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1、第十五章第十五章 药物制剂的优化设计药物制剂的优化设计第一节第一节 药物制剂处方设计前工作药物制剂处方设计前工作前提：已知某一药物，我们拟将其制成某一合适的制剂。1.文献检索：利用多种渠道从已有的资料中获取有用的信息。要求我们熟悉检索工具，掌握检索方法。2.分析方法的研究：如利用光谱法、荧光分析法、高效液相色谱法、薄层色谱法等使所有测定都可定量化。这是对药物化学结构、分子量等的测定。3.药物理化性质的测定：包括解离度、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性及吸湿性或粉体性质等方面测定。4.稳定性研究：通过对药物稳定性研究，可确定采用的保管和贮存药物的技术和方法。5.药物的配伍研究：包括固体制
2、剂和液体制剂的配伍研究。6.药物的生物药剂学特性：包括药物的吸收、分布与消除；药物的生物利用度和体内动力学参数；药物与制剂的溶出三方面内容。第二节 药物制剂的优化设计n n一、概述 药物制剂首先应该对药物进行剂型选择和处方设计，其目的是使最终产品符合质量要求。优化技术对处方和工艺因素可以提供深入的了解，并确定最佳范围。通常，在处方设计中，当某一因素改变时，往往制剂的某一特性趋向改善而另一特性变差，如增加压片的压力，可使片剂的脆碎度得到改善，但崩解时间延长；或使片剂硬度提高但药物溶出速度减慢。优化技术则是从制剂处方和工艺开始，通过改变某些因素观察制剂特性的变化，根据实际数据建立数学模型，选择优化
3、方案，获得各因素最佳水平。采用优化技术有以下优点：1.省时，降低成本以达到产品设计的要求。2.提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性。3.提高和保证最终产品的质量。n n二、优化参数 决定制剂的所有因素往往是互相制约的，因决定制剂的所有因素往往是互相制约的，因此，有时为了达到某一制剂特性要求，可能要放弃此，有时为了达到某一制剂特性要求，可能要放弃另一特性，所以说，优化并不是绝对优化。药物产另一特性，所以说，优化并不是绝对优化。药物产品的设计开发就是通过相互有制约的特性有效协调，品的设计开发就是通过相互有制约的特性有效协调，既能获得最佳处方设计要求又能在一定限制条件下既能获得最佳处方设计要求又能在一
4、定限制条件下制成制剂。制成制剂。此外，制剂处方常不是一个简单的体系，而是此外，制剂处方常不是一个简单的体系，而是一个可能相互作用的复杂系统，甚至产生一些意想一个可能相互作用的复杂系统，甚至产生一些意想不到的结果，因此，处方和工艺的研究常涉及多个不到的结果，因此，处方和工艺的研究常涉及多个变量，从数学上讲有自变量和应变量，自变量可直变量，从数学上讲有自变量和应变量，自变量可直接控制如某一成分的用量、有关操作时间等。应变接控制如某一成分的用量、有关操作时间等。应变量则是所得制剂的特性。变量越多，优化工作越复量则是所得制剂的特性。变量越多，优化工作越复杂。杂。n n三、正交试验设计三、正交试验设计
5、一种用正交表安排多因素多水平的试验，并用普通的统计分析方法分析试验结果，推断各因素的最佳水平的方法。（参照数理统计学有关内容）n n四、均匀设计 也是一种多因素试验设计方法，具有比正交试验次数更少的优点。进行均匀设计必须采用均匀设计表和均匀设计使用表。如U5（54）表示4个因素5个水平试验的均匀设计表，共进行5次试验。当试验次数或水平数为偶数时，可选用比该偶数大1的奇数表。目前已有均匀设计程序，利用程序进行设计和计算，更加快捷和方便。（参照数理统计学有关内容）n n五、单纯形优化法单纯形优化法 这是一种动态调优的方法，不需建立数学模型，这是一种动态调优的方法，不需建立数学模型，不受因素个数的限
6、制，简便易懂。不受因素个数的限制，简便易懂。原理：若有原理：若有n n个需要优化试验的因素，单纯形个需要优化试验的因素，单纯形则由则由n+1n+1维空间多面体构成，空间多面体的各顶点维空间多面体构成，空间多面体的各顶点就是试验点。比较各试验点的结果，去掉最坏的就是试验点。比较各试验点的结果，去掉最坏的试验点，取其对称点作为新的试验点，该点称为试验点，取其对称点作为新的试验点，该点称为“反射点反射点”。新试验点与剩下的几个试验点又构。新试验点与剩下的几个试验点又构成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更加靠近。成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更加靠近。如此不断地向最优化方向调整，最后找出最佳目如此
7、不断地向最优化方向调整，最后找出最佳目标点。标点。（参照数理统计学有关内容）（参照数理统计学有关内容）复习题复习题复习题复习题一、名词解释一、名词解释一、名词解释一、名词解释 1.1.biopharmaceutics biopharmaceutics 2.absorption 2.absorption 3.active transport 4.3.active transport 4.bioavailability bioavailability 5.AUC 5.AUC、Tmax Tmax 、Cmax Cmax 6.6.生物等效性生物等效性 7.7.生物膜生物膜 8.8.表观分布容积表观分布容
8、积 9.9.配伍变化配伍变化 10.10.相互作用相互作用 11.11.配伍禁忌配伍禁忌 12.12.协同作用协同作用 二、思考题二、思考题二、思考题二、思考题 1 1处方设计的基本原则是什么？处方设计的基本原则是什么？2 2试述药物在体内的转运过程，并简述各过程。试述药物在体内的转运过程，并简述各过程。3 3试述药物在胃肠道的吸收机理，并比较各吸收机理特征。试述药物在胃肠道的吸收机理，并比较各吸收机理特征。4 4试述影响药物在胃肠道吸收的主要因素。试述影响药物在胃肠道吸收的主要因素。5 5试述口服制剂在胃肠道吸收速度的次序，为什么试述口服制剂在胃肠道吸收速度的次序，为什么？6 6药物在体内的
9、蓄积可分为哪几类？药物在体内的蓄积可分为哪几类？7 7绝对和相对生物利用度有何异同点？绝对和相对生物利用度有何异同点？8 8试设计生物利用度和生物等效性试验方案试设计生物利用度和生物等效性试验方案 9 9普通制剂和缓控释制剂的生物利用度和生物等效性试验普通制剂和缓控释制剂的生物利用度和生物等效性试验方案有何异同点？方案有何异同点？1010配伍变化有哪些类型？配伍变化有哪些类型？1111药物制剂配伍变化属于哪一类？主要现象有哪些？药物制剂配伍变化属于哪一类？主要现象有哪些？1212在输液中添加注射剂时应注意的事项是什么？在输液中添加注射剂时应注意的事项是什么？1313影响注射剂配伍的环境因素有哪些？影响注射剂配伍的环境因素有哪些？1414药物体内相互作用的主要包括哪些方面？在吸收过程中药物体内相互作用的主要包括哪些方面？在吸收过程中可能存在哪些方面？可能存在哪些方面？15.15.试述配伍变化处理的原则和主要方法。试述配伍变化处理的原则和主要方法。