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1、药剂学课件药物制剂的设计全部第一节 概 述新药研究与开发的起点：剂型设计新药研究与开发的起点：剂型设计 依据依据1.药理学、生物药剂学特征药理学、生物药剂学特征 2.理化性质理化性质 3.临床需要临床需要剂型设计的好坏决定全局。剂型设计的好坏决定全局。剂剂型型设设计计的的目目的的：根根据据临临床床需需求求及及药药物物理理化化性性质质，确确定定给给药药途途径径、剂剂型型；选选择择合合适适的的辅辅料料、制制备备工工艺艺、筛筛选选最最佳佳处处方方、工工艺艺条条件件，确确定定包包装装，形形成成适适合合生生产产和和临床应用的制剂产品。临床应用的制剂产品。2药物制剂的设计包括以下几方面的内容药物制剂的设计
2、包括以下几方面的内容1.药药物物制制剂剂处处方方前前的的研研究究工工作作，包包括括有有关关药药物物的的文文献献检检索索，药药物物的的理理化化性性质质测测定定、药药理理学学、药动学数据的掌握。药动学数据的掌握。2.根根据据药药物物的的理理化化性性质质、治治疗疗需需要要，结结合合临临床床前前研研究究工工作作，确确定定给给药药的的最最佳佳途途径径，并并综综合合各各方面因素，选择合适的剂型。方面因素，选择合适的剂型。3.选选择择适适宜宜的的添添加加剂剂或或辅辅料料；考考察察制制剂剂的的各各项项指标；优化处方和制备工艺。指标；优化处方和制备工艺。3第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径与
3、剂型的确定一、给药途径与剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定 临床疾病有临床疾病有轻重缓急轻重缓急，有的要求全身给药，有的要求全身给药，有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求缓慢吸收。缓慢吸收。临床需要决定给药途径及给药剂型。临床需要决定给药途径及给药剂型。41.口服制剂与口腔用制剂口服制剂与口腔用制剂口口腔腔、舌舌下下、颊颊部部、胃胃肠肠道道等等。各各种种口口服服制制剂剂、含含片片、舌下片等。舌下片等。特特点点：经经口口腔腔、粘粘膜膜（舌舌或或胃胃肠肠道道）吸吸收收而而发发挥挥药药效。给药
4、方法简便，安全，易受胃肠道破坏。效。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。剂剂型型设设计计的的要要求求：吸吸收收好好 无无刺刺激激性性 首首过过效应小效应小 良好的外部特征良好的外部特征 适于特殊用药人群适于特殊用药人群给药途径在人体可以有以下几种：给药途径在人体可以有以下几种：5直直肠肠、子子宫宫、阴阴道道、尿尿道道、耳耳道道、鼻鼻腔腔等等腔腔道道的的各种栓剂。各种栓剂。特特点点：可可通通过过直直肠肠等等途途径径吸吸收收起起全全身身作作用用，以以治治疗疗各各种种疾疾病病，可可免免于于肝肝首首过过效效应应；也也可可以以只只限限于于腔腔道道局局部部起起作作用用，控控制制粘粘膜膜吸吸收收，有有利利于
5、于发发挥挥局局部部药药效效。国国外外应应用用比比较较普普遍遍，国国内内限限于于用用药药习习惯惯，刚刚开始应用。刚刚开始应用。2.腔道腔道6皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，注射给药有各种静脉注射剂。注射给药有各种静脉注射剂。特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，不经吸收，直接进入血管，适用于不经吸收，直接进入血管，适用于急救急救用药。用药。适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使用比较复杂，质量要求项目多。用比较复杂，质量要求项目多。剂型设计要求：无菌、无热源、刺
6、激性小。剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。3.血管组织血管组织剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。7咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。雾剂等。特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏；肠道破坏；要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。4.呼吸道给药呼吸道给药5.皮肤给药皮肤给药如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等。糊剂、贴剂等。8特点：特点：局部起
7、作用或全身作用。局部起作用或全身作用。具有以下优点：具有以下优点：（1）可避免消化液的破坏与肝首过效应；）可避免消化液的破坏与肝首过效应；（2）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副作用；作用；（3）可延长药物作用时间，减少用药次数）可延长药物作用时间，减少用药次数（4）患者可以自主用药等。）患者可以自主用药等。剂型要求剂型要求：制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性粘着性,不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱落，无皮肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。落，无皮肤刺激性，不影响汗
