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1、抗慢性充血性心力衰竭药(2)Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望n心输出量调节因素1、心率2、收缩性3、心肌供氧4、前负荷5、后负荷第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类心功能障碍心功能障碍（收缩功能（收缩功能 ，舒张功能，舒张功能 ）输出量输出量神经激素神经激素 心肌心肌1 1受体受体 血管收缩血管收缩钠水贮留钠水贮留血容量血容量静脉淤血静脉淤血阻抗阻抗后负荷后负荷 心缩力心缩力顺应性顺应性血管肥厚、重构血管肥厚、重构心肌肥大、重构心肌肥大、重
2、构回心血量回心血量前负荷前负荷n一、CHF时心肌功能及结构变化（一）心肌功能变化1、收缩功能障碍：心肌收缩力减弱，细胞内收