有机合成设计ppt课件.ppt

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1、有机合成设计1 有机合成几种策略有机合成几种策略2 有机合成设计原理有机合成设计原理3 反向合成法基本概念反向合成法基本概念4 反向合成法切断技巧反向合成法切断技巧5 几类重要化合物的合成路线设计几类重要化合物的合成路线设计6 碳环切断与合成路线设计碳环切断与合成路线设计原料原料 新的有机物新的有机物反应反应,方法和技术方法和技术目标分子目标分子(TM)(TM)单质、单质、简单无机物、简单无机物、简单有机物简单有机物有机合成几种策略有机合成几种策略由原料决定的有机合成策略由原料决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略基于转化方式的策略（基于转化方式的策略（Tr

2、ansform-based strategies）立体化学的策略（立体化学的策略（Stereochemical strategies）基于官能团的策略（基于官能团的策略（Functional group-base strategies）基于结构目标的策略（基于结构目标的策略（Structural-goal strategies） - -由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略- -逆合成分析法逆合成分析法由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略 在有机合成农药、药物等的研究工作中，需要制备一在有机合成农药、药物等的研究工作中，需要制备一系列的同系物或一系列类似物，从中选

3、出效果较好的系列的同系物或一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效基本结构，常常采用这种策略化合物和有效基本结构，常常采用这种策略由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略NHCH2NH2NSO2NH磺胺胍（SG）磺胺吡啶NH2NSO2NHNH2NNH2NSO2NH2H2NSO2NH2百浪多息（Prontosil）磺胺嘧啶（SD）NNH2NSO2NHSNH2NSO2NH磺胺噻唑（ST）由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略 有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又外的

4、化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某些天然有机物的结构相似或感兴趣的目标分子十分与某些天然有机物的结构相似或感兴趣的目标分子十分相似，常常利用这个反应作为合成策略。相似，常常利用这个反应作为合成策略。基于转化方式的策略基于转化方式的策略 基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上选择最基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上选择最佳的单元合成反应。佳的单元合成反应。 选择有高效的，简化的转化方式，以列出一条起自目标物选择有高效的，简化的转化方式，以列出一条起自目标物（TGT或或goal）的合成路线，也可以分成多个反合成步骤）的合成路线，也可以分成多个反合成步骤（antisyn

5、thetic steps），而有多个亚目标物（），而有多个亚目标物（sub-goals）。）。 基于官能团的策略基于官能团的策略 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。方式。立体化学的策略立体化学的策略 对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，考虑到立体的对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，考虑到立体的关联性，逐个地去除（关联性，逐个地去除（remove）立体中心。有多个立体中心）立体中心。有多个立体中心时，要选择暂时保留，还是首先去除。时，要选择暂时保留，还是首先去除。 在这一策略中，合成时要考虑的是：立体复杂性的减小，即在

6、这一策略中，合成时要考虑的是：立体复杂性的减小，即通过合成逐步减小立体中心（注意：这里是立体中心，通过合成逐步减小立体中心（注意：这里是立体中心，stereocenter，其含义包括手性中心、有，其含义包括手性中心、有E 与与 Z 二式的双键、二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关系）的数目和密度，还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关系）的数目和密度，将它们进行选择性的移去。将它们进行选择性的移去。 为此目的，就必须考虑立体简化转化方式的选择，需反合成为此目的，就必须考虑立体简化转化方式的选择，需反合成子的建立，前体所有的空间环境等，也就是合成反应时试剂所子的建立，前体所有的空间

7、环境等，也就是合成反应时试剂所作用的底物（作用的底物（substracts），即），即 “底物控制底物控制” 的方法。这种的方法。这种简化简化-转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法。转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法。基于目标结构的策略基于目标结构的策略在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变

8、此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，Corey Corey 都称它们为都称它们为 building blocksbuilding blocks）和含有反合成子的亚结）和含有反合成子的亚结构（构（retron-containing subunitsretron-containing subunits，反合成中要变化的，反合成中要变化的）。这步探索就是为了找到目标结构（）。这步探索就是为了找到目标结构（S-goalS-goal），并由），并由此找到目标起始物，即原料（此找到目标起始物，即原料（SM-goal