8、腺、皮脂腺的分泌。9药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两个最重要的影响因素。个最重要的影响因素。1.溶解度溶解度 易溶于水的药物易溶于水的药物 难溶性药物难溶性药物2.稳定性稳定性（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定10生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重要指标。一个重要指标。生物利用度生物利用度60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠（口服
9、）。英钠（口服）。30%生物利用度生物利用度 60%：如：如:林可霉素、心得安、林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。利多卡因（口服、注射）。30%生物利用度：如胰岛素、干扰素（生物利用度：如胰岛素、干扰素（胶囊剂胶囊剂片剂片剂包衣片包衣片 各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：（二）液体制剂与吸收（二）液体制剂与吸收1.溶液制剂溶液制剂 吸收特点吸收快而完全。吸收特点吸收快而完全。影响口服液药物吸收的因素：胃液影响口服液药物吸收的因素：胃液pH、胃排空、胃排空、络合作用、胶团增溶作用。络合作用、胶团增溶作用。19剂型中药物吸收过程示意图202.混
10、悬剂混悬剂 特点：在吸收前，药物颗粒必须特点：在吸收前，药物颗粒必须溶解溶解。溶解过。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的添加剂等。度以及剂型中的添加剂等。影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。组分间的相互作用。3.3.乳剂乳剂 口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。剂型。211.灌肠剂灌肠剂 特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物特点是使用体
11、积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。2.栓剂栓剂 吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。（三）直肠给药剂型（三）直肠给药剂型22影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。粒度
12、、分散状态和表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型（四）肺部吸入剂型肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小小(0.5m 5m)，奏效快，一般属于速效剂型，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。起局部作用或经肺部吸收起全身作用。影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用部位、吸收、疗效有极大的影响。部位、吸收、疗效有极大的影响。231.静脉注射给药静脉注射给药 无无吸吸收收阶阶段段，作作用用快快，生生物物利利用用度度高高。在在制制剂剂设设计计中对制剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。中
13、对制剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。2.肌内、皮下注射给药肌内、皮下注射给药 从注射部位扩散以及向血液循环的转运是从注射部位扩散以及向血液循环的转运是吸收吸收的限的限速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。吸收较快。（五）注射剂型（五）注射剂型24分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收，因而
14、一般药物分子量愈大，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。吸收愈慢。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。细孔扩散进入毛细血管而吸收。（六）皮肤给药剂型（六）皮肤给药剂型皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促进剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。进剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。25制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效
