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1、第十三章第十三章第十三章第十三章 有机合成路线的设计有机合成路线的设计有机合成路线的设计有机合成路线的设计exit第一节第一节 合成的目的和要求合成的目的和要求 通过一定的反应，使原来分子中某一个或通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来。接起来。1 合成的步骤越少越好；合成的步骤越少越好；2 每步的产率越高越好；每步的产率越高越好；3 原料越便宜越好。原料越便宜越好。一一 合成的目的：合成的目的：二二 合成的要求：合成的要求：三三
2、有机合成的主要手段有机合成的主要手段1 官能团的引入官能团的引入;2 官能团的转换；官能团的转换；3 碳架的建造；碳架的建造；（1）碳链的增长；碳链的增长；（2）碳链的缩短；碳链的缩短；（3）碳架的重组；碳架的重组；（4）环的闭合和打开。）环的闭合和打开。（1）碳链增长的方法碳链增长的方法*1 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应；金属有机化合物与卤代烷的偶联反应；*2 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应；金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应；*3 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应；金属有机化合物与环氧化合物的开环反应；*4 各类缩合反应；各类缩合反应；*5 炔烃，芳环，酮，酯，炔烃，芳环，
3、酮，酯，-二羰基化合物和二羰基化合物和-羰基羰基 腈的烷基化和酰基化反应；腈的烷基化和酰基化反应；*6 酮的双分子还原；酮的双分子还原；*7 酯的双分子还原；酯的双分子还原；*8 环加成反应；环加成反应；*9 烯烃的羰基化反应。烯烃的羰基化反应。*4*4 各类缩合反应各类缩合反应重要的缩合反应包括：重要的缩合反应包括：羟醛缩合羟醛缩合；P352Claisen 缩合反应缩合反应；P363Claisen-Schmidt 缩合缩合；P353（羟醛交叉缩合）羟醛交叉缩合）Mannich 反应反应；P355Knoevenagel 反应反应；Darzens 反应反应；P360Reformatsky 反应反
4、应；Benzoin 缩合反应缩合反应；Perkin 反应反应；P357Wittig 反应反应；Michael 加成反应加成反应；Robinson 缩环反应缩环反应（2）碳链缩短的方法碳链缩短的方法*1 *1 一元羧酸的脱羧反应；一元羧酸的脱羧反应；*2 *2 二元羧酸的脱羧脱水反应；二元羧酸的脱羧脱水反应；*3 *3 烯，炔，酮，芳烃侧链，烯，炔，酮，芳烃侧链，-二醇和二醇和-羟基醛或酮羟基醛或酮 的氧化断裂反应；的氧化断裂反应；*4 *4 甲基酮的卤仿反应；甲基酮的卤仿反应；*5 *5 酰胺的酰胺的 Hofmann Hofmann 降解反应；降解反应；*6 Curtius *6 Curtiu
5、s 重排反应；重排反应；*7 Schmidt *7 Schmidt 重排反应；重排反应；*8 *8 环加成的逆反应；环加成的逆反应；*9 *9 -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；*10*10 酯缩合的逆反应；酯缩合的逆反应；*11*11 酯的热裂；酯的热裂；*12*12 黄原酸酯的热裂；黄原酸酯的热裂；*13*13 四级铵盐的热裂四级铵盐的热裂(Hofmann (Hofmann 消除消除)；*14*14 氧化胺的氧化胺的 Cope Cope 消除反应。消除反应。（3）碳架的重组；碳架的重组；碳架重组的反应是各种重排反应，包括：碳架重组的反应是各种重排反应，包
6、括：*1 Wegner-Meerwein 重排；重排；*2 频哪醇频哪醇(Pinacol)重排；重排；*3 异丙苯氧化重排；异丙苯氧化重排；*4 Bechmann 重排；重排；*5 Favosky 重排；重排；*6 Baeyer-Villiger 氧化重排；氧化重排；*7 Hofmann 重排重排;*8 联苯胺重排联苯胺重排;*9 Benzilic acid重排重排;*10 Claisen 重排重排;*11 Fries 重排重排;*12 Cope 重排。重排。（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开环的闭合：环的闭合：三元环：三元环：1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷
7、的烷基化反应；2）烯烃和卡宾的反应；）烯烃和卡宾的反应；四元环：四元环：1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应；2）烯烃光二聚的反应；）烯烃光二聚的反应；五元环：五元环：1）狄克曼关环反应；）狄克曼关环反应；2）1,3-偶极环加成反应；偶极环加成反应；3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应；六元环：六元环：1）Diels-Alder 反应；反应；2）苯环的还原苯环的还原 反应；反应；3）酯的烷基化反应；酯的烷基化反应；更大的环系：更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应；）分子内羟醛缩合反应；2）酮醇缩合反应。）酮醇缩合反应
8、。环的打开与切断碳链的手段类似。环的打开与切断碳链的手段类似。四四 逆合成原理逆合成原理 逆合成原理是以逆合成原理是以合成子概念合成子概念和和切断法切断法为基础，为基础，从目标化合物出发；通过从目标化合物出发；通过官能团转换官能团转换或或键的切断键的切断；去寻找一个又一个前体分子（去寻找一个又一个前体分子（合成子合成子），直至前），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。的一条有效途径。逆合成分析过程包括：逆合成分析过程包括：1 识别目标分子识别目标分子;2 对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析；3 制定合成路线。制定
9、合成路线。常用术语常用术语n切断：切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料；个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料；n官能团互换：官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能把一个官能团换写成另一个官能团，以使切断成为可能的一种方法；通常用团，以使切断成为可能的一种方法；通常用FGI表示。表示。常用术语常用术语n合成等价物：合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用；用；n合成子：合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎在切断
