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1、药剂学课件第十五章药物制剂的设计全部现在学习的是第1页，共92页复习举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软膏举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软膏剂）中的应用？剂）中的应用？剂型设计、处方组成及制备、质量控制剂型设计、处方组成及制备、质量控制混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性乳剂：粘度（处方组成）乳剂：粘度（处方组成）软膏剂：附着性、铺展性、粘度软膏剂：附着性、铺展性、粘度2现在学习的是第2页，共92页内内 容容 提提 要要 药物制剂的设计基础药物制剂的设计基础药药物物制制剂剂处处方方前前的的研研究究工工作作（包包括括有有关关药药物物的的文文献献检检
2、索索，药药物物的的物物理理化化学学性性质质测测定定以以及及药药物物制制剂剂的的优优化化设设计计）。重点讲述药物的重点讲述药物的多晶型、药物的分配系数。多晶型、药物的分配系数。介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。制剂处方的优化设计制剂处方的优化设计3现在学习的是第3页，共92页第一节 概 述新药研究与开发的起点：剂型设计新药研究与开发的起点：剂型设计 依据依据1.药理学、生物药剂学特征药理学、生物药剂学特征 2.理化性质理化性质 3.临床需要临床需要剂型设计的好坏决定全局。剂型设计的好坏决定全局。剂剂型型设设计计的的目目的的：根根据据临临床床需需求求及
3、及药药物物理理化化性性质质，确确定定给给药药途途径径、剂剂型型；选选择择合合适适的的辅辅料料、制制备备工工艺艺、筛筛选选最最佳佳处处方方、工艺条件，确定包装，形成适合生产和临床应用的制剂产品。工艺条件，确定包装，形成适合生产和临床应用的制剂产品。4现在学习的是第4页，共92页药物制剂的设计包括以下几方面的内容药物制剂的设计包括以下几方面的内容1.药药物物制制剂剂处处方方前前的的研研究究工工作作，包包括括有有关关药药物物的的文文献献检检索索，药药物物的的理理化化性性质质测测定定、药药理理学学、药药动动学学数数据的掌握。据的掌握。2.根根据据药药物物的的理理化化性性质质、治治疗疗需需要要，结结合合
4、临临床床前前研研究究工工作作，确确定定给给药药的的最最佳佳途途径径，并并综综合合各各方方面面因因素素，选选择合适的剂型。择合适的剂型。3.选选择择适适宜宜的的添添加加剂剂或或辅辅料料；考考察察制制剂剂的的各各项项指指标标；优化处方和制备工艺。优化处方和制备工艺。5现在学习的是第5页，共92页第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径与剂型的确定一、给药途径与剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定 临床疾病有临床疾病有轻重缓急轻重缓急，有的要求全身给药，有的要，有的要求全身给药，有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求缓慢吸收。
5、求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求缓慢吸收。临床需要决定给药途径及给药剂型。临床需要决定给药途径及给药剂型。6现在学习的是第6页，共92页1.口服制剂与口腔用制剂口服制剂与口腔用制剂口口腔腔、舌舌下下、颊颊部部、胃胃肠肠道道等等。各各种种口口服服制制剂剂、含含片片、舌下片等。舌下片等。特特点点：经经口口腔腔、粘粘膜膜（舌舌或或胃胃肠肠道道）吸吸收收而而发发挥挥药药效效。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。剂剂型型设设计计的的要要求求：吸吸收收好好 无无刺刺激激性性 首首过过效效应应小小 良好的外部特征良好的外部特征 适于特殊用药人群适于特殊用药人群给药途
6、径在人体可以有以下几种：给药途径在人体可以有以下几种：7现在学习的是第7页，共92页直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的各种栓剂。直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的各种栓剂。特特点点：可可通通过过直直肠肠等等途途径径吸吸收收起起全全身身作作用用，以以治治疗疗各各种种疾疾病病，可可免免于于肝肝首首过过效效应应；也也可可以以只只限限于于腔腔道道局局部部起起作作用用，控控制制粘粘膜膜吸吸收收，有有利利于于发发挥挥局局部部药药效效。国国外外应应用比较普遍，国内限于用药习惯，刚刚开始应用。用比较普遍，国内限于用药习惯，刚刚开始应用。2.腔道腔道8现在学习的是第8页，共92页皮内、皮下、肌内
7、、静脉、动脉、中心静脉等，注射给皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，注射给药有各种静脉注射剂。药有各种静脉注射剂。特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，不经特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，不经吸收，直接进入血管，适用于吸收，直接进入血管，适用于急救急救用药。适用于可被用药。适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使用比较复杂，质量要消化液破坏的药物。制备工艺与使用比较复杂，质量要求项目多。求项目多。剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。3.血管组织血管组织剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。9现在学习的是第