9、SM-goal）。）。 无论是何种策略，无论是何种策略，CoreyCorey在反合成思考中是很重视对在反合成思考中是很重视对目标物目标物“分子复杂度（分子复杂度（molecular complexitymolecular complexity）”的逐步的逐步减小。减小。所谓分子复杂度是由分子的大小（所谓分子复杂度是由分子的大小（molecular sizemolecular size）、）、所有的元素和官能团、环的结构和数量（所有的元素和官能团、环的结构和数量（Corey Corey 把这种把这种cyclic connection cyclic connection 就称为就称为 topolo

10、gytopology）、立体中心的数）、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性（即动力学和热力学目或密度、化学活泼性与结构稳定性（即动力学和热力学稳定性）等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的稳定性）等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的合成就在于对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐合成就在于对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度步减少分子复杂度。 例例 1903 1903德国化学家维尔斯泰特（德国化学家维尔斯泰特（R.willstatter)R.willstatter)经经2020多步多步合成颠茄酮合成颠茄酮21 steps, overall yield

11、0.7%14年后，英国年后，英国Robinson模拟植物合成莨菪碱的过程模拟植物合成莨菪碱的过程合成颠茄酮。合成颠茄酮。(1947年获年获Noble 化学奖）化学奖）3 steps, overall yield 90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？为什么能是发现这条合成路线？R1NHR2+HCHO+R3R4OR3R4OR1NR21 有机合成设计原理有机合成设计原理学习有机反应学习有机反应: 原料原料,中间体中间体,目标分子目标分子(Targic molecular) TM正向合成法正向合成法 原料原料中间体中间体目标分子目标分子反合成法反合成法(retrosynthesis)目标

12、分子目标分子 中间体中间体 原料原料 20世纪世纪60年代，年代，Corey在总在总结前人和他自己成功合成多种复结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法始原料的方法逆合成分析法。逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。独特体系的有效方法。获获1990年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖.目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体

13、(合成子)逆合成转变前体的前体原料 利用利用TM这仅有的信息这仅有的信息,分析分析TM的结构的结构,反向推出反向推出TM所需所需的中间体的中间体,直到起始原料为止直到起始原料为止,从而设计出合理路线的一种从而设计出合理路线的一种思维方法思维方法逆合成分析法概念逆合成分析法概念目 标 分 子ADEFBGHKJCOLMN多路线逆合成分析示意图目标分子目标分子的结构剖析的结构剖析(Targic molecular)考考察察TM的的结结构构特特性性分子大小分子大小-判明是否有对称性判明是否有对称性,减少反应步骤减少反应步骤官能团分析官能团分析骨架的构造骨架的构造-结构结构剖析的核心剖析的核心立体化学特

14、征立体化学特征种类和性质种类和性质形成方法和引入形成方法和引入的先后次序的先后次序敏感基团后引入敏感基团后引入弱弱敏敏感基感基团先团先引入引入官能团保护官能团保护等价基团等价基团替代替代开链骨架的分枝开链骨架的分枝或拐弯处或拐弯处环的种类、大小、连接方式环的种类、大小、连接方式2 反向合成法基本概念反向合成法基本概念(1) 合成元合成元 (合成子合成子)与合成等效剂与合成等效剂(2) 切断、连接、重排切断、连接、重排(3) 官能团的转化官能团的转化(互变互变/添加添加/消除消除)(4) 反合成子反合成子(5) 合成树合成树是有机合成反应中的基本单位是有机合成反应中的基本单位,是是反合成分析中转

15、化所得的结构单元反合成分析中转化所得的结构单元合成等效剂合成等效剂:与合成子相对应的具有等同功与合成子相对应的具有等同功效的稳定化合物效的稳定化合物Corey的定义的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。 在这些结构单元中，只有在这些结构单元中，只有(d)和和(e)是有效的，叫有效合成子。是有效的，叫有效合成子。因为因为(d)可以修饰为可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为可以修饰为CH2CH2COOCH3a, C6H5 , b, C6H5CO, c, C

