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1、抗组胺药的临床应用抗组胺药的临床应用中国医学科学院皮肤病研究所中国医学科学院皮肤病研究所崔盘根崔盘根组胺组胺 的来源及代谢的来源及代谢组胺的来源组胺的来源前体：组氨酸（脱羧酶）以颗粒形式储存于肥大细胞、嗜硷性粒细胞、血小板；胃壁细胞、神经末梢也可合成组胺；代谢代谢最主要的代谢场所是皮肤主要途径：组胺（组胺甲基转移酶）甲基组胺（单胺氧化酶）甲基咪唑已酸第二条途径：组胺（二氨基氧化酶）咪唑丙酸核氧咪唑已酸（排出体外）组胺受体的分类与功能组胺受体的分类与功能分类分类H1受体内皮细胞和平滑肌收缩：增加血管通透性及呼吸道阻力刺激皮肤神经：痒鼻黏膜分泌增加：流鼻涕增强中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性：炎症组胺
2、受体的分类与功能（续）组胺受体的分类与功能（续）H2受体受体血管及支气管平滑肌扩张：增加血管通透性和气道阻力增加心率、心肌收缩力呼吸道分泌物增多胃酸分泌增加刺激CD+8T细胞功能：抑制迟发型过敏反应抑制中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性组胺受体的分类与功能（续）组胺受体的分类与功能（续）H3受体受体调节神经元细胞组胺合成及释放减少肥大细胞组胺释放减少气道无髓C神经纤维速激肽的释放抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋该受体的激活对过敏性疾病具有保护作用？该受体的激活对过敏性疾病具有保护作用？H4受体：不同于受体：不同于HI1、H2、H3受体，存在于外周受体，存在于外周血淋巴细胞及血淋巴细胞及HL-60
3、细胞系，功能不明细胞系，功能不明未分类的组胺受体（未分类的组胺受体（H5）：）：存在于细胞内，未定存在于细胞内，未定类类设想的抗组胺药设想的抗组胺药抑制组胺的合成抑制组胺的合成加速组胺的分解代谢加速组胺的分解代谢拮抗组胺受体拮抗组胺受体理想抗组胺药理想抗组胺药特征特征 有效抑制早发相过敏反应介质强效抗组胺活性有效抑制早发相过敏反应介质强效抗组胺活性有效抑制全身过敏反应介质对所有过敏症有效有效抑制全身过敏反应介质对所有过敏症有效季节性过敏性鼻炎(包括鼻塞)常年性过敏性鼻炎过敏性哮喘慢性特异性荨麻症起效迅速，一天一次起效迅速，一天一次卓越的药代动力学特征卓越的药代动力学特征无体内蓄积无药物、食物间
4、不良反应肝、肾功能下降者或老年人，无需调整剂量 类似安慰剂的不良反应率类似安慰剂的不良反应率不引起嗜睡无ECG改变 提高生活质量提高生活质量改善睡眠及白天的活动能力 其他生活质量的改善ECG,心电图心电图理想抗组胺药理想抗组胺药特征特征（续）（续）第一代抗组胺药第一代抗组胺药与组胺受体竞争性可逆结合，结合力弱与组胺受体竞争性可逆结合，结合力弱口服后多在半小时起效，最长口服后多在半小时起效，最长12h，作用维持作用维持46h部分（扑尔敏、安太乐）半衰期随年龄而改变：部分（扑尔敏、安太乐）半衰期随年龄而改变：儿童较短，老年人较长儿童较短，老年人较长第一代抗组胺药的分类第一代抗组胺药的分类乙醇胺类：
5、本海拉明、氯马斯汀乙醇胺类：本海拉明、氯马斯汀烃胺类：扑尔敏、曲普利定烃胺类：扑尔敏、曲普利定哌啶类：赛庚啶（抗胆碱、抗哌啶类：赛庚啶（抗胆碱、抗5-HT）哌嗪类：去氯羟嗪、氯环利嗪（作用一般强而持哌嗪类：去氯羟嗪、氯环利嗪（作用一般强而持久）久）吩噻嗪类：非那根吩噻嗪类：非那根已二胺类：吡拉明（少用）已二胺类：吡拉明（少用）兼有作用兼有作用镇静镇静抗胆碱抗胆碱局麻局麻止吐止吐抗晕动病抗晕动病抗炎、抗过敏（独立于抗抗炎、抗过敏（独立于抗H1受体）受体）肾上腺素受体、胆碱能受体阻断作用肾上腺素受体、胆碱能受体阻断作用抗抗5-HT适应症适应症皮肤黏膜变态反应性疾病皮肤黏膜变态反应性疾病非变态反应性
6、疾病镇静止痒：神经性皮炎、多形非变态反应性疾病镇静止痒：神经性皮炎、多形红斑红斑抗组胺药无效或弱效的瘙痒：非组胺类化学介质引起的瘙痒（蛋白酶）阿片类受体激活引起的中枢性瘙痒表皮内C纤维直接受刺激（干燥、尿素）抗晕动抗晕动副作用副作用中枢抑制作用：最常见中枢抑制作用：最常见中枢兴奋：扑尔敏、羟嗪类常见。癫痫病人慎用中枢兴奋：扑尔敏、羟嗪类常见。癫痫病人慎用胃肠道反应胃肠道反应增加体重：赛庚啶增加体重：赛庚啶抗胆碱作用：阳痿抗胆碱作用：阳痿致敏作用：致敏作用：血液系统损害：血液系统损害：WBC减少，赛庚啶减少，赛庚啶G-6-PD其它：一过性低血压、喉头发紧等其它：一过性低血压、喉头发紧等第二代抗组