15、学，制剂生物利用度的测定。制剂生物利用度的测定。生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。实验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同实验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同时间发生的变化，得药时曲线。通过曲线可定量时间发生的变化，得药时曲线。通过曲线可定量地分析药物在体内动态变化的规律性和特点，可地分析药物在体内动态变化的规律性和特点，可求出药物动力学参数，如求出药物动力学参数，如Cmax，tmax，ka、ke；药药物的表观分布容积物的表观分布容积Vd，MRT，AUC。四、制剂的评价与生物利用度四、制剂的评价与生物利用度26tmax，Cmax，AUC
16、等是反映药物制剂在机体内释放、等是反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和制效、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和制剂的评价。剂的评价。第第三节三节 制剂处方设计前工作制剂处方设计前工作一、任务和要求27 文献资料检索：文献资料检索：药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资料的测定：料的测定：药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂药物的稳定性与辅料的相容
17、性研究：为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、性质和打算设计的剂型等来决定。性质和打算设计的剂型等来决定。处方前研究处方前研究在新药的剂型设计和药物的剂型在新药的剂型设计和药物的剂型改进中已成为常规化的研究项目。包括以下内容：改进中已成为常规化的研究项目。包括以下内容：28处方前工作的处方前工作的任务任务：获取新药的相关理化参数获取新药的相关理化参数测定其动力学特征测定其动力学特征测定与处方有关的物理性质测定与处方有关的物理性质测定新药与普通辅料间的相互作
18、用测定新药与普通辅料间的相互作用二、文献检索二、文献检索如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化合物的科学情报资料。合物的科学情报资料。29 市市售售药药物物，就就要要通通过过国国际际范范围围的的情情报报检检索索系系统统与与国国内情报检索系统检索，一般在科技情报所进行。内情报检索系统检索，一般在科技情报所进行。网网络络信信息息检检索索方方便便、简简捷捷、经经济济。在在此此只只对对药药学学网网络检索工具，作简要介绍。络检索工具，作简要介绍。1.IPA光盘检索光盘检索 是由美国医院药剂师学会是由美国医院药剂师学会(ASHP)在在1970年推出的药学年推出的药
19、学专业核心期刊，收录世界专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，在多种杂志的文献，在药药理学、药物评价和药剂学理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。等方面有独特优势。（一）光盘检索（一）光盘检索30是荷兰是荷兰Elsevier出版社建立的出版社建立的EMBASE系统中的系统中的药物和药理学数据库药物和药理学数据库。内容涉及：药物及潜在药。内容涉及：药物及潜在药物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。学的临床和实验研究。2.Drug&pharmacology 光盘数据库光盘数据库3.MEDLINE 光盘数据库光盘数据库是是 美
20、国国立医学图书馆建立的美国国立医学图书馆建立的MEDLARS 系统系统中最大和使用频率最高的中最大和使用频率最高的生物医学生物医学数据库，收录数据库，收录约约4000种期刊。种期刊。31 1989年年由由中中国国科科学学情情报报所所重重庆庆分分所所建建立立，收收录录5000种种期期刊刊，其其中中医医药药期期刊刊800余余种，种，1994年对核心期刊做了文摘题录。年对核心期刊做了文摘题录。5.中国科技期刊光盘数据库中国科技期刊光盘数据库4.中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库 由由中中国国医医学学科科学学院院信信息息研研究究所所出出版版的的综综合合性性医学文献数据库。收录医学文献数据库。
21、收录900多种中文期刊。多种中文期刊。32（二）网络检索（二）网络检索1.RxList-The Internet Drug Index(http:/)RxList是是Internet上上一一项项免免费费的的服服务务。它它收收录录了了美美国国4000多多种种新新上上市市或或即即将将上上市市的的药药物物、产产品品。该该药药物物数数据据库库包包括括药药物物商商品品名名称称、普普通通名名称称和和类目等信息。类目等信息。(1)药物数据检索：药物数据检索：关键词检索：关键词检索：33 单单击击Keyword Search，进进入入关关键键词词检检索索界界面面检检索索时时，在在Search for框框中中填