10、时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子；片，通常是个离子；n目标分子：目标分子：最终要合成的分子；通常用最终要合成的分子；通常用TM表表示。示。第二节第二节 有机化合物的合成有机化合物的合成例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：无水醚无水醚无水醚无水醚例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：无水醚无水醚例三：用苯和适当的无机试剂合成：例三：用苯和适当的无机试剂合
11、成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：浓浓H2SO4浓浓例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例六：用环己醇作原料合成：例六：用环己醇作原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例七例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成：用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：
12、无水醚无水醚例八例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成：用不超过四个碳的简单有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线合成路线:例九例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成：用环己烯和二个碳的简单有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线合成路线:思考题思考题:如何制备如何制备:2 H2O1例十例十 用苯和五个碳以下的简单有机原料合成：用苯和五个碳以下的简单有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线合成路线:H+例十一例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线合成路线:例十二例十二 用苯用苯,三个
13、或三个碳以下的有机原料三个或三个碳以下的有机原料 和适当的无机试剂合成：和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例十三例十三 用不超过四个碳的简单有机原料合成：用不超过四个碳的简单有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例十四例十四 用不超过四个碳的简单有机原料用不超过四个碳的简单有机原料和苯合成消毒剂：和苯合成消毒剂：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：浓浓例十五例十五 用不超过四个碳的简单有机原料或苯合成：用不超过四个碳的简单有机原料或苯合成：逆逆合合成成分分析：析：双烯合成双烯合成合成路线：合成路线：例十六例十六 用用D-(+)-甘油醛
14、合成甘油醛合成D-(-)-来苏糖：来苏糖：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例十七例十七 用不超过五个碳的简单有机原料合成：用不超过五个碳的简单有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：例十八例十八 用不超过五个碳的简单有机原料合成：用不超过五个碳的简单有机原料合成：逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：第三节第三节 天然产物的合成天然产物的合成1.角鲨烯的合成角鲨烯的合成逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：全合成路线：全合成路线：2.雌酮激素的合成雌酮激素的合成逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：全合成路线：全合
15、成路线：拆分拆分增加一个增加一个C的羧酸的羧酸 增加两个增加两个C的伯醇的伯醇 与甲醛反应得伯醇，其它得仲醇与甲醛反应得伯醇，其它得仲醇 叔醇叔醇 利用格利雅试剂的反应：利用格利雅试剂的反应：Claisen 缩合反应；缩合反应；P363n含有含有-氢的酯氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用缩合作用，失去一分子醇得到，失去一分子醇得到-酮酸酯酮酸酯。如。如2分子乙酸乙酯在金属钠和少量乙醇作用下发生分子乙酸乙酯在金属钠和少量乙醇作用下发生缩合得到乙酰乙酸乙酯。缩合得到乙酰乙酸乙酯。Claisen-Schmidt 缩合；缩合；n一个一个无无-氢原子的醛氢原子的醛与一
16、个与一个带有带有-氢原子的脂氢原子的脂肪族醛或酮肪族醛或酮在稀氢氧化钠水溶液或醇溶液存在在稀氢氧化钠水溶液或醇溶液存在下发生缩合反应下发生缩合反应,并失水得到并失水得到，-不饱和醛或不饱和醛或酮。酮。Mannich 反应；反应；P355n又称为又称为胺甲基化反应胺甲基化反应，含有，含有-活泼氢的醛、酮活泼氢的醛、酮与与甲醛及胺甲醛及胺反应，结果一个反应，结果一个-活泼氢被胺甲基活泼氢被胺甲基取代，此反应所得产物称为取代，此反应所得产物称为Mannich碱。碱。取代的氨甲基取代的氨甲基Knoevenagel 反应；反应；n 在弱碱的催化作用下，在弱碱的催化作用下，醛、酮醛、酮与与含有活泼亚甲含有
17、活泼亚甲基基的化合物发生的失水缩合反应。的化合物发生的失水缩合反应。Darzens 反应；反应；P360n 醛、酮醛、酮与与-卤代酸酯卤代酸酯在强碱在强碱(RONa,NaNH2,(CH3)3COK)催化作用下互相作用，生成催化作用下互相作用，生成,-环环氧酸酯的反应。氧酸酯的反应。,-环氧酸酯环氧酸酯*CH2 生成醛生成醛 CHR 生成酮生成酮Reformatsky 反应；反应；n醛或酮醛或酮与与-卤代酸酯卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到-羟基酸酯羟基酸酯。Benzoin 缩合反应；缩合反应；n又称为又称为安息香缩合反应，安息香缩合反应，芳香醛在氰化钾
18、的作芳香醛在氰化钾的作用下，发生双分子缩合，生成用下，发生双分子缩合，生成-羟基酮的反应。羟基酮的反应。n安息香安息香Perkin 反应；反应；P357n在碱性催化剂的作用下，在碱性催化剂的作用下，芳香醛芳香醛与与酸酐酸酐缩合生缩合生成成-芳基芳基-,-不饱和酸不饱和酸的反应。的反应。反应机理反应机理反应机理反应机理Wittig 反应；反应；n 在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶立德立德(ylide)。磷叶立德也称为。磷叶立德也称为 Wittig 试剂。试剂。nWittig 试剂：试剂：Michael 加成反应；加成反应；n一个亲电的共轭体系（受体）和一个亲核的碳一个亲电的共轭体系（受体）和一个亲核的碳负离子（给体）进行亲核负离子（给体）进行亲核1，4-共轭加成。共轭加成。Robinson 缩环反应缩环反应n含活泼亚甲基的含活泼亚甲基的环酮环酮与与,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物在在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。n本反应分为两步，第一步是本反应分为两步，第一步是Micheal加成反应加成反应，第二步是羟醛缩合反应。第二步是羟醛缩合反应。