8、9页，共92页咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉雾咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。剂等。特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏；道破坏；要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。4.呼吸道给药呼吸道给药5.皮肤给药皮肤给药如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等。贴剂等。10现在学习的是第10页，共92页特点：特点：局部起作用或全身作用。局部起作用或全身作用。具有以下优点：具有以下优点：（1）可避免消化液的破坏与肝
9、首过效应；）可避免消化液的破坏与肝首过效应；（2）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副作）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副作用；用；（3）可延长药物作用时间，减少用药次数）可延长药物作用时间，减少用药次数（4）患者可以自主用药等。）患者可以自主用药等。剂型要求剂型要求：制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性性,不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱落，无皮不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱落，无皮肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。11现在学习的是第11页，共92页药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药途
10、径药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两个最重要和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两个最重要的影响因素。的影响因素。1.溶解度溶解度 易溶于水的药物易溶于水的药物 难溶性药物难溶性药物2.稳定性稳定性（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定12现在学习的是第12页，共92页生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重要指标。要指标。生物利用度生物利用度60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠（口服）。（口服）。30%生物利用
11、度生物利用度 60%：如：如:林可霉素、心得安、利林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。多卡因（口服、注射）。30%生物利用度：如胰岛素、干扰素（生物利用度：如胰岛素、干扰素（胶囊剂胶囊剂片剂片剂包衣片包衣片 各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：（二）液体制剂与吸收（二）液体制剂与吸收1.溶液制剂溶液制剂 吸收特点吸收快而完全。吸收特点吸收快而完全。影响口服液药物吸收的因素：胃液影响口服液药物吸收的因素：胃液pH、胃排空、络胃排空、络合作用、胶团增溶作用。合作用、胶团增溶作用。21现在学习的是第21页，共92页剂型中药物吸收过程示意图22现在学习
12、的是第22页，共92页2.混悬剂混悬剂 特点：在吸收前，药物颗粒必须特点：在吸收前，药物颗粒必须溶解溶解。溶解过程。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的添加剂等。剂型中的添加剂等。影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互型、添加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。作用。3.3.乳剂乳剂 口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。型。23现在学习的是第23页，共92页1.灌肠剂灌
13、肠剂 特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸收以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。2.栓剂栓剂 吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。（三）直肠给药剂型（三）直肠给药剂型24现在学习的是第24页，共92页影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种
14、类、药物粒度、影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。分散状态和表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型（四）肺部吸入剂型肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小(0.5m 5m)，奏效快，一般属于速效剂型，起局奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。部作用或经肺部吸收起全身作用。影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用部位、影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用部位、吸收、疗效有极大的影响。吸收、疗效有极大的影响。25现在学习的是第25页，共92页1.静脉注射给药静脉注射给药 无无吸吸收
15、收阶阶段段，作作用用快快，生生物物利利用用度度高高。在在制制剂剂设设计计中中对对制制剂剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。的安全性与质量要求必须给予充分考虑。2.肌内、皮下注射给药肌内、皮下注射给药 从注射部位扩散以及向血液循环的转运是从注射部位扩散以及向血液循环的转运是吸收吸收的限速过程。的限速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物吸收速度取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，肌肉向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。（五）注射剂型（五）注射剂
16、型26现在学习的是第26页，共92页分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。扩散进入毛细血管而吸收。（六）皮肤给药剂型（六）皮肤给药剂型皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促进皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促进剂、离子
17、导入方法可以增加药物的吸收。剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。27现在学习的是第27页，共92页制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制剂生制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制剂生物利用度的测定。物利用度的测定。生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。实验生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。实验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同时间发生的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同时间发生的变化，得药时曲线。通过曲线可定量地分析药物在的变化，得药时曲线。通过曲线可定量地分析药物在体内动态变化的规律性和特点，可求出药物动力学参体内动态变化的规律性和特点，可求出药物动力学参数，如
18、数，如Cmax，tmax，ka、ke；药物的表观分布容积药物的表观分布容积Vd，MRT，AUC。四、制剂的评价与生物利用度四、制剂的评价与生物利用度28现在学习的是第28页，共92页tmax，Cmax，AUC等是反映药物制剂在机体内释放、吸等是反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和制剂的评价。低副作用的药物制剂等研究工作和制剂的评价。第第三节三节 制剂处方设计前工作制剂处方设计前工作一、任务和
19、要求29现在学习的是第29页，共92页 文献资料检索：文献资料检索：药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资料的测药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资料的测定：定：药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂型、制备药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。工艺条件、处方组成等提供科学依据。处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、性质和处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、性质和打算设计的剂型等来决定。打算设计的剂型等来决定。处方前研究处方前研究在新药的剂型设计和药物的剂型改进中在新药的剂型设计和药物的剂型改进中已成为常规化的研究项目。包括
20、以下内容：已成为常规化的研究项目。包括以下内容：30现在学习的是第30页，共92页处方前工作的处方前工作的任务任务：获取新药的相关理化参数获取新药的相关理化参数测定其动力学特征测定其动力学特征测定与处方有关的物理性质测定与处方有关的物理性质测定新药与普通辅料间的相互作用测定新药与普通辅料间的相互作用二、文献检索二、文献检索如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化合如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化合物的科学情报资料。物的科学情报资料。31现在学习的是第31页，共92页 市市售售药药物物，就就要要通通过过国国际际范范围围的的情情报报检检索索系系统统与与国国内内情情报报检检索系统检索，一般在
21、科技情报所进行。索系统检索，一般在科技情报所进行。网网络络信信息息检检索索方方便便、简简捷捷、经经济济。在在此此只只对对药药学学网网络络检索工具，作简要介绍。检索工具，作简要介绍。1.IPA光盘检索光盘检索 是由美国医院药剂师学会是由美国医院药剂师学会(ASHP)在在1970年推出的药学专年推出的药学专业核心期刊，收录世界业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，在多种杂志的文献，在药理学、药理学、药物评价和药剂学药物评价和药剂学等方面有独特优势。等方面有独特优势。（一）光盘检索（一）光盘检索32现在学习的是第32页，共92页是荷兰是荷兰Elsevier出版社建立的出版社建立的EMBASE系统
22、中的系统中的药物药物和药理学数据库和药理学数据库。内容涉及：药物及潜在药物的作用和。内容涉及：药物及潜在药物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。研究。2.Drug&pharmacology 光盘数据库光盘数据库3.MEDLINE 光盘数据库光盘数据库是是 美国国立医学图书馆建立的美国国立医学图书馆建立的MEDLARS 系统中系统中最大和使用频率最高的最大和使用频率最高的生物医学生物医学数据库，收录约数据库，收录约4000种期刊。种期刊。33现在学习的是第33页，共92页 1989年年由由中中国国科科学学情情报报所所重重庆庆分
23、分所所建建立立，收收录录5000种种期期刊刊，其其中中医医药药期期刊刊800余余种，种，1994年对核心期刊做了文摘题录。年对核心期刊做了文摘题录。5.中国科技期刊光盘数据库中国科技期刊光盘数据库4.中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库 由由中中国国医医学学科科学学院院信信息息研研究究所所出出版版的的综综合合性性医医学学文献数据库。收录文献数据库。收录900多种中文期刊。多种中文期刊。34现在学习的是第34页，共92页（二）网络检索（二）网络检索1.RxList-The Internet Drug Index(http:/)RxList是是Internet上上一一项项免免费费的的服服务
24、务。它它收收录录了了美美国国4000多多种种新新上上市市或或即即将将上上市市的的药药物物、产产品品。该该药药物物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。(1)药物数据检索：药物数据检索：关键词检索：关键词检索：35现在学习的是第35页，共92页 单单击击Keyword Search，进进入入关关键键词词检检索索界界面面检检索索时时，在在Search for框框中中填填入入所所需需查查找找的的药药名名，单单击击Search框框，即即可可获获得得所所查查药药物物的的商商品品名名、普普通通药药物物名名称称、适适应应症症、禁忌症、副作用和使用方法等信
25、息。禁忌症、副作用和使用方法等信息。特征编号检索特征编号检索(RxList-ID)：在在主主页页上上单单击击RxList-ID，进进入入特特征征编编号号检检索索界界面面。键键入入片片剂剂或或胶胶囊囊剂剂的的编编号号，单单击击Click to Identify Imprint Code框，即得出检索结果。框，即得出检索结果。36现在学习的是第36页，共92页(2)The Top200（按使用频率美国排名前按使用频率美国排名前200名的药物）名的药物）暂分为暂分为97年和年和96、95两个文档。以两个文档。以The Top200 97为例，依次按使为例，依次按使用频率列出美国排名前用频率列出美国排
26、名前200位的药品处方。分三栏，位的药品处方。分三栏，分别为分别为Brand Name（商品名）、商品名）、Manufacturer（制制造商）、造商）、General Name（普通药物名称）。单击所要普通药物名称）。单击所要查找的查找的General Name，即可得到该药物的名称目录、即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。文献等信息。37现在学习的是第37页，共92页（http:/griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/pk.html）（1）Drug Metabolism（药药物物
27、代代谢谢）列列出出Cytochrome P450s各亚型及其相对应的底物、诱导剂和抑制剂。各亚型及其相对应的底物、诱导剂和抑制剂。（2）PK/PD Resources（药药动动学学、药药效效学学）提提供供PK、PD其他网上资源的相关联接。其他网上资源的相关联接。（3）PK Equations（药药物物动动力力学学公公式式）单单击击PK Equations 进进入入PK Solutions2.0页页面面，它它提提供供了了药药动学数据的非房室式模型的分析手段。动学数据的非房室式模型的分析手段。2.Pharmacokinetics、Pharmacodynamics and Biopharmaceut
28、ics homepage38现在学习的是第38页，共92页处方前的物理化学性质研究包括以下内容：处方前的物理化学性质研究包括以下内容：三、药物的物理化学性质测定三、药物的物理化学性质测定药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、释放与药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、释放与吸收。吸收。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的对药物的溶解性、稳定性溶解性、稳定性、在胃肠道的、在胃肠道的吸收吸收具有重要意具有重要意义。义。测定方法：测定方法：（一）溶解度和（一）溶解度和 pKa39现在学习的是第39页，共92页 药药物物在
29、在脂脂相相（油油）与与水水相相平平衡衡时时，药药物物在在油油相相(o)的化学势的化学势(O)等于药物在水相等于药物在水相(w)的化学势的化学势(w)，即即 此此时时药药物物的的油油水水分分配配系系数数(partition coefficients)表表示示为：为：a(o)，a(w)分别为药物在油相、水相平衡时的活度。分别为药物在油相、水相平衡时的活度。（二（二）油水分配系数油水分配系数40现在学习的是第40页，共92页当药物在两相溶液浓度比较当药物在两相溶液浓度比较稀稀时，则时，则 药物均以单分子状态分配在油水相中，无解离、缔药物均以单分子状态分配在油水相中，无解离、缔合的情况下，称为合的情况
30、下，称为特性特性分配系数。如果药物在两相分分配系数。如果药物在两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍存在平衡关配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍存在平衡关系，实际测得的分配系数为系，实际测得的分配系数为表观表观分配系数。分配系数。C(o),C(w)分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。41现在学习的是第41页，共92页 油油水水分分配配系系数数：表表示示药药物物在在油油相相和和水水相相中中的的比比例例，是是分子亲脂特性的一个度量。分子亲脂特性的一个度量。药药物物的的分分配配系系数数的的数数据据是是考考虑虑药药物物在在体体内内分分布布、透透皮皮给给药药、制
31、剂辅料选择时的重要参数。制剂辅料选择时的重要参数。分配系数的测定方法：分配系数的测定方法：摇瓶法摇瓶法溶剂：正辛醇或其他有机溶剂溶剂：正辛醇或其他有机溶剂 具体操作：具体操作：42现在学习的是第42页，共92页将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相（水将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅拌一定饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅拌一定的时间，使达到分配平衡。的时间，使达到分配平衡。静置静置5分钟，使两相分层，分离出水相，于分钟，使两相分层，分离出水相，于2000r/min条条件下离心件下离心10分钟，然后用适当的方法测定水相中的
32、药物分钟，然后用适当的方法测定水相中的药物浓度。浓度。43现在学习的是第43页，共92页若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。很小，分析误差将会变大。为减小测定较高脂溶性药物为减小测定较高脂溶性药物P值的误差，可以改变油值的误差，可以改变油相与水相用量的比例从相与水相用量的比例从1:1降至降至1:4或或1:9，从而提高，从而提高药物在水相中溶解量。药物在水相中溶解量。此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用
33、。重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用。分配系数测定方法尚有分配系数测定方法尚有HPLC法、薄层层析和纸层析法等。法、薄层层析和纸层析法等。44现在学习的是第44页，共92页 固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的溶解固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。1多晶型产生多晶型产生 多多晶晶型型：物物质质在在结结晶晶时时受受各各种种因因素素影影响响，使使分分子子排排列列与与晶晶格格结结构构不不同同，形形成成不不同同的的晶晶型型。药药物物多多晶晶型型间间存存在在单变过程单变过程(不可逆变型不可逆变
34、型)和双变过程和双变过程(可逆变型可逆变型)。(三三)熔点和熔点和 多晶型多晶型45现在学习的是第45页，共92页 X射射线线衍衍射射、红红外外光光谱谱、差差示示热热分分析析、差差示示扫扫描描量量热热法法、热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。晶晶型型改改变变后后会会引引起起密密度度、晶晶体体结结构构、光光学学性性质质、溶溶解解度、熔点等改变。度、熔点等改变。晶晶型型：稳稳定定型型、亚亚稳稳定定性性（不不稳稳定定型型），影影响响吸吸收收和和疗疗效。效。混悬剂：新霉素（无定型）混悬剂：新霉素（无定型）（晶型）（晶型）雌二醇可与雌二醇可与30种溶剂生成溶剂加成
35、物种溶剂生成溶剂加成物*2.多晶型确定的方法多晶型确定的方法46现在学习的是第46页，共92页（1）熔点测定法）熔点测定法 熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。晶型的依据之一。热台偏光显微镜热台偏光显微镜是测定多晶型熔点是测定多晶型熔点的常用方法之一。的常用方法之一。例如无味氯霉素例如无味氯霉素A型型mp9192；B型型mp8788，无无定型定型mp8788。一般熔点较高的是稳定的晶型。根一般熔点较高的是稳定的晶型。根据两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它们据两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它们之间的稳定性关系。
36、之间的稳定性关系。47现在学习的是第47页，共92页如果两种晶型熔点相差不到如果两种晶型熔点相差不到1时，在结晶过程中可时，在结晶过程中可同时析出，两者的相对稳定性较难判别。同时析出，两者的相对稳定性较难判别。如相差如相差2550，一般低熔点的晶型也很难结晶出来，一般低熔点的晶型也很难结晶出来，一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也会很快转变成一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也会很快转变成高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶型，高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶型，II型的熔点为型的熔点为175，I型熔点为型熔点为200。48现在学习的是第48页，共92页热分析在药物多晶型的研热分析在药物多晶型的研究中
37、是常规手段之一。可究中是常规手段之一。可测出药物晶型上的差异，测出药物晶型上的差异，晶型不同吸热峰不同，例晶型不同吸热峰不同，例如，吡二丙胺如，吡二丙胺，两种晶型两种晶型的差热分析如图，其中的差热分析如图，其中型熔点是型熔点是86，II型熔点型熔点是是97。（2）热分析法）热分析法49现在学习的是第49页，共92页 在多晶型研究中，在多晶型研究中，DTA比比DSC法更多用于定性。法更多用于定性。DTA曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比材料
38、之间的温差，然后以此温差作为纵坐标，以温度为材料之间的温差，然后以此温差作为纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。横坐标，记录得到的热谱图。差示扫描量热法差示扫描量热法(DSC)与与DTA不同的是，在整个分析不同的是，在整个分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件下，测定维过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差。持样品和参比物相同温度所需的能量差。50现在学习的是第50页，共92页由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收或释放由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量就是所需测定的转的能量，所以
39、记录这种维持平衡的能量就是所需测定的转化热量，以能量变化化热量，以能量变化dQ/dt对温度绘图得对温度绘图得DSC曲线。曲线。扑热息痛的扑热息痛的DSC曲线，曲线，测得熔点为测得熔点为170.5，存在一个吸热峰：存在一个吸热峰：51现在学习的是第51页，共92页 无味氯霉素有两种多无味氯霉素有两种多晶型，在晶型，在DSC曲线中曲线中可见二个吸热峰。可见二个吸热峰。第一个熔化吸热峰在第一个熔化吸热峰在358K(为为B型型)。第二个熔化吸热峰在第二个熔化吸热峰在363K(为为A型型)，熔化，熔化物冷却后所得结晶再物冷却后所得结晶再测定，仅有测定，仅有358K一个一个熔化吸热峰。熔化吸热峰。52现在
40、学习的是第52页，共92页（3）红外光谱法）红外光谱法 红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸收红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸收光谱。光谱。相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某些相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某些化学键化学键(键长、键角键长、键角)会发生不同程度的变化。这些会发生不同程度的变化。这些变化会导致变化会导致红外吸收光谱某些主要特征吸收带的频率、红外吸收光谱某些主要特征吸收带的频率、峰形、强度峰形、强度出现显著的差异。出现显著的差异。例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，羰基羰基(氨基氨基甲酸酯甲酸酯)伸缩振动频率伸缩振动
41、频率1690 cm-11730cm-1和和氨基氨基(N-H)伸缩振动频率伸缩振动频率3330 cm-13400cm-1的差异尤为显著。的差异尤为显著。53现在学习的是第53页，共92页 测测定定多多晶晶型型的的红红外外光光谱谱时时，一一般般采采用用石石蜡蜡糊糊法法(Nujol法法)，避免晶型在研磨压片中发生变化。，避免晶型在研磨压片中发生变化。（4）X射线衍射法射线衍射法 研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。，它有单晶或粉末，它有单晶或粉末X线衍射两种。区别晶态与非晶线衍射两种。区别晶态与非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物
42、。可态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物。可测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平面的测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平面的距离等，可用于不同晶型的比较。距离等，可用于不同晶型的比较。54现在学习的是第54页，共92页3.多晶型的转变多晶型的转变（1）多晶型转变的种类）多晶型转变的种类 互互变变性性变变化化：晶晶型型转转变变是是可可逆逆的的。如如甲甲磺磺灭灭脓脓（氨氨芐磺磺胺胺）的的型型于于200转转变变成成型型，而而型型于于室室温温即即可可转转变成变成型。型。单单变变性性变变化化：晶晶型型变变化化仅仅是是单单向向的的，即即从从亚亚稳稳定定型型转转变变到到稳稳定定型型。如如甲甲磺磺灭灭脓
43、脓的的型型，于于180单单向向性性地地转转变变成成型。型。55现在学习的是第55页，共92页 药药物物的的多多晶晶型型可可在在固固相相中中转转型型，也也有有许许多多假假多多晶晶型型药药物物在在潮潮湿湿空空气气中中会会吸吸水发生转型。水发生转型。（2）晶型转变的条件晶型转变的条件：结晶时药物浓度、温度结晶时药物浓度、温度(骤冷、缓冷、加骤冷、缓冷、加热热)、压力、溶剂、压力、溶剂(极性、非极性等极性、非极性等)、pH、搅拌等。如无味氯霉素搅拌等。如无味氯霉素(CPP)多晶型多晶型的相互转变，如下图。的相互转变，如下图。56现在学习的是第56页，共92页无味霉素多晶型互变示意图57现在学习的是第5