22、填入入所所需需查查找找的的药药名名，单单击击Search框框，即即可可获获得得所所查查药药物物的的商商品品名名、普普通通药药物物名名称称、适适应应症症、禁禁忌忌症症、副副作作用用和和使使用用方方法法等等信息。信息。特征编号检索特征编号检索(RxList-ID)：在在主主页页上上单单击击RxList-ID，进进入入特特征征编编号号检检索索界界面面。键键入入片片剂剂或或胶胶囊囊剂剂的的编编号号，单单击击Click to Identify Imprint Code框，即得出检索结果。框，即得出检索结果。34(2)The Top200（按使用频率美国排名前按使用频率美国排名前200名的药物）名的药物）
23、暂分为暂分为97年和年和96、95两个文档。以两个文档。以The Top200 97为例，依为例，依次按使用频率列出美国排名前次按使用频率列出美国排名前200位的药品处方。位的药品处方。分三栏，分别为分三栏，分别为Brand Name（商品名）、商品名）、Manufacturer（制造商）、制造商）、General Name（普通普通药物名称）。单击所要查找的药物名称）。单击所要查找的General Name，即即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。35（http:/
24、griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/pk.html）（1）Drug Metabolism（药药 物物 代代 谢谢）列列 出出Cytochrome P450s各各亚亚型型及及其其相相对对应应的的底底物物、诱诱导剂和抑制剂。导剂和抑制剂。（2）PK/PD Resources（药药动动学学、药药效效学学）提提供供PK、PD其他网上资源的相关联接。其他网上资源的相关联接。（3）PK Equations（药药物物动动力力学学公公式式）单单击击PK Equations 进进入入PK Solutions2.0页页面面，它它提提供供了了药动学数据的非房室式模型的分析手段。药动学数据的非房室
25、式模型的分析手段。2.Pharmacokinetics、Pharmacodynamics and Biopharmaceutics homepage36处方前的物理化学性质研究包括以下内容：处方前的物理化学性质研究包括以下内容：三、药物的物理化学性质测定三、药物的物理化学性质测定药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、释放与吸收。释放与吸收。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的要，对药物的溶解性、稳定性溶解性、稳定性、在胃肠道的、在胃肠道的吸收吸收具具有重要意义。有重要意义。测定方法
26、：测定方法：（一）溶解度和（一）溶解度和 pKa37 药药物物在在脂脂相相（油油）与与水水相相平平衡衡时时，药药物物在在油油相相(o)的的化化学学势势(O)等等于于药药物物在在水水相相(w)的的化化学学势势(w)，即即 此此 时时 药药 物物 的的 油油 水水 分分 配配 系系 数数(partition coefficients)表示为：表示为：a(o)，a(w)分别为药物在油相、水相平衡时的活度。分别为药物在油相、水相平衡时的活度。（二（二）油水分配系数油水分配系数38当药物在两相溶液浓度比较当药物在两相溶液浓度比较稀稀时，则时，则 药物均以单分子状态分配在油水相中，无解离、药物均以单分子状
27、态分配在油水相中，无解离、缔合的情况下，称为缔合的情况下，称为特性特性分配系数。如果药物在分配系数。如果药物在两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍存在平衡关系，实际测得的分配系数为存在平衡关系，实际测得的分配系数为表观表观分配分配系数。系数。C(o),C(w)分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。39 油油水水分分配配系系数数：表表示示药药物物在在油油相相和和水水相相中中的的比比例例，是分子亲脂特性的一个度量。是分子亲脂特性的一个度量。药药物物的的分分配配系系数数的的数数据据是是考考虑虑药药物物在在体体内内分分布
28、布、透透皮给药、制剂辅料选择时的重要参数。皮给药、制剂辅料选择时的重要参数。分配系数的测定方法：分配系数的测定方法：摇瓶法摇瓶法溶剂：正辛醇或其他有机溶剂溶剂：正辛醇或其他有机溶剂 具体操作：具体操作：40将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅拌一定的时间，使达到分配平衡。拌一定的时间，使达到分配平衡。静置静置5分钟，使两相分层，分离出水相，于分钟，使两相分层，分离出水相，于2000r/min条件下离心条件下离心10分钟，然后用适当的方法测定水相中的分钟
