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1、第三十三章 抗菌药概述 化学治疗学（chemotherapy, 化疗） 机体、抗菌药、病原微生物的相互关系 常用术语 ）抗菌谱： 抗菌范围 ）抗菌活性： 药物抑制或杀灭微生物的能力。 ）最低抑菌浓度； 最低杀菌浓度 ） 抑菌药 ； 杀菌药； ）化疗指数：LD50和ED50之比； ）抗生素后效应 抗菌药作用机制 抗叶酸代谢 抑制细菌细胞壁合成 胞浆内粘肽前体的形成 胞浆膜阶段粘肽合成 胞浆外交叉联接过程 影响胞浆膜通透性 抑制蛋白质合成 抑制核酸代谢 耐药性（抗药性）产生机制 产生灭活酶 水解酶；钝化酶（合成酶） 改变胞浆膜通透性 细胞内靶位结构改变 其它： PABA增多 抗菌药的合理使用 联合
2、应用的意义 协同作用； 减少耐药； 扩大抗菌范围； 减少毒性 联合应用的指征 病原体未明的严重感染； 单一药物不能控制的严重混合感染；感染性心内膜炎，败血症； 长期用药细菌有可能产生耐药者； 减少药物毒性反应； 联合用药可能产生结果 无关； 相加； 协同； 拮抗； -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素分类 青霉素类； 天然青霉素（PG） 半合成青霉素 耐酸青霉素( 苯氧乙基青霉素） 耐酶青霉素（苯唑西林、邻氯西林、双氯西林） 广谱青霉素 抗绿脓杆菌广谱青霉素 头孢菌素类（分为三代）; -内酰胺类抗生素抗菌机制 抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成 -内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）
3、立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。 触发细菌自溶酶活性 影响-内酰胺类抗菌作用因素 药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。 药物对-内酰胺酶的稳定性 药物对靶位PBPs的亲和性 细菌耐药机制 细菌产生-内酰胺酶 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体 PBPs的改变 胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入 细菌缺少自溶酶 Penicillin G,青霉素G 体内过程 口服吸收差，注射给药，大部份原形肾脏排泄。 抗菌作用: G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌有效。敏感菌引起感染作首选。 临床应用：敏感菌引起感染常作首选药。 不良反应：局部刺激，过敏反应
4、（AST） 半合成青霉素 耐酶青霉素 包括：异恶唑类青霉素（苯唑西林、邻氯西 林、双氯西林） 特点：耐酸， 耐酶 应用：耐青霉素的金葡菌感染 广谱青霉素（氨基青霉素类） 特点：耐酸，不 耐酶，广谱、对绿脓杆菌无效 抗绿脓杆菌广谱青霉素 特点：不耐酸，不 耐酶，广谱、对绿脓杆菌有效 头孢菌素类 第1代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄 特点：对G+菌较强；-内酰胺酶较差；有肾毒性； 第2代头孢菌素：头孢孟多、头怨呋辛、头孢克洛 特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆菌无效；-内酰胺酶较稳定； 肾毒性低； 第3代头孢菌素：噻肟头孢、头孢哌酮、头孢他定 特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆菌有
5、效；-内酰胺酶较高稳定性；基本无 肾毒性； 其它-内酰胺类抗生素 硫霉素类（亚胺培南，imipenem） 特点：高效，广谱，耐酶；与肽酶抑制剂西司他丁合用 噻肟单酰胺菌素（氨曲南） 特点：G-作用强，耐酶，低毒，与PG无交叉过敏 羟羧氧酰胺菌素（莫沙酰胺） 特点：与噻肟头孢似 -内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦） 大环内酯类抗生素 药物：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素 红霉素（erythromycin） 体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障，碱性环境中抗菌活性强、经胆汁排泄。 抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位。 抗菌谱：对G+较PG弱
