析的常用符号和术语切断与合成子切断与合成子有机合成设计中的策略有机合成设计中的策略合成路线的优选合成路线的优选有机合成设计示例有机合成设计示例6.1 前前 言言 有有机机合合成成利利用用化化学学反反应应从从简简单单化合物制取复杂分子的全过程。化合物制取复杂分子的全过程。有有机机合合成成设设计计根根据据目目标标分分子子的的结结构构特特点点，选选择择适适当当的的原原料料，适适当当的的反反应组合成的较为合理的合成路线。应组合成的较为合理的合成路线。1828 AD Wohler discover
2、s ammonium cyanate can be converted into urea.合成设计是有机合成的方法论合成设计是有机合成的方法论1 1）合合成成设设计计是是对对已已知知合合成成方方法法的的归归纳纳、演绎、分析和综合；演绎、分析和综合；2 2）合成设计是创造性的工作，是培养学）合成设计是创造性的工作，是培养学生创造性的必经途径；生创造性的必经途径；3 3）合成设计是综合能力的体现。）合成设计是综合能力的体现。有机合成设计的思考方法由原料决定有机合成的策略起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子在农药、药物等的研究工作中，在农药、药物等的研究工作中，需要制备一系列的同系物或合成一系
3、列类需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效似物，从中选出效果较好的化合物和有效基本结构。基本结构。百浪多息（Prontosil）The logic of chemical synthesis 1990年,EJ.Corey,创建了一种独特的有机合成理论逆合成分分析理论 反向合成分析目标分子目标分子反应反应起始原料起始原料1990年诺贝尔化学奖获得者科里年诺贝尔化学奖获得者科里(图图)大环结构，如红霉素大环内酯；杂环结构，如翼萼藤碱；倍半萜类化合物，如长叶烯；多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；前列腺素类化合物，如前列腺素E1；白三烯类化合物，如白三烯A等。科里不仅
4、在有机合成研究方面显示出他的天才，而且他还总结出重要理论。1967年他提出了具有严格逻辑性的“逆合成分析原理”，以及合成过程中的有关原则和方法。按照他的原理，使很多合成难度较大的有机化合物，得到较高的收率而获得成功。科里还开创了运用计算机技术进行有机合成设计。按照他的原理，他和他的学生卫普克编制了第一个计算机辅助有机合成路线设计程序(DCSS)。由此程序为基础，还开发了许多新的程序。这实际上是使他的“逆合成分析原理”及有关原则、方法数字化。由于科里提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然化合物，对有机合成有重大贡献，而获得1990年诺贝尔化学奖。科里(Elias J
5、ames Corey)，美国有机化学家，生于1928年7月12日，科里从20世纪50年代后期开始从事有机合成的研究工作，30多年来他和他的同事们共同合成了几百个重要天然化合物。这些天然化合物的结构都比较复杂，合成难度很大。他的合成工作主要包括：6.2 逆合成分析的常用符号和术语逆合成分析的常用符号和术语一一)切断切断(DIS:Disconnection)成键的逆过程成键的逆过程 一、切断与合成子一、切断与合成子1.两个成键电子的均裂（二个电子平均分配给两个碎片）两个成键电子的均裂（二个电子平均分配给两个碎片）2.二个电子的异裂（即形成一个碳正离子和一个碳负离子）二个电子的异裂（即形成一个碳正离
6、子和一个碳负离子）二）合成子二）合成子C-C 键的形成可以有两种方式：键的形成可以有两种方式：将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳正离子、碳负离子或自由基。正离子、碳负离子或自由基。三）电子接受体三）电子接受体a合成子合成子 1、卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体 R+2、a1合成子合成子 羰基则作为经典的羰基则作为经典的a1合成子使用。合成子使用。O-硅烷基化的半硫硅烷基化的半硫缩醛物和甲酸的原酸酯是使用较少的缩醛物和甲酸的原酸酯是使用较少的a1合成子。合成子。3、a2合成子合成子 羰羰基基化化
