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1、 第三章第三章单基因遗传病单基因遗传病一些人类的单基因遗传性状一些人类的单基因遗传性状 遗传方式遗传方式 性性状状名名称称常染色体显性常染色体显性 常染色体隐性常染色体隐性 眼有蒙古褶眼有蒙古褶眼无蒙古褶眼无蒙古褶 褐色虹膜褐色虹膜蓝色虹膜蓝色虹膜长睫毛长睫毛短睫毛短睫毛有耳垂有耳垂无耳垂无耳垂湿耳垢湿耳垢干耳垢干耳垢有腋臭有腋臭无腋臭无腋臭钩鼻尖钩鼻尖直鼻尖直鼻尖能卷舌能卷舌不能卷舌不能卷舌顶发旋顺时针方向顶发旋顺时针方向顶发旋逆时针方向顶发旋逆时针方向有中指毛有中指毛无中指毛无中指毛人类最常见的人类最常见的单基因表型单基因表型:眼睛眼睛人类最常见的人类最常见的单基因表型单基因表型:鼻子鼻子
2、人类最常见的人类最常见的单基因表型单基因表型 :耳朵耳朵单基因遗传病单基因遗传病single-gene disordersingle-gene disorder，monogenic disordermonogenic disorder概概念念：某某种种疾疾病病的的发发生生主主要要受受一一对对等等位位基基因因控控制制，它它们们的的传传递递方方式式遵遵循循孟孟德德尔尔遗遗传传律律，所所以以又又称称为为孟孟德德尔尔式遗传病。式遗传病。第一节第一节 单基因遗传的概念和单基因遗传的概念和研究方法研究方法 单基因病的遗传方式：单基因病的遗传方式：常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（
3、常染色体隐性遗传（AR）X连锁显性遗传（连锁显性遗传（XD）X连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（XR）Y连锁遗传（连锁遗传（YL）单基因病的类型：单基因病的类型：AD病、病、AR病、病、XD病、病、XR病、病、YL病。病。系谱系谱:是从先证者入手，追溯调查其所有是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。料绘制而成的图解。单基因病的研究方法：单基因病的研究方法：系谱分析法系谱分析法先证者（先证者
4、（probandproband）:是某个家族中第一是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的种遗传病的患者或具有某种性状的成员。成员。I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 第二节第二节 单基因遗传病的基本遗传方式单基因遗传病的基本遗传方式（一）定义：（一）定义：一种遗传性状或遗传病的致病一种遗传性状或遗传病的致病基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。遗传方式称为常染色体显性遗传。一一 常染色
5、体显性遗传常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:（二）（二）常见的性状与病例：常见的性状与病例：多指症、短指症、家族性多发性结肠多指症、短指症、家族性多发性结肠息肉症、并指息肉症、并指1 1型、家族性高胆固醇血症等型、家族性高胆固醇血症等 患者的基因型：患者的基因型：AA Aa（多）（多）正正 常常 人：人：aa（三（三）遗传分析）遗传分析（四）常见婚配方式（四）常见婚配方式染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 Aa aa1/2Aa 1/2aa（五）染色体显性遗传（五）染色体显性遗传（ADAD）病
6、的系谱特点）病的系谱特点1 1连续传递。连续传递。2 2患者同胞中，约有患者同胞中，约有1/21/2患病，男女的患病机会均等。患病，男女的患病机会均等。3 3患者的双亲中常常有一方是患者。患者的双亲中常常有一方是患者。4 4双双亲亲无无病病时时，子子女女一一般般不不患患病病，只只有有在在基基因因突突变变的的情况下才能看到双情况下才能看到双亲亲无病而子女患病的个无病而子女患病的个别别病例。病例。（六）染色体显性遗传的类型：（六）染色体显性遗传的类型：1 1 完全显性完全显性 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完全显性（全显性（completa do
7、minancecompleta dominance）。）。如：并指如：并指I I型（型（syndactly type I）I 1 2II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 短指症家族性结肠息肉家族性结肠息肉 杂合体（杂合体（AaAa）表型介于纯合体显性（）表型介于纯合体显性（AAAA）与纯合体隐）与纯合体隐性性(aa)(aa)之间。也称半显性（之间。也称半显性（semidominantsemidominant）。）。如如:家族性高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症，由于由于LDLLDL受体遗传缺陷引起受体遗传缺陷引起