29、，然后用适当的方法测定水相中的药物浓度。药物浓度。41若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。相中浓度很小，分析误差将会变大。为减小测定较高脂溶性药物为减小测定较高脂溶性药物P值的误差，可以改变值的误差，可以改变油相与水相用量的比例从油相与水相用量的比例从1:1降至降至1:4或或1:9，从而，从而提高药物在水相中溶解量。提高药物在水相中溶解量。此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用
30、。而仍在应用。分配系数测定方法尚有分配系数测定方法尚有HPLC法、薄层层析和纸法、薄层层析和纸层析法等。层析法等。42 固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。1多晶型产生多晶型产生 多多晶晶型型：物物质质在在结结晶晶时时受受各各种种因因素素影影响响，使使分分子子排排列列与与晶晶格格结结构构不不同同，形形成成不不同同的的晶晶型型。药药物物多多晶晶型型间间存存在在单单变变过过程程(不不可可逆逆变变型型)和和双双变变过过程程(可可逆逆变型变型)。(三三)熔点和熔点
31、和 多晶多晶型型43 X射射线线衍衍射射、红红外外光光谱谱、差差示示热热分分析析、差差示示扫扫描描量量热法热法、热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。晶晶型型改改变变后后会会引引起起密密度度、晶晶体体结结构构、光光学学性性质质、溶溶解度、熔点等改变。解度、熔点等改变。晶晶型型：稳稳定定型型、亚亚稳稳定定性性（不不稳稳定定型型），影影响响吸吸收收和疗效。和疗效。混悬剂：新霉素（无定型）混悬剂：新霉素（无定型）（晶型）（晶型）雌二醇可与雌二醇可与30种溶剂生成溶剂加成物种溶剂生成溶剂加成物*2.多晶型确定的方法多晶型确定的方法44（1）熔点测定法）熔点测定法
32、熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。多晶型的依据之一。热台偏光显微镜热台偏光显微镜是测定多晶是测定多晶型熔点的常用方法之一。型熔点的常用方法之一。例如无味氯霉素例如无味氯霉素A型型mp9192；B型型mp8788，无定型无定型mp8788。一般熔点较高的是稳定的一般熔点较高的是稳定的晶型。根据两种晶型的熔点差距大小，可以相对晶型。根据两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它们之间的稳定性关系。地估计出它们之间的稳定性关系。45如果两种晶型熔点相差不到如果两种晶型熔点相差不到1时，在结晶过程时，在结晶过程中可同时析出，两者的相对
33、稳定性较难判别。中可同时析出，两者的相对稳定性较难判别。如相差如相差2550，一般低熔点的晶型也很难结晶，一般低熔点的晶型也很难结晶出来，一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也出来，一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也会很快转变成高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶会很快转变成高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶型，型，II型的熔点为型的熔点为175，I型熔点为型熔点为200。46热分析在药物多晶型的热分析在药物多晶型的研究中是常规手段之一。研究中是常规手段之一。可测出药物晶型上的差可测出药物晶型上的差异，晶型不同吸热峰不异，晶型不同吸热峰不同，例如，吡二丙胺同，例如，吡二丙胺，两种晶型的差热分析如两种晶型
34、的差热分析如图，其中型熔点是图，其中型熔点是86，II型熔点是型熔点是97。（2）热分析法）热分析法47 在多晶型研究中，在多晶型研究中，DTA比比DSC法更多用于定性。法更多用于定性。DTA曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。差示扫描量热法差示扫描量热法(DSC)与与DTA不同的是，在整个不同
35、的是，在整个分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差。下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差。48由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量就是或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量就是所需测定的转化热量，以能量变化所需测定的转化热量，以能量变化dQ/dt对温度绘图对温度绘图得得DSC曲线。曲线。扑热息痛的扑热息痛的DSC曲线，曲线，测得熔点为测得熔点为170.5，存在一个吸热峰：存在一个吸热峰：49 无味氯霉
36、素有两种无味氯霉素有两种多晶型，在多晶型，在DSC曲线曲线中可见二个吸热峰。中可见二个吸热峰。第一个熔化吸热峰在第一个熔化吸热峰在358K(为为B型型)。第二个熔化吸热峰在第二个熔化吸热峰在363K(为为A型型)，熔化，熔化物冷却后所得结晶再物冷却后所得结晶再测定，仅有测定，仅有358K一一个熔化吸热峰。个熔化吸热峰。50（3）红外光谱法）红外光谱法 红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸收光谱。收光谱。相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某些化学键些化学键(键长、键角键长、键角)会发生不同程度的变化。会发