44、7页，共92页在在制制药药工工业业中中有有许许多多情情况况要要考考虑虑多多晶晶型型存存在在，如如压压片片、混混悬悬剂剂长长期期存存放放，由由于于晶晶型型转转变变，可可产产生生结结块块。头头孢孢菌菌素素在在精精制制过过程程中中过过分分干干燥燥会会使使产产品品变变成成无定型，降低稳定性。无定型，降低稳定性。研研磨磨和和压压缩缩会会直直接接造造成成晶晶体体结结构构的的改改变变。在在压压片片过过程程中中压压力力增增加加到到约约300MPa时时，咖咖啡啡因因片片A型型向向B型型的的转转变变要要增增加加20%。在在粉粉碎碎过过程程中中，受受热热和和压压缩缩而而引引起起晶晶型型变变化化的的有有阿阿司司匹匹林
45、林、克克霉霉唑唑、地地高高辛辛、美美替替沙沙腙腙、苯苯巴巴比比妥妥、保保泰泰松松、磺磺胺胺甲甲氧氧嘧嘧啶啶、磺磺胺胺、磺磺胺胺噻唑、磺胺胍。噻唑、磺胺胍。58现在学习的是第58页，共92页（1）多晶型现象与药物的生物利用度）多晶型现象与药物的生物利用度 药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利用度。药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利用度。例如磺胺例如磺胺-5-甲氧嘧啶的结晶，有甲氧嘧啶的结晶，有3种多晶型物、种多晶型物、2种种多水化物及多水化物及1种无定型物。将多晶型种无定型物。将多晶型、分别于分别于20%阿拉伯胶浆及单糖浆混合液中制成阿拉伯胶浆及单糖浆混合液中制成4%的混悬液，的混悬液
46、，人口服后，从血药浓度曲线的观察表明，人口服后，从血药浓度曲线的观察表明，型生物利型生物利用度均相当于水中稳定型用度均相当于水中稳定型的的1.4倍。倍。4.药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义59现在学习的是第59页，共92页多晶型现象影响剂型的物理稳定性多晶型现象影响剂型的物理稳定性 在固液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做媒在固液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做媒介进行相转变的可能性，例如生物利用度好的磺介进行相转变的可能性，例如生物利用度好的磺胺胺-5-甲氧嘧啶多晶型甲氧嘧啶多晶型II，在混悬液中可转变成生物利在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定
47、型用度差的水中稳定型，这样不仅破坏了混悬剂的剂，这样不仅破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药物的药效。多晶型对物理型稳定性，同时也降低了药物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现在药物的吸湿性。吸湿后经过溶稳定性的影响，表现在药物的吸湿性。吸湿后经过溶解重新析出时发生，因此注意保持环境。解重新析出时发生，因此注意保持环境。（2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性）多晶现象与剂型的物理化学稳定性60现在学习的是第60页，共92页药物的多晶型与化学稳定性药物的多晶型与化学稳定性 如无定型青霉素如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多；维钾比结晶型的稳定性差得多；维生素生素B 有三种晶型，其中一种对
48、光稳定。有三种晶型，其中一种对光稳定。（3 3）多晶型现象与粉末压片成形的性能）多晶型现象与粉末压片成形的性能 药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。例如将不同晶型的巴比妥例如将不同晶型的巴比妥(、型型)分别压分别压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：巴比片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：巴比妥妥 型型型型型。型。61现在学习的是第61页，共92页吸湿性：吸湿性：临界相对湿度：临界相对湿度：(四四)吸湿性吸湿性(五五)粉体学性质粉体学性质包括：粒子大小、形状、粒度分布、粉体密度、附着包括：粒子大小、形状、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润
49、湿性、吸湿性等。性、流动性、润湿性、吸湿性等。制剂均匀度、溶出速度、吸收速度等均受粉体学性质制剂均匀度、溶出速度、吸收速度等均受粉体学性质的影响。的影响。62现在学习的是第62页，共92页(六六)药物的生物利用度和体内动力学参数药物的生物利用度和体内动力学参数生物利用度的测定：生物利用度的测定：体内药物动力学参数的测定：体内药物动力学参数的测定：药物的稳定性研究包括两方面原料药与制剂的药物的稳定性研究包括两方面原料药与制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。存条件、保证用药安全的重要依据。四、稳定性研究四、稳定性
50、研究(一一)药物的稳定性与剂型设计药物的稳定性与剂型设计63现在学习的是第63页，共92页稳定性研究常用方法稳定性研究常用方法:(药物的分析方法药物的分析方法)根根据据药药物物的的理理化化性性质质与与光光谱谱特特征征，建建立立药药物物的的分分析析方方法法是是处处方方前前研研究究的的最最重重要要工工作作之之一一。选选择择要要求求简简单单、灵敏、专属性强的分析方法。灵敏、专属性强的分析方法。目目前前应应用用最最多多的的是是紫紫外外、高高效效液液相相色色谱谱法法、荧荧光光分分析法，此外在稳定性测定中还经常用到薄层色谱法。析法，此外在稳定性测定中还经常用到薄层色谱法。64现在学习的是第64页，共92页