7、胺药第二代抗组胺药1980s第二代第二代H1-受体拮抗剂受体拮抗剂优势：无抗胆碱能样作用、相对第一代较少引起嗜睡非竞争性结合，作用持久不足：部分（特非那定/阿斯咪唑）会引起心脏毒性部分（西替利嗪）嗜睡、运动及认知能力下降、酒精叠加作用部分（特非那定）与食物/药物相互作用对缓解慢性变应性炎症症状（如：鼻充血/堵）改善无效第二代抗组胺药（续）第二代抗组胺药（续）特非那啶：略特非那啶：略息斯敏：略息斯敏：略西替利嗪：西替利嗪：哌嗪类，安太乐羧基化代谢物抗嗜酸细胞趋化作用未发现心脏毒性及药物、食物相互作用少部分病人出现头昏、嗜睡第二代抗组胺药（续）第二代抗组胺药（续）开瑞坦（糖浆）：开瑞坦（糖浆）：哌
8、啶类经尿、粪排泄，微量经乳汁排泄镇静作用与安慰剂相同随经P450CYP3A4系统代谢，未发现与红霉素、咪唑类抗真菌药的相互作用未发现心脏毒性儿童用法：片剂：2-12岁：30kg，5mg qd；30kg，10mg qd糖浆：1-2岁：2.5ml qd；2-12岁：30kg，5ml qd；30kg，10ml qd第二代抗组胺药（续）第二代抗组胺药（续）非索那啶：非索那啶：哌啶类特非那啶羧酸代谢产物老年人及肾功能不全者半衰弱期延长无特非那啶的副作用兼有抗炎作用：抑制ICAM1的表达第二代抗组胺药（续）第二代抗组胺药（续）阿伐斯汀（新敏乐）：阿伐斯汀（新敏乐）：烃胺类克敏的衍生物一次服药维持8小时80
9、%以原形经尿排出较少出现药物相互作用轻度嗜睡第二代抗组胺药（续）第二代抗组胺药（续）咪唑斯汀咪唑斯汀(皿治林）：皿治林）：哌啶类息斯敏的衍生物较强的抗炎、抗过敏作用不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、西咪替啶等联合应用心脏病、肝脏病患者慎用头疼、口干、轻度嗜睡第二代抗组胺药（续）第二代抗组胺药（续）依巴斯汀（开思停）：依巴斯汀（开思停）：哌啶类较强抗组胺作用无明显的心、肝、肾毒性不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药H2受体拮抗剂、膜稳定剂、三环类抗受体拮抗剂、膜稳定剂、三环类抗抑郁药抑郁药H2受体拮抗剂受体拮抗剂单用治疗荨麻疹无效与部分H1受体拮抗剂配伍禁忌与部分H1受体拮抗剂合用治
10、疗慢性荨麻疹膜稳定剂膜稳定剂酮体芬曲尼斯特三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药抗组胺药应用的总原则抗组胺药应用的总原则安全：安全：年龄性别职业潜在疾病合并用药抗组胺药应用的总原则（续）抗组胺药应用的总原则（续）有效：有效：严格掌握适应症既往治疗用药针对性：特殊类型荨麻疹的习惯用药胆碱能：羟嗪类、哌啶类皮肤划痕症：羟嗪类血管神经性水肿：苯噻啶寒冷性荨麻疹：哌啶类日光性荨麻疹：索非那啶压力性荨麻疹：糖皮质激素经济经济化学名：地氯雷他定（以前称：脱羧乙氧基氯雷他定）是化学名：地氯雷他定（以前称：脱羧乙氧基氯雷他定）是氯雷他定的活性代谢产物氯雷他定的活性代谢产物产品概述特性和配方：特性和配方：5mg活性成分的
11、蓝色、圆形、速释片剂活性成分的蓝色、圆形、速释片剂抗组胺作用抗组胺作用：口服给药是氯雷他定的：口服给药是氯雷他定的10倍倍抗胆碱能作用抗胆碱能作用：只出现于远高于治疗剂量时；体：只出现于远高于治疗剂量时；体内无临床意义内无临床意义抗过敏作用抗过敏作用：抑制炎症介质释放、抑制过氧化物：抑制炎症介质释放、抑制过氧化物的产生、抑制的产生、抑制Ca2+流出、抑制细胞因子和化学因流出、抑制细胞因子和化学因子的释放、抑制黏附分子的表达、抑制嗜酸性细子的释放、抑制黏附分子的表达、抑制嗜酸性细胞的迁移和黏附胞的迁移和黏附对中枢神经系统作用对中枢神经系统作用：不通过血脑屏障，不能与：不通过血脑屏障，不能与脑组胺
12、脑组胺H1 受体起作用受体起作用对心血管系统作用对心血管系统作用：不影响：不影响K通道；通道；100倍治疗倍治疗剂量不引起剂量不引起EKG改变改变药效学强效强效 H1-受体受体拮抗剂拮抗剂1,2体内、外模型论证（超过10倍于氯雷他定）与与H1-受体受体长时间结合长时间结合在在推荐剂量范围内对推荐剂量范围内对 H1 受体受体高度选择高度选择1,2对中枢对中枢 H1 受体受体无作用无作用2体内模型显示不通过血脑屏障体内、外模型论证，无抗胆碱样、抗毒覃碱样作用1.Kreutner W et al.Arzneimittelforschung.2000;50:345-52.2.Kreutner W et al.Arzneimittelforschung.2000;50:441-8.强效的抗组胺活性