8、aaaa：正常人：正常人 AAAA：儿童期发生冠心病，通常：儿童期发生冠心病，通常20-3020-30岁死于心梗岁死于心梗或猝死。或猝死。AaAa：较早发生心血管动脉粥样硬化，：较早发生心血管动脉粥样硬化，40-6040-60岁发生岁发生冠心病。冠心病。2.2.不完全显性不完全显性如如:人类对苯硫脲人类对苯硫脲PTCPTC尝味能力尝味能力PTC尝味者：尝味者：TT 1/750000-1/3000000杂合子：杂合子：Tt 1/50000PTC味盲者：味盲者：tt 1/24000软骨发育不全症软骨发育不全症 3 共显性共显性 一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表一对等位基因在杂合体中，两个
9、基因的作用都表一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传（性遗传（性遗传（性遗传（codominant inheritancecodominant inheritance）。）。）。）。如人类如人类如人类如人类ABOABO血型和血型和血型和血型和MNMNMNMN血型血型血型血型 如：如：如：如：ABOABO血型，血型，血型，血型，I IA A、I IB B、和、和、
10、和、和i i三种基因三种基因三种基因三种基因 ，基因定位于基因定位于基因定位于基因定位于9q349q34 复等位基因（复等位基因（复等位基因（复等位基因（multiple allelesmultiple alleles）是指在一个群体中，）是指在一个群体中，）是指在一个群体中，）是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。但对每一个个体来说只能具有
11、其中的任何两个。但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。基因型基因型表现型表现型I IA AI IA AI IA Ai iA A型血型血I IB BI IB BI IB Bi iB B型血型血iiiiO O型血型血I IA AI IB BABAB型血型血 双亲和子女之间血型遗传的关系双亲和子女之间血型遗传的关系 双亲的血型双亲的血型子女中可能出现的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型子女中不可能出现的血型AAAAI IA AI IA A,I IA Ai iA A，O OB B，AB AB A0A0I IA AI IA A,I IA Ai,iii,iiA A，O OB B，AB AB
12、 ABABI IA AI IA A,I IA Ai iI IB BI IB B,I IB Bi iA A，B B，ABAB，O OAABAABI IA AI IA A,I IA Ai iI IA AI IB BA A，B B，AB AB O O BBBBB B，O O A A，AB AB BOBOB B，O O A A，AB AB BABBABA A，A A，AB AB O OABOABOA A，B B ABAB，O O ABABABABA A，B B，AB AB O OOOOOO O A A，B B，AB AB 4 4 不规则显性不规则显性 在在在在ADADADAD病的患者中，病的患者中，病
13、的患者中，病的患者中，有些杂合子（有些杂合子（有些杂合子（有些杂合子（AaAa）并不发病）并不发病）并不发病）并不发病,有时表现程度有差异，称为不规则显性有时表现程度有差异，称为不规则显性有时表现程度有差异，称为不规则显性有时表现程度有差异，称为不规则显性。遗传背景遗传背景：基因组中除这一对等位基因的其它所有基因基因组中除这一对等位基因的其它所有基因基因组中除这一对等位基因的其它所有基因基因组中除这一对等位基因的其它所有基因 外显率外显率：一定基因型的个体在特定的一定基因型的个体在特定的一定基因型的个体在特定的一定基因型的个体在特定的环环环环境中形成相境中形成相境中形成相境中形成相应应应应表表
14、表表现现现现型的比例，一般用百分率（型的比例，一般用百分率（型的比例，一般用百分率（型的比例，一般用百分率（%）来表示。）来表示。）来表示。）来表示。100%100%100%100%，称，称，称，称为为为为完全外完全外完全外完全外显显显显率，率，率，率，低于低于低于低于100100100100的称的称的称的称为为为为不完全外不完全外不完全外不完全外显显显显率，率，率，率，外外外外显显显显率高的可达率高的可达率高的可达率高的可达8080808090909090，外外外外显显显显率低的可率低的可率低的可率低的可仅为仅为仅为仅为2020202030303030。表现度表现度：指一定基因型缺陷的严重程
15、度。：指一定基因型缺陷的严重程度。多指（多指（polydactyly postaxial)(MIM 174200)11q31-q34I 1 2 3 4II 1 2 3 III 1 2 3 Marfan 综合征综合征(Marfan syndrome)(MIM 134797)15q21.3I 1 2II 1 2 3 4 5 III 1 2 3 4 5 IV 1 2 3 成成骨骨不不 全全 杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性为延迟显性为延迟显性为延迟显性(delay
16、ed dominance)(delayed dominance)(delayed dominance)(delayed dominance)。5 5 延迟显性延迟显性 如如如如:慢性进行性舞蹈病（慢性进行性舞蹈病（慢性进行性舞蹈病（慢性进行性舞蹈病（Huntingtons Huntingtons Huntingtons Huntingtons choreachoreachoreachorea）(MIM 143100)4p16.3(MIM 143100)4p16.3 IV 1 2I 1 2 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11II 1 2 3 4 5 6454144424630