7、合合物物的的卤卤代代以以及及烯烯类类的的卤卤代代或或氧氧化化可可以以得得到到a2试剂。试剂。4、a3合成子合成子 与与吸吸电电子子基基共共轭轭的的cC双双键键的的亲亲电电性性，将将使使这这类类化化合合物物成成为为有有用用的的a3合合成成子子。这这就就是是重重要要的的插插烯烯烯烯原原理理。：无无论论什什么么时时候候，当当极极性性官官能能团团与与CC双双键键连连接接时时，它它们们的的活活性性总总是是通通过过双双键键极极性性交交替替地地传传递递。相相应应的的环环丙丙烷烷衍衍生生物物中中也也存存在在类类似似的的极极性性交交替替传递的规律。传递的规律。四）电子给予体（四）电子给予体（Electron D
8、oner）1、烷基或、烷基或d1合成子合成子2、d2合成子合成子C-H键连到不包合取代基上，键连到不包合取代基上，C-H被极化。被极化。二、有关官能团方面的转换二、有关官能团方面的转换逆向官能团方面的转换：在不改变目标分子逆向官能团方面的转换：在不改变目标分子基本碳链架构的前提下改变官能团的性质或基本碳链架构的前提下改变官能团的性质或位置，包括三种变化：位置，包括三种变化：1.官能团转换官能团转换2.（Functional Group Interconversion FGI）将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具此官能团的化合物本身
9、就是原料或制备较容易。而具此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。2.官能团的除去官能团的除去3.（Functional Group Removal FGR）在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。使分子简化，这是逆向分析常用的方法。3.官能团的增加官能团的增加 4.(Functional Group Additional FGA)在目标分子的一适当位置增加一官能团称为官能团增加。在目标分子的一适当位置增加一官能团称为官能团增加。例：例：（1）（2）三、有关碳链部分的逆向分析三、有关碳链部分的逆向分析1.碳链的切
10、断（碳链的切断（Disconnection DIS）选择一合适位置，将目标分子的碳链切断，把目标分选择一合适位置，将目标分子的碳链切断，把目标分子分割成两个不同部分，称为切断。切断是缩短化合子分割成两个不同部分，称为切断。切断是缩短化合物碳链长度，简化其碳链结构的主要手段。物碳链长度，简化其碳链结构的主要手段。2.碳链的连接碳链的连接(Connection CON)碳链的连接是将目标分子中的合成碳原子用新的碳碳碳链的连接是将目标分子中的合成碳原子用新的碳碳键把它们连接起来，目的是寻找一易得的化合物。键把它们连接起来，目的是寻找一易得的化合物。3.碳链的重排碳链的重排(Rearrangement
11、 REARR)把目标分子的碳链进行局部的重新组合，则为碳链把目标分子的碳链进行局部的重新组合，则为碳链的重排。的重排。“合合成成等等效效剂剂”是是指指那那些些与与自自身身(常常因因其其太太不不稳稳定定)无无法法使使用用的的合合成成子子有有着着等等同同效效力力(功功能能)的试剂。的试剂。例例如如，试试剂剂C2H5MgX，就就是是C2H5合合成成子子的的合合成成等等效效剂剂。现现在在很很多多人人主主张张用用Synthon代代替替“Synthetic equivalent”四、合成等效试剂四、合成等效试剂合成等效试剂合成等效试剂等效试剂等效试剂6.3 逆合成分析步骤及指南逆合成分析步骤及指南一、逆合