37、生不同程度的变化。这些变化会导致这些变化会导致红外吸收光谱某些主要特征吸收红外吸收光谱某些主要特征吸收带的频率、峰形、强度带的频率、峰形、强度出现显著的差异。出现显著的差异。例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，羰基羰基(氨氨基甲酸酯基甲酸酯)伸缩振动频率伸缩振动频率1690 cm-11730cm-1和和氨氨基基(N-H)伸缩振动频率伸缩振动频率3330 cm-13400cm-1的差异的差异尤为显著。尤为显著。51 测测定定多多晶晶型型的的红红外外光光谱谱时时，一一般般采采用用石石蜡蜡糊糊法法(Nujol法法)，避免晶型在研磨压片中发生变化。，避免晶型在研磨压
38、片中发生变化。（4）X射线衍射法射线衍射法 研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。方法）。，它有单晶或粉末，它有单晶或粉末X线衍射两种。区别晶态与非晶线衍射两种。区别晶态与非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物。态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物。可测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平可测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平面的距离等，可用于不同晶型的比较。面的距离等，可用于不同晶型的比较。523.多晶型的转变多晶型的转变（1）多晶型转变的种类）多晶型转变的种类 互互变变性性变变化化：晶晶型型转转变变是是可可逆逆的的。如如甲甲磺磺
39、灭灭脓脓（氨氨芐磺磺胺胺）的的型型于于200转转变变成成型型，而而型型于室温即可转变成于室温即可转变成型。型。单单变变性性变变化化：晶晶型型变变化化仅仅是是单单向向的的，即即从从亚亚稳稳定定型型转转变变到到稳稳定定型型。如如甲甲磺磺灭灭脓脓的的型型，于于180单单向性地转变成向性地转变成型。型。53 药药物物的的多多晶晶型型可可在在固固相相中中转转型型，也也有有许许多多假假多多晶晶型型药药物物在在潮潮湿湿空空气气中中会会吸吸水发生转型。水发生转型。（2）晶型转变的条件晶型转变的条件：结晶时药物浓度、温度结晶时药物浓度、温度(骤冷、缓冷、加骤冷、缓冷、加热热)、压力、溶剂、压力、溶剂(极性、非极
40、性等极性、非极性等)、pH、搅拌等。如无味氯霉素搅拌等。如无味氯霉素(CPP)多晶型多晶型的相互转变，如下图。的相互转变，如下图。54无味霉素多晶型互变示意图55在在制制药药工工业业中中有有许许多多情情况况要要考考虑虑多多晶晶型型存存在在，如如压压片片、混混悬悬剂剂长长期期存存放放，由由于于晶晶型型转转变变，可可产产生生结结块块。头头孢孢菌菌素素在在精精制制过过程程中中过过分分干干燥燥会会使产品变成无定型，降低稳定性。使产品变成无定型，降低稳定性。研研磨磨和和压压缩缩会会直直接接造造成成晶晶体体结结构构的的改改变变。在在压压片片过过程程中中压压力力增增加加到到约约300MPa时时，咖咖啡啡因因
41、片片A型型向向B型型的的转转变变要要增增加加20%。在在粉粉碎碎过过程程中中，受受热热和和压压缩缩而而引引起起晶晶型型变变化化的的有有阿阿司司匹匹林林、克克霉霉唑唑、地地高高辛辛、美美替替沙沙腙腙、苯苯巴巴比比妥妥、保保泰泰松松、磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。56（1）多晶型现象与药物的生物利用度）多晶型现象与药物的生物利用度 药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利用度。例如磺胺用度。例如磺胺-5-甲氧嘧啶的结晶，有甲氧嘧啶的结晶，有3种多种多晶型物、晶型物、2种多水化物及种多水化物及1种无定型物。将多晶种
42、无定型物。将多晶型型、分别于分别于20%阿拉伯胶浆及单糖浆混合阿拉伯胶浆及单糖浆混合液中制成液中制成4%的混悬液，人口服后，从血药浓的混悬液，人口服后，从血药浓度曲线的观察表明，度曲线的观察表明，型生物利用度均相当于型生物利用度均相当于水中稳定型水中稳定型的的1.4倍。倍。4.药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义57多晶型现象影响剂型的物理稳定性多晶型现象影响剂型的物理稳定性 在固液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做在固液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做媒介进行相转变的可能性，例如生物利用度好媒介进行相转变的可能性，例如生物利用度好的磺胺的磺胺-5-甲氧嘧