17、20脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调I型型(spinocerebellar ataxia type I)(MIM 164400)6p23I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14IV 1 2 3 4 5 64240352341282421 该病具有遗传印迹（记）：该病具有遗传印迹（记）：遗传印迹（记）：遗传印迹（记）：由于基因来自父方或母方而产由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象。生不同表型的现象。致病基因来自父亲：发病年龄早、病情严重致病基因来自父亲：发病年龄早、病情严重 致病基因来自母亲：发病年龄晚、病情轻致病基因
18、来自母亲：发病年龄晚、病情轻遗传印记的实验证据遗传印记的实验证据孤雄生殖孤雄生殖父源父源孤雌生殖孤雌生殖母源母源一套父源一套父源一套母源一套母源父亲遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的父亲遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的母亲遗传信息对受精卵的早期发育是很关键的。母亲遗传信息对受精卵的早期发育是很关键的。来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同不同修饰修饰的结果，因而子女来自父方与来自母方的的结果，因而子女来自父方与来自母方的基因表达可以不同。基因表达可以不同。Huntin
19、gtonHuntingtonHuntingtonHuntington舞蹈症舞蹈症舞蹈症舞蹈症4p16.34p16.3动态突变动态突变动态突变动态突变（CAGCAG）n n正常范围：正常范围：正常范围：正常范围：9-359-35异常范围：异常范围：异常范围：异常范围：40-12140-121脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调I型型6p236p23（CAGCAG）n n正常范围：正常范围：正常范围：正常范围：6-396-39异常范围：异常范围：异常范围：异常范围：41-8141-81（一）定义：基因位于（一）定义：基因位于1 12222号常染色体上，控号常染色体上，控制隐性性状的遗传，称为常染色体隐
20、性遗传制隐性性状的遗传，称为常染色体隐性遗传二二 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传（autosmal autosmal recessive inheritancerecessive inheritance，ARAR）（二）（二）常见病例：常见病例：先天性聋哑、白化病、苯丙酮尿症等先天性聋哑、白化病、苯丙酮尿症等（三（三）遗传分析）遗传分析 患者的基因型：患者的基因型：aa 正正 常常 人：人：AA Aa(携带者）携带者）（四）常见婚配方式：（四）常见婚配方式：常染色体隐性遗传病携带者之间婚配图解常染色体隐性遗传病携带者之间婚配图解Aa Aa1/4AA 2/4Aa 1/4aa1.生患儿的几率多大
21、？生患儿的几率多大？2.表型正常的子女是携带者的几率多大？表型正常的子女是携带者的几率多大？1 1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者（obligate carierobligate carier）。）。2 2患者同胞中约有患者同胞中约有1/41/4患病，而且男女患病机会均等，患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有患者的表型正常的同胞有2/32/3的可能为携带者。的可能为携带者。3 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。递，往往是散发的。4 4近亲婚配时，子女中患病风险比非
22、近亲婚配者高，近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。而且发病率愈低，这种倾向愈明显。（五）常染色体隐性遗传病的系谱特点（五）常染色体隐性遗传病的系谱特点 肝豆状核变性肝豆状核变性垂体性株儒垂体性株儒 进行性肌营养不良进行性肌营养不良(肩带型肩带型)白化病白化病（六）（六）ARAR病的两个问题病的两个问题 1 1 患者同胞的发病比例偏高的问题患者同胞的发病比例偏高的问题 实际观察中，实际观察中，ARAR病患者同胞的发病比例往往偏病患者同胞的发病比例往往偏高，这主要由选样偏倚造成的高，这主要由选样偏倚造成的 常用常用WeinbergWeinberg先证者法校正
23、先证者法校正2 近亲婚配时子女中近亲婚配时子女中AR患病风险比非患病风险比非近亲婚配者高的问题近亲婚配者高的问题为什么为什么?近亲（近亲（近亲（近亲（close relative)close relative)是指是指是指是指3434代内有共同祖先的个体。代内有共同祖先的个体。代内有共同祖先的个体。代内有共同祖先的个体。近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些要是由于近亲之间从共同祖先继承
