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1、中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）要点多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国 家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着 新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。 本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗局部及相关考前须知,在难 治复发性MM局部增加了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T ）免疫疗法,强 调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的 地位。临床表现MM常见的病症包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即CRAB病症（血 钙增高，肾功能损害，贫血，骨病）以及继发淀粉样变性等相关表现。诊断标
2、准、分型、分期一、诊断所需的检测工程（表1 ）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查工程。在此基础上，有条件 者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的工程检测。一、新诊断MM的治疗（-）治疗原那么.无病症骨髓瘤：暂不推荐治疗，高危冒烟型骨髓瘤可根据患者意愿进行 综合考虑或进入临床试验。1 .孤立性浆细胞瘤的治疗:无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野 进行放疗（45 Gy ）,如有必要那么行手术治疗。疾病进展至MM者，按 MM治疗。2 . MM如有CRAB或SLiM表现，需要启动治疗。如年龄465岁，体 能状况好，或虽65岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治 疗后应将ASCT作为
3、首选。拟行ASCT的患者，在选择诱导治疗方案时, 需防止选择对造血干细胞有毒性的药物，含来那度胺的疗程数应44个疗 程，尽可能防止使用烷化剂，以免随后的干细胞发动采集失败和（或）造 血重建延迟。目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的 3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可 提高诱导治疗疗效但目前在中国尚未批准为初诊MM患者的一线治疗。3 .诱导后主张早期序贯ASCT,对中高危的患者，早期序贯ASCT意义更 为重要。4 .不适合接受ASCT的患者，如诱导方案有效，建议继续使用有效方案至 最大疗效，随后进入维持阶段治疗。5 .维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米
4、、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有 高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以 上。高危患者建议两药联用，不可单独使用沙利度胺。（二）适于移植患者的诱导治疗可选下述方案硼替佐米/地塞米松（BD ） 来那度胺/地塞米松（Rd ）来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd ） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD ）硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（BCD ） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD ）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD ） 沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD ）来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCD ）（三）不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案马法兰溜酸
5、泼尼松/硼替佐米（VMP ） 马法兰僮酸泼尼松/沙利度胺（MPT ）马法兰僮酸泼尼松/来那度胺（MPR ）二、复发MM的治疗（-）治疗原那么.首次复发：治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存（PFS ） 期。在患者可以耐受的情况下，选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或达 雷妥尤单抗的34药联合化疗。有条件者，可序贯ASCT。1 .多线复发：以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可 能获得最大程度缓解。2 .侵袭/病症性复发与生化复发：侵袭性复发及病症性复发的患者应该启 动化疗；对于仅有生化复发的患者，不需要立即开始治疗，这些患者如果 出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月内增加1倍）
6、时才应该开始治疗。 对于无病症的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议 3个月随访1次。3 .复发后再诱导治疗方案选择原那么与初次诱导治疗相似；可以选择与初次 诱导治疗相同的方案（可能对既往化疗方案敏感的复发患者），或换用不 同作用机制的药物联合化疗。（二）复发患者可使用的方案首先推荐进入适合的临床试验，尤其是CAR-T临床试验 使用以前化疗方案再治疗（可能对既往化疗方案敏感的复发患者）伊沙佐米/来那度胺/地塞米松（IRd ） 达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRD ）达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松（DVD ） 达雷妥尤单抗/伊沙佐米/地塞米松（DID ）地塞米松/环磷酰胺/
7、依托泊普/顺粕土硼替佐米（DCEPB ）地塞米松/沙利度胺/顺箱/阿霉素/环磷酰胺/依托泊昔土硼替佐米 （DT-PACEV）条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植三、原发耐药MM的治疗换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行 ASCT ;符合临床试验条件者，进入临床试验，尤其是CAR-T临床试验。四、支持治疗.骨病的治疗：口服或静脉使用双瞬酸盐（包括氯屈瞬酸、帕米瞬酸二 钠和唾来瞬酸X1 .高钙血症：双瞬酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症和骨病的理想选择，但其 降低血钙的作用较慢且受肾功能的影响。2 .肾功能不全：水化、碱化、利尿,以防止肾功能不全；减少尿酸形成 和促进尿酸排泄；
8、有肾功能衰竭者，应积极透析；防止使用非苗体消炎药(NSAIDs )等肾毒性药物；防止使用静脉造影剂；长期接受双瞬酸盐治 疗的患者需监测肾功能。3 .贫血：持续存在病症性贫血的患者可考虑使用促红细胞生成素治疗； 但需要注意其对血压和血液高凝状态的影响。4 .感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫 球蛋白；假设使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺泡子菌肺炎和真 菌感染；使用蛋白酶体抑制剂、达雷妥尤单抗的患者可使用阿昔洛韦或伐 昔洛韦进行带状疱疹病毒的预防。5 .凝血/血栓：对接受以免疫调节剂为基础的方案的患者，应进行静脉 血栓栓塞风险评估，并根据发生血栓的风险给予预防性抗