12、成分析步骤一、逆合成分析步骤逆合成分析步骤包括以下三个基本步骤逆合成分析步骤包括以下三个基本步骤1）根根据据结结构构特特点点对对某某一一化化学学键键进进行行切切断断产产生生合合成子成子2）找出对应于合成子的试剂或合成等效试剂。）找出对应于合成子的试剂或合成等效试剂。3）按按照照逆逆合合成成分分析析写写出出合合成成路路线线及及各各步步的的反反应应条件条件二、二、指导切断的指南指导切断的指南 合理的切断：合理的切断：1）导向最大程度的简化。导向最大程度的简化。2）导向具有合理反应性的合成子，以便找导向具有合理反应性的合成子，以便找到相应的试剂和等效试剂。到相应的试剂和等效试剂。3）对应于已知的合成
13、反应。对应于已知的合成反应。4）导向更简单，更易得的前体。导向更简单，更易得的前体。切断技巧：切断技巧：1）从官能团处切断，以利用特殊的反应。从官能团处切断，以利用特殊的反应。2）利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。3)利用碳杂键易于形成的特点进行切断。利用碳杂键易于形成的特点进行切断。4）在支链最多的碳原子处切断。在支链最多的碳原子处切断。A.导向更简单，更易得的前体导向更简单，更易得的前体例例1：合成：合成逆合成分析逆合成分析1：繁琐的切断：繁琐的切断逆合成分析逆合成分析2：按照逆合成分析按照逆合成分析2的合成路线：的合成路线：B.从官能团处切断，以
14、利用特殊的反应从官能团处切断，以利用特殊的反应例例1例例 2C.利用分子内在对称性或潜在的对称性切断利用分子内在对称性或潜在的对称性切断D.从杂原子处断裂从杂原子处断裂E.在支链最多处断裂在支链最多处断裂合成路线合成路线1合成路线合成路线合成路线合成路线 2 2（用（用（用（用ReformatskyReformatsky反应制备反应制备反应制备反应制备a,b-a,b-a,b-a,b-不饱和酯）不饱和酯）不饱和酯）不饱和酯）三 常见几类化合物的逆向切断技巧1.烯、炔从双键或叁键处切断，相应的等价剂考虑1 witting反应 ,2醇脱水例：合成例.2例.22.氰醇，氰醇，羟基酸，羟基酸，醛酸醛酸
15、3.3.邻二醇邻二醇（1 1）对称邻二醇）对称邻二醇 （用羰基偶联）（用羰基偶联）（2）不对称二醇）不对称二醇4.,不饱和羰基化合物或不饱和羰基化合物或 羟基羰基羟基羰基化合物化合物（通过羟醛缩合，安息香缩合）（通过羟醛缩合，安息香缩合）5.1，3二羰基化合物（用碳负离子缩合反应）可否用可否用6.1，4 二羰基化合物（卤代酮（酯）与卤代酮（酯）与碳负离子缩合反应）7.1，5 二羰基化合物一般通过Michael反应合成7.5 合成路线的优选合成路线的优选一、基本原则一、基本原则一）最大成功率一）最大成功率二）最经济的路线二）最经济的路线1.最大成功率的基本条件最大成功率的基本条件1）各部反应可靠
16、，产率高，操作简单易行各部反应可靠，产率高，操作简单易行植物激素植物激素Strigo合成合成2比比1操作简单操作简单2）中间体稳定易分离反应重现性好）中间体稳定易分离反应重现性好 3）先难后易，关键反应越早越好先难后易，关键反应越早越好关键反应：关键反应：1）转化率低）转化率低2）难分离）难分离3）有立体选择性的反应）有立体选择性的反应4）合成路线要优先考虑汇集法）合成路线要优先考虑汇集法2.最经济的合成路线最经济的合成路线1)原料价廉易得原料价廉易得5步蒎烯蒎烯柠檬醛柠檬醛4步2）合成步骤少）合成步骤少 步骤多，总产率下降，同时要增加设备步骤多，总产率下降，同时要增加设备3）设备简单）设备简
17、单 生产设备要考虑材料、加工和投资等问题，因此合成路生产设备要考虑材料、加工和投资等问题，因此合成路线设计应尽量选择不需要特殊设备，不需要高压，真线设计应尽量选择不需要特殊设备，不需要高压，真空或复杂防护设备的路线。空或复杂防护设备的路线。4）三废处理简单，安全度高）三废处理简单，安全度高优化的合成路线优化的合成路线1）各部反应可靠，产率高，操作简单易行）各部反应可靠，产率高，操作简单易行2）中间体稳定易分离反应重现性好）中间体稳定易分离反应重现性好3）先难后易，关键反应越早越好）先难后易，关键反应越早越好4）合成路线要优先考虑汇集法）合成路线要优先考虑汇集法5)原料价廉易得原料价廉易得6）设备简单设备简单7）三废处理简单，安全度高三废处理简单，安全度高7.6 有机合成设计实例有机合成设计实例除虫菊酸的合成除虫菊酸的合成紫杉醇的合成紫杉醇的合成由浆果赤霉素由浆果赤霉素（baccatin）的半合成）的半合成