24、了某些要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基相同的致病基相同的致病基相同的致病基因因因因，近亲之间婚配使致病基因，近亲之间婚配使致病基因，近亲之间婚配使致病基因，近亲之间婚配使致病基因结合的机会增加结合的机会增加结合的机会增加结合的机会增加所致。所致。所致。所致。亲缘关系及亲缘系数亲缘关系及亲缘系数 亲缘关系即血缘关系或血亲关系，在人群中，如果两个人亲缘关系即血缘关系或血亲关系，在人群中，如果两个人亲缘关系即血缘关系或血亲关系，在人群中，如果两个人亲缘关系即血缘关系或血亲关系，在人群中，如果两个人有一个或一个以上的共同祖先，那么这两个人就具有亲缘关有一个或一个以上的共同祖先，那么这两
25、个人就具有亲缘关有一个或一个以上的共同祖先，那么这两个人就具有亲缘关有一个或一个以上的共同祖先，那么这两个人就具有亲缘关系。在遗传学和优生学中，依据遗传基因的相同程度来判定系。在遗传学和优生学中，依据遗传基因的相同程度来判定系。在遗传学和优生学中，依据遗传基因的相同程度来判定系。在遗传学和优生学中，依据遗传基因的相同程度来判定两个人亲缘关系的远近或亲疏两个人亲缘关系的远近或亲疏两个人亲缘关系的远近或亲疏两个人亲缘关系的远近或亲疏。有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率，称之有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率，称之为亲缘系数。为亲缘系数。它是遗传学中衡量亲缘关系远近的客观指标它是遗传学中衡量亲缘
26、关系远近的客观指标它是遗传学中衡量亲缘关系远近的客观指标它是遗传学中衡量亲缘关系远近的客观指标一级亲属（一级亲属（一级亲属（一级亲属（first degree relativesfirst degree relatives）亲子间或同胞间亲子间或同胞间亲子间或同胞间亲子间或同胞间1/21/2；二级亲属（二级亲属（二级亲属（二级亲属（Second degree relativesSecond degree relatives）：）：）：）：一个人与其叔伯一个人与其叔伯一个人与其叔伯一个人与其叔伯 姑舅姨姑舅姨姑舅姨姑舅姨 （外）祖父母间或半同胞间（外）祖父母间或半同胞间（外）祖父母间或半同胞间（
27、外）祖父母间或半同胞间 1/4 1/4；三级亲属三级亲属三级亲属三级亲属(third degree relatives)(third degree relatives)表兄妹、堂兄妹间表兄妹、堂兄妹间表兄妹、堂兄妹间表兄妹、堂兄妹间1/81/8ARAR病发病风险估计（家族中无患者）病发病风险估计（家族中无患者）若群体发病率为若群体发病率为 1/10000III1或或III2随机婚配子女患病风险随机婚配子女患病风险1/50 1/50 1/4=1/10000 III1 III2近亲婚配子女患病风险近亲婚配子女患病风险1/8 1/50 1/4=1/1600近亲比非近亲婚配子女发病风险高近亲比非近亲婚
28、配子女发病风险高6.25倍倍I 1 2 II 1 2 3 4III 1 2IV 1则群体携带者频率为则群体携带者频率为1/50设致病基因设致病基因a频率为频率为q，正常基因，正常基因A频率为频率为p q+P=1基因型基因型 AA 频率频率p*p基因型基因型 Aa(携带者）频率携带者）频率 pq+pq=2pq基因型基因型aa（患者）频率（患者）频率q*q 即群体发病率为即群体发病率为q*qA(p)a(q)A(p)a(q)AA(p*p)Aa(pq)Aa(pq)aa(q*q)III 1 2II 1 2 3 4 5 I 1 2IV 1上一代先证者上一代先证者II2、II4为携带者的机率分别是为携带者的
29、机率分别是2/3III1、III2为携带者的机率分别是为携带者的机率分别是2/31/2=1/3III1III2婚配所生子女的发病风险为婚配所生子女的发病风险为1/31/3 1/4=1/36 ARAR病发病风险的估计（家族中有患者）病发病风险的估计（家族中有患者）III 1 2 3I 1 2IV 1II 1 2 3 4 5 同一代先证者同一代先证者因为因为III1发病发病III2为携带者的机率是为携带者的机率是2/3II2为致病基因肯定携带者为致病基因肯定携带者II4是是II2的一级亲属携带者的机率的一级亲属携带者的机率1/2III3携带者的机率携带者的机率1/21/2=1/4III2III32
30、/31/41/4=1/24III 1 2 3 4I 1 2IV 1 2II 1 2 3 4 5下一代先证者下一代先证者因为因为IV1发病发病III2为致病基因肯定携带者为致病基因肯定携带者III3是是III2的一级亲属携带者的机率的一级亲属携带者的机率1/2III3是是III4的舅表兄妹三级亲属携带者的机率的舅表兄妹三级亲属携带者的机率1/8III3III4婚配所生子女的发病风险为婚配所生子女的发病风险为1/21/81/4=1/64III 1 2II 1 2 3 4 5 6 I 1 2 3IV 1上一代中有先证者上一代中有先证者因为因为II6发病发病I1为致病基因肯定携带者为致病基因肯定携带者III1是是III2携带者的机率分别是携带者的机率分别是1/2 1/2=1/4III1III2婚配所生子女的发病风险为婚配所生子女的发病风险为1/41/41/4=1/64