9、凝或抗血栓治疗。6 .高黏滞血症：血浆置换可作为病症性高黏滞血症患者的辅助治疗。五、随访监测.无病症骨髓瘤：每3个月复查相关指标。1 .孤立性浆细胞瘤：孤立性浆细胞瘤分为骨型及骨外型，需排除MMO.有病症骨髓瘤：诱导治疗期间每2 3个疗程进行1次疗效评估；巩 固及维持治疗期间每3个月进行1次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评 估需进行骨髓检查；血清FLC有助于疗效评估，尤其是不分泌型骨髓瘤的 疗效评估；骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床病症进行。基本检查工程：血液检查：血常规、肝肾功能（包括白蛋白、乳酸脱氢酶、尿酸1电解 质（包括钙离子）、凝血功能、血清蛋白电泳（包括M蛋白含量免疫 固定电泳（
10、必要时加做IgD 1 02微球蛋白、C反响蛋白、外周血涂片（浆 细胞百分数1血清免疫球蛋白定量（包括轻链）尿液检查：尿常规、蛋白电泳、尿免疫固定电泳、24 h尿轻链骨髓检查：骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检+免疫组化（骨髓免疫组化 建议应包括针对如分子的抗体：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、k轻链、入轻链）影像学检查：全身X线平片（包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰 椎、颈椎）其他检查：胸部CT、心电图、腹部B超对诊断或预后分层有价值的工程血液检查：血清游离轻链心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性或者 轻链沉积病患者，检测心肌酶谱、肌钙蛋白、B型钠尿肽或N末端B型利钠肽原尿液检
11、查：24 h尿蛋白谱（多发性骨髓瘤肾病及怀疑淀粉样变者）骨髓检查：流式细胞术（建议抗体标记采用4色以上，应包括针对如下 分子的抗体：CD19、CD38、CD45、CD56、CD20、 CD138、k轻链、 人轻链；有条件的单位加做针对CD27、CD28、CD81、CD117. CD200 等的抗体，建议临床研究时开展）荧光原位杂交（建议CD138磁珠分 选骨髓瘤细胞或行胞浆免疫球蛋白轻链染色以区别浆细胞），检测位点建 议包括：IgH重排、17P缺失（p53缺失）、13q14缺失、1q21扩增；假设 荧光原位杂交检测IgH重排阳性，那么进一步检测（t4;141 （t11;14l （t 14;16
12、1 （t14;20）等影像学检查：局部或全身低剂量CT或全身或局部MRK包括颈椎、胸椎、 腰靓椎、头颅1 PET-CT其他检查：怀疑淀粉样变性者，需行腹壁皮下脂肪、骨髓或受累器官活 检，并行刚果红染色。怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者，需 行超声心动图检查二、诊断标准（-）无病症（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）1 .血清单克隆M蛋白230g/L , 24h尿轻链1.5g.骨髓单克隆浆细胞比例10% 59%2 .无相关器官及组织的损害（无SLiM-CRAB等终末器官损害表现）（二）有病症（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条, 加上第3条中任何1项）
13、1 .骨髓单克隆浆细胞比例 10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤.血清和/或尿出现单克隆M蛋白2 .骨髓瘤引起的相关表现（1 ）靶器官损害表现（CRAB ） C校正血清钙2.75mmol/L R 肾功能损害（肌酊清除率40ml/min或血清肌酊177pmol/L ）A 贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或 10Og/L ） B 溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT ）显示1处 或多处溶骨性病变（2 ）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM ） S 骨髓单克隆浆细胞比例2 60% Li 受累/非受累血清游离轻链比2100 M MRI检查出现1处5mm以上局灶性
14、骨质破坏三、分型依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、 轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为k 型和人型。四、分期满足以下所有条件：1 .血红蛋白100 g/L.血清钙42.65 mmol/L (11.5 mg/dl )2 .骨骼X线片：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率低:(1 )IgG50g/L ;( 2 )IgA30g/L ;( 3 )本周蛋白4g/24h期：不符合和期的所有患者期：满足以下1个或多个条件：1 .血红蛋白2.65mmol/L ( 11.5mg/cll)2 .骨骼检查中溶骨病变大于3处.血清或尿
15、骨髓瘤蛋白产生率高：(1 ) IgG70g/L ; ( 2 ) IgA5Og/L ;(3)本周蛋白12g/24h亚型：A亚型：肾功能正常肌酊清除率40 ml/min或血清肌好水平177p mol/L（2.0mg/dl）B亚型：肾功能不全肌酊清除率W40ml/min或血清肌酊水平277口 mol/L（2.0mg/dl）表3国际分期系统（ISS）及修订的国际分期系统（R-ISS）期ISS的标准：02-MG3.5mg/L和白蛋白235g/L / R-ISS的标准: ISS期和非细胞遗传学高危患者，同时LDH正常水平期ISS的标准：不符合和期的所有患者 R-ISS的标准：不符合和期的所 有患者期ISS
16、的标准：B2-MG25.5mg/L / R-ISS的标准:ISS期同时细胞遗 传学高危患者或者LDH高于正常水平鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的以下疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白 病（MGUS 1华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨 或骨外）POMES综合征。止匕外，还需与反响性浆细胞增多症、转移性癌 的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白 相关肾损害(MGRS )等鉴别，其中MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的 肾脏损害,其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害,需要肾脏活 检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，建议进行预后分层。MM的 精准预后分层仍然在研究探索中。疗效评估一、传统的IMWG疗效标准1 .严格意义的完全缓解(sCR ):2 . CR :3 .非常好的局部缓解(VGPR):4 .局部缓解(PR):5. MR （仅用于难治/复发MM的评价）:6. SD :7. PD :8. 临床复发：9. CR后复发：二、IMWGMRD疗效标准.持续M RD阴性:1 .二代流式MRD阴性：2 .二代测序MRD阴性：3 .原有影像学阳性的MRD阴性:4 . MRD阴性后复发：多发性骨髓瘤的治疗与随访