16、OOCH3 , d , C6H5COCHCOOCH3 , e, CH2CH2COOCH3 ,f, CH-COOCH3 , g , CH2CH2CO, h , OCH3 等。等。 CH2CH2COOCH3目标分子目标分子 亲电体亲电体 亲核体亲核体 给予合成子给予合成子(donor synthon)简称为简称为d合成子合成子 接受合成子接受合成子(acceptor synthon ) a合成子合成子带负电带负电 带正电带正电1 1合成子合成子自由基自由基中性分子中性分子具有亲核性或能给电子具有亲核性或能给电子类型类型:具有亲电性或能接受电子具有亲电性或能接受电子C + CCC：CCOC+CO：C

17、OOEtCOOCOOEt与合成子相应的化合物或能起合成子作用的物质称为等价试剂。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的物质称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。 CCCCCCXFG12345X=杂原子FG=官能团如果官能团本身的碳原子如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为具有活性，则该试剂为a1或或d1合成子，如果合成子，如果 -碳原子碳原子C2是反应中心，我们称它为是反应中心，我们称它为a2或或d2合成子。如果合成子。如果 -碳原子碳原子C3是反应部位，则相应地称为是反应部位，则相应地称为a3或或d3

18、合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。没有官能合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。团的烷基合成子称为烷基化合成子。 合成子简称合成子简称合成子合成子等价试剂等价试剂官能团官能团d0CH3S CH3SHd1KCN-C NCH3NO2d2CH3CHO-CHOCH3COOEt-COOEta0 PMe2Me2PCl-PMe2a1Me2COa2a3常见合成子和等价试剂常见合成子和等价试剂 a和和d合成子转换合成子转换 和和e合成子合成子 逆合成转变是产生合成子

19、的基本方法。这一方法是将目标逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将将这种结构称为逆合成子这种结构称为逆合成子(retron)。 (4)反合成子反合成子(retron)OHHOHH醇醛转变醇醛反应O+HOH式中式中，双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头不同双箭头表

20、示逆合成转变，和化学反应中的单箭头不同 为区别为区别合成子合成子/合成中间体合成中间体,引入引入反合成子反合成子概念概念反合成子反合成子: 反合成分析中进行某一转化反合成分析中进行某一转化所必须的结构单元所必须的结构单元转化所必须转化所必须的结构单元的结构单元转化将要得到的转化将要得到的结构单元结构单元ODiels-Alden环加成反应环加成反应Robinson成环反应成环反应 常用的逆合成转变法是切断法常用的逆合成转变法是切断法(disconnection(disconnection缩写缩写disdis) )。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种它是将目标分子简化最基本的方

21、法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。否则，这种切断就不是有效切断。 (2)切断切断(dis)、连接、连接(con)、重排、重排(rearr)disconnection connection rearrangementCNCN+disCHOCHOconCON

22、HNOHrearr逆合成切断逆合成切断 逆合成连接逆合成连接 (3)官能团的转化官能团的转化官能团的官能团的互变互变(functional group interconversion ) 官能团的官能团的添加添加functional group addition官能团的官能团的消除消除functional group removal OO HFG IOOFGA在不改变在不改变TM骨架的前提下骨架的前提下,变换官能团变换官能团(种类种类/位置位置)以简化官能团以简化官能团OOHOFGR官能团转化的目的官能团转化的目的 TM 更易合成的前体化合物或易得的更易合成的前体化合物或易得的原料原料为作为作

23、dis,con,rearr等反合成分析所必须等反合成分析所必须添加导向基添加导向基(活化基、钝化基、阻断基、保护基活化基、钝化基、阻断基、保护基),以提高化学选择性、区域选择性、立体选择性以提高化学选择性、区域选择性、立体选择性反合成分析反合成分析,就是通过就是通过逆合成转换逆合成转换 TM合成子合成子systhon合成等效剂合成等效剂转化依据转化依据Grignard与与 作用作用Diels-AldenOHOH+COCOCOOC2H5COOC2H5OOH*OOH偶姻反应偶姻反应OOOOOOOOO(5)合成树合成树A(TM)BCDECFGHIJKLMNOPQ前体的前体前体的前体TM的前体的前体合