43、啶多晶型甲氧嘧啶多晶型II，在混悬液中可转在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型变成生物利用度差的水中稳定型，这样不仅，这样不仅破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现在药物的吸湿性。吸湿后经过溶解重新析出时在药物的吸湿性。吸湿后经过溶解重新析出时发生，因此注意保持环境。发生，因此注意保持环境。（2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性）多晶现象与剂型的物理化学稳定性58药物的多晶型与化学稳定性药物的多晶型与化学稳定性 如无定型青霉素如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多；钾
44、比结晶型的稳定性差得多；维生素维生素B 有三种晶型，其中一种对光稳定。有三种晶型，其中一种对光稳定。（3 3）多晶型现象与粉末压片成形的性能）多晶型现象与粉末压片成形的性能 药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。例如将不同晶型的巴比妥例如将不同晶型的巴比妥(、型型)分别分别压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：巴比妥巴比妥 型型型型型。型。59吸湿性：吸湿性：临界相对湿度：临界相对湿度：(四四)吸湿性吸湿性(五五)粉体学性质粉体学性质包括：粒子大小、形状、粒度分布、粉体密度、包括：粒子大小、形状、粒度分布、
45、粉体密度、附着性、流动性、润湿性、吸湿性等。附着性、流动性、润湿性、吸湿性等。制剂均匀度、溶出速度、吸收速度等均受粉体制剂均匀度、溶出速度、吸收速度等均受粉体学性质的影响。学性质的影响。60(六六)药物的生物利用度和体内动力学参数药物的生物利用度和体内动力学参数生物利用度的测定：生物利用度的测定：体内药物动力学参数的测定：体内药物动力学参数的测定：药物的稳定性研究包括两方面原料药与制药物的稳定性研究包括两方面原料药与制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。四、稳定性研究四、稳定
46、性研究(一一)药物的稳定性与剂型设计药物的稳定性与剂型设计61稳定性研究常用方法稳定性研究常用方法:(药物的分析方法药物的分析方法)根根据据药药物物的的理理化化性性质质与与光光谱谱特特征征，建建立立药药物物的的分分析析方方法法是是处处方方前前研研究究的的最最重重要要工工作作之之一一。选选择择要要求简单、灵敏、专属性强的分析方法。求简单、灵敏、专属性强的分析方法。目目前前应应用用最最多多的的是是紫紫外外、高高效效液液相相色色谱谱法法、荧荧光光分分析析法法，此此外外在在稳稳定定性性测测定定中中还还经经常常用用到到薄薄层层色色谱法。谱法。62 由于大多数药物是芳香族的或含有双键的，因由于大多数药物是
47、芳香族的或含有双键的，因此在紫外区都有吸收。紫外吸收的典型结构和此在紫外区都有吸收。紫外吸收的典型结构和基团见下表。基团见下表。如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，于于190nm390nm波长范围进行扫描，得光谱图。波长范围进行扫描，得光谱图。由图选择合适波长，作为检测波长，然后根据由图选择合适波长，作为检测波长，然后根据其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。1.紫外分光光度法紫外分光光度法63一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光
48、谱区一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性药物，紫外分光光度法是常选用的方法。药物，紫外分光光度法是常选用的方法。6465 荧光分析法与紫外光谱法相似，但灵敏度比紫外荧光分析法与紫外光谱法相似，但灵敏度比紫外光谱法高。光谱法高。其原理是分子发生荧光，药物分子结构中具有芳其原理是分子发生荧光，药物分子结构中具有芳香结构的化合物，因有香结构的化合物，因有共轭体系，在紫外光照共轭体系，在紫外光照射下容易吸收光能而发生荧光。射下容易吸收光能而发生荧光。可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。2
49、.荧光分析法荧光分析法66 许多低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定许多低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法测定，操作较简便，因此，其用高效液相色谱法测定，操作较简便，因此，其适用范围应用较广。对微量适用范围应用较广。对微量(ng)水平以上的绝大水平以上的绝大多数有机物都能达到分离检测目的，所以多数有机物都能达到分离检测目的，所以HPLC法已作为首选的定量方法。法已作为首选的定量方法。3.高效液相色谱法高效液相色谱法4.薄层色谱法薄层色谱法67 薄层色谱法薄层色谱法(TLC)TLC)为色谱法
50、中应用最广的方法之为色谱法中应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定，但测定的分离鉴定，但测定误差较大误差较大。(二二)固体制剂的配伍研究固体制剂的配伍研究药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。速率和生物利用度，提