6、，G-杆菌（百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、军团菌、空肠弯曲杆菌）肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。 不良反应：局部刺激/过敏反应 林可霉素类（克林霉素、林可霉素） 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障 抗菌机制：与红霉素似 抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体有效。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，呼吸系、泌尿系感染 不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎 万古霉素 抗菌机制: （一）胞壁合成，不易产生耐药，无交叉耐药。 体内过程:口服不吸收。 抗菌谱与临床应用： G+菌作用强，用于耐青金葡菌、肠球菌致肠炎、假膜性肠炎。 不良
7、反应 ： 毒性反应大（耳、肾） 氨基甙类药物的共性 体内过程：口服不吸收，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，大多药原形经肾排泄。 抗菌机制：影响蛋白质合成的起始，延伸，终止阶段；造成细菌胞膜缺损。为杀菌药。 抗菌谱：需O2的G菌，金葡菌，结核菌。 耐药性：产生质粒介导的钝化酶 不良反应：耳毒性（前庭， 耳蜗损害）；肾毒性 ；过敏反应；N-M阻断作用 链霉素（streptomycin）应用 鼠疫、兔热病首选药； 第一线抗结核药，与其它抗结核药合用； 布氏杆菌病 ，与四环素合用； 感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）； 与PG或氨苄西林合用，预防细菌性心内膜炎及术后感染； 庆大霉素（genta
8、micin）应用 严重G-杆菌感染首选药； 病因未明G-杆菌混合感染，与广谱半合成青霉素合用； 绿脓杆菌感染（羧苄青霉素合用） 细菌性心内膜炎（肠球菌，G-杆菌性） 口服用于肠道感染，肠道术前准备； 局部应用（少） 其它氨基甙类抗生素应用 妥布霉素：与庆大似。（尤对绿脓杆菌较庆大强及需长时用药时用） 丁胺卡那（阿米卡星，amikacin ：抗菌谱宽，对钝化酶稳定，用于对其它氨基甙类耐药者感染。 新霉素：局部外用，口服肠道消毒 奈替米星）与庆大似。不易被大多数钝化酶灭活，耳、肾毒素性低。用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨、关节、腹腔、创口部位感染。 四环素类分类 共同结构：氢化骈四苯 分类：
9、 天然： 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 半合成： 多西环素(doxycycline，强力霉素） 米诺环素（二甲胺四环素）（minocycline） 四环素类特点 体内过程：吸收 ，分布 ，排泄特点； 机制：与30S亚基在A位结合，抑制aa-tRNA在该位联结 抗菌谱及应用：广谱（G+，G-球菌，杆菌），抑菌药。对绿脓杆菌、病毒、真菌无效。立克次体，衣原体感染首选药。 不良反应：局部刺激；二重感染；对骨、牙生长影响；其它（过敏反应、肝肾功能损害） 氯霉素（Chloromycetin)作用 体内过程：口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障在肝与葡萄糖醛酸结合而失
10、效，大部分从肾排出 抗菌作用：广谱(G+,G-菌）、抑菌、对G_菌作用强，对伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌比其它抗生素强.立克次氏体，沙眼衣原体，厌O2菌有效. 抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白合成。 应用：伤寒、副伤寒 ； CNS感染 ；厌O2菌感染 立克次体感染。一般不作首选。 氯霉素不良反应 造血系统的毒性 不可逆的再生障碍性贫血 可逆的造血功能紊乱 灰婴综合征（循环衰竭） 其它 过敏反应 二重感染 胃肠反应 喹诺酮类药物分类 第一代：萘啶酸：现已不用 第二代：吡哌酸：用于敏感菌的尿路感染、肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类（氟哌酸, 氟嗪酸, 环丙氟哌酸, 甲