24、成路线的构成合成路线的构成 合合成成路路线线的的筛筛选选合成路线长短合成路线长短反应条件是否温和设备易于实现反应条件是否温和设备易于实现产率高低产率高低原料和试剂是否易得便宜原料和试剂是否易得便宜分离程序是否简便分离程序是否简便立体化学问题立体化学问题 符合绿色化学要求：符合绿色化学要求： 原子经济性，原子经济性， 无毒或少毒，污染尽可能少。无毒或少毒，污染尽可能少。收敛合成法优先收敛合成法优先虽然是虽然是5步反应步反应,但只有但只有3步是连续的步是连续的,0.93 100% =73% (1) 优先考虑碳骨架的形成优先考虑碳骨架的形成(2) 优先在杂原子处切断优先在杂原子处切断(3) 添加辅助

25、官能团后再切断添加辅助官能团后再切断(4) 将将TM推到适当阶段再切断推到适当阶段再切断(5) 利用分子的对称性利用分子的对称性3 3 反向合成法切断技巧反向合成法切断技巧(1)优先考虑碳骨架的形成优先考虑碳骨架的形成设计合成路线基本过程设计合成路线基本过程C-C键形成的位置键形成的位置就在官能团所在的就在官能团所在的或受影响的部位上或受影响的部位上.要形成要形成C-C键键,前体分前体分子必须要有成键反应子必须要有成键反应所要求的官能团所要求的官能团OHCHOCHO2(2)优先在杂原子优先在杂原子(O,N,S)处切断处切断OBrONa+ +OOBr+-OOBrOHHOOCCOOC2H5COOC

26、2H5Br+-disFGI+FGIdis合成：略合成：略(3)添加辅助官能团后再切断添加辅助官能团后再切断使用情况使用情况:直接切断有困难直接切断有困难,可先在某一部位添可先在某一部位添 加某种官能团加某种官能团 条件条件:辅助官能团辅助官能团易被除去易被除去NHPhPhNHPhPhOPhOClPhONH2Ph+disFGA分分析析例例合成：略合成：略(4)将将TM推到适当阶段再切断推到适当阶段再切断OOHOHOFGIdis2有些有些TM找不到直接切断的合理方法找不到直接切断的合理方法,可可FGI,rearr等回推到替代等回推到替代TM后再进行切断后再进行切断例例分分析析合成：略合成：略(5)

27、利用分子的对称性利用分子的对称性有些有些TM包含或隐含包含或隐含OHMgClCH3COOC2H5dis+2分分析析合成：略合成：略例例4 几类重要化合物的合成路线设计几类重要化合物的合成路线设计(1)单官能团化合物单官能团化合物(2)双官能团化合物双官能团化合物 (1)单官能团化合物单官能团化合物常用的最有效的方法是常用的最有效的方法是Grignard和羰基化合物的反应和羰基化合物的反应甲醛甲醛 10 醇醇其他醛其他醛 + Grignard 20 醇醇酮酮 30 醇醇例例例例例例例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OHPhPhOHPhPhCOOC2H5PhMgCl+2分析分析合成：略合成

28、：略例例例例烯烃的合成烯烃的合成 脱脱 1 H2O HX 2 炔炔-烯烯 3 Wittig反应反应RNH2的合成路线的合成路线 RNH2的合成较为独特的合成较为独特, 不同于类似的其他化合物不同于类似的其他化合物.R-XNH3RNH2+(缺点缺点)NH例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 合成：略合成：略T MF GION HOF G AOC lNH2NN H2d isd is+分析分析RCOOH的合成路线的合成路线1 回推到醇再切断回推到醇再切断2 Grignard与与CO23 丙二酸二乙酯与卤代烃丙二酸二乙酯与卤代烃合成：略合成：略分析分析(2) 双官能团化合物双官能团化合物 1,2-

29、双官能团化合物双官能团化合物 1,3-双官能团化合物双官能团化合物 1,5-双官能团化合物双官能团化合物 1,4-双官能团化合物双官能团化合物 1,6-双官能团化合物双官能团化合物1,2-双官能团化合物双官能团化合物转化依据转化依据: a.通常由烯烃氧化通常由烯烃氧化 b.对称对称,TM利用两分子酮利用两分子酮 的还原偶合直接得到的还原偶合直接得到.偶合剂是偶合剂是Mg-Hg,TiCl4OHPhOH例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 PhTMOCH2ClPh3PPPh3BuLiOsO4PhTMFGIdisOCH2Cl+分分析析合成合成例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OTMdis

30、rearrOH OHO2OOHOHOH2SO4Na-HgTiCI42分分析析合成合成B a- 羟基酮羟基酮转化依据转化依据: a. b. TM利用双分子酯的偶姻反应利用双分子酯的偶姻反应(酮酮醇缩合醇缩合) 得到得到.TMORCCNaAN+水 合FGIdisOOHHCCNaOHO+(CH2)nCOOC2H5COOC2H5NaOH2OH(CH2)nO 二甲 苯例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OOTMFGIdisNaCCNaOOHOHOFGIOHOH+2分分析析1,3-双官能团化合物双官能团化合物disRYOR,OOROC2H5YOR,+Y=H,OR,R COY=CN酰基化试剂酰基化试剂

31、OOHOFGI依据依据 羟醛缩合羟醛缩合 Claisen酯缩合酯缩合例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OHOT MdisO2TMPhOCOOC2H5COOC2H5Ph+COOC2H5PhPhO例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 1,5-双官能团化合物双官能团化合物OR1R2OMichael加成加成 羰基化合物，羰基化合物， 具活性亚甲基结构具活性亚甲基结构OR2R1OOOR1R2-例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OCOOCH3OCOOCH3disdisdisOOOMeOH C H O+OCH2(COOC2H5)2+分析分析Mannich碱烯胺ONHHCHOH+NOOCO

32、OCH3COOCH3OCOOHTMCH2(COOC2H5)2+ONHNOOMeNOOMeH+OH2TM合成合成1合成合成2CH3OCH3OOCH3OCH3CH3OOH3C+H3CH3COO1,4-双官能团化合物双官能团化合物OOOOH（亲核）亲电卤代酮卤代酮（酸，酯）（酸，酯）含H的醛酮OOR1R2OR1OR2OR2X例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OOOEt-+OOEtOBrCOOEtOOEtCH2TMOOOHOHOOOX+-X=COOEt,CN+二二 羟基羰基化合物羟基羰基化合物例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OC2H5OH+CH2(COOC2H5)2OC2H5OHO1

33、,6-双官能团化合物双官能团化合物+OORHconRdisR1,6-ROHFGIORMgX+Diels-Alder+TMOOHdisOOHFGI1.6conFGIOHOdisFGI分析分析例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 O+OO1.6condisOHOHO分析分析例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OOCH3CH35 碳环切断与合成路线设计碳环切断与合成路线设计 三元环三元环(插入反应插入反应) 四元环四元环 五元环五元环 六元环六元环 中环和大环中环和大环活性亚甲基两次烷基化活性亚甲基两次烷基化电环化电环化2+2环加成环加成分子内羟醛缩合分子内羟醛缩合酮酯缩合酮酯缩合Diel

34、s-AlderRobinsonFrider-Crafts三元环三元环分子内烷基化分子内烷基化RCOOOHOCH2I2Cu-Zn例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OOOClCOOEtN2CH-COOEtdisFGIdis+分析分析四元环四元环例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 五元环五元环例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 O+1，4二官能团化合物-TMOOHOHOOC HOB rNR2+分析分析合成：略合成：略例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OCHOOcon分析分析六元环六元环例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OO+分析分析合成：略合成：略中环和大环中环和大环，二元酸酯二元酸酯酮醇缩合（还原）大环大环酮醇酮醇主要用于制备主要用于制备813元碳环化合物元碳环化合物COOEtCOOEtNaOHOHOOH甲 苯COOEtCOOEtTMdis分析分析合成合成例例 试设计试设计 的合成路线的合成路线 OOH