11、氟哌酸，等） 喹诺酮类药物抗菌特点 抗菌机制：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成 抗菌谱：广谱杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌有效）军团菌、弯曲杆菌有效；产酶金葡菌，部分结核菌、支原体、厌O2菌有效。 体内过程：口服，分布广、组织浓度高，T1/2较长，血浆旦白结合率低。 应用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道，前列腺及G-菌所致各种感染，骨、关节、皮肤、软组织感染 不良反应：较少（5-10%） 各种喹诺酮类药物点 氟哌酸（诺氟沙星，norfloxacin） 作用广、强，对G+，G-（包括绿脓杆菌有效） 吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹服药， 氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）
12、体外抗菌作用为各类药物最强者 生物利用度3860%，血药浓度低；可i.v. 氟沙星（氟罗沙星）fleroxaxin 体外 环丙沙星，体内 现各类喹诺酮责药。 口服吸收好、生物利用度99%体内分布广 磺胺类药分类机制 构效关系 分类 用于全身感染的磺胺药 用于肠道感染的磺胺药 外用磺胺药 体内过程 作用机制：结构和PABA似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成。 磺胺类药抗菌作用 抗菌作用：广谱、抑菌（G+、G-球菌、G-杆菌，少数真菌、衣原体、原虫） 应用 流行性脑脊髓膜炎 呼吸道感染 泌尿道感染 肠道感染 鼠疫 局部外用 磺胺类药不良反应及各类特点 不良反应 肾功能损害 过敏反应
13、 造血系统反应 CNS反应 消化道反应 各种磺胺类药特点 人工合成的其他抗菌药 甲氧苄氨嘧啶（TMP，抗菌增效剂） 作用机制：抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成。 与磺胺类药合用产生协同作用 叶酸代谢双重阻段 增强抗菌作用 减少耐药性 硝基呋喃类 呋喃妥因（呋喃坦啶） 呋南唑酮（痢特灵） * * -内酰胺类抗生素PG提要 ?了解本类抗生素的基本化学结构特点及本类抗生素目前发展的概况。 2. 掌握青霉素G的理化性质与应用中有关的注意事项；青霉素G的效价单位。 3. 掌握青霉素G的抗菌作用性质与抗菌谱；理解其抗菌机制及其与抗菌作用的关系和对人体毒性的关系。金黄色葡萄球菌能产生青霉素酶，此酶可将青
14、霉素主核的内酰胺环打开使之灭活，这是此类细菌对青霉素产生抗药性的原因。 4.青霉素G不作口服用的原因是不耐酸。理解其吸收后的体内分布及经肾排泄等特点与其作用时间和临床应用的关系。了解几种可延长青霉素G作用时间的制剂及其应用。 ?掌握青霉素G对各种敏感菌感染的临床应用。掌握青霉素引起的过敏反应的严重性及表现形式。过敏性休克的主要症状与预防措施。青霉素G毒性很低，化疗指数很大，了解过敏反应以外的不良反应。 半合成青霉素学习提要 ?了解半合成抗生素的概念。半合成青霉素主要有抗青霉素酶青霉素和广谱青霉素两大类。菌特点和主要用途。注意它们的体内过程特点与给药途径。 广谱青霉素的特点是抗菌谱广、能耐酸而不
15、耐青霉素酶。注意氨苄青霉素对头孢菌素类及其它学习提要 1掌握半合成头孢菌素类的发展概况，掌握第一代至第三代产品的抗菌特点，临床应用与主要不良反应。 2了解其它?内酰胺类的发展近况及?内酰胺酶抑制剂的作用特点。 大环内酯类抗生素及其它提要 大环内脂类抗生素的主要代表是红霉素；除此外，尚有麦迪霉素和螺旋霉素等。 ?掌握红霉素的抗菌作用特点及其抗菌机制。注意其抗菌谱与青霉素氨基甙类药物提要 了解基本化学结构? 掌握抗菌谱较广及主要对需氧革兰氏阴性菌的抗菌作用特点。抗菌作用机制是阻碍细菌蛋白质合成，影响核蛋白体循环的所有三个阶段。体内过程特点。不良反应主要是对耳和肾的毒性。 掌握链霉素、庆大霉素、阿米
16、卡星和奈替米星抗菌作用、临床应用及不良反应的特点。 四环素类及氯霉素提要 四环素类包括天然产品四环素、土霉素及半合成品多西环素。 ? 掌握其广谱抗菌作用，并能抑制螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、防线菌和某些原虫。抗菌机制是影响细菌蛋白合成。体内过程特点。不良反应及临床应用。掌握氯霉素抗菌谱及抗菌作用机制。抑制骨髓造血功能及灰婴综合症不良反应。临床应用。 喹诺酮类药物提要掌握喹诺酮类药物的抗菌作用原理及耐药性。磺胺类药提要 理解磺胺类的基本结构及化学结构与作用的关系。 重点掌握磺胺类药物的抗菌谱、抗菌原理及耐药性。掌握磺胺异 唑（SIZ）、磺胺嘧啶（SD）及磺胺甲异 唑（SMZ）的体内过程、临床应用和不良反应。掌握肠道感染用药酞磺胺噻唑（PST）等的作用，掌握局部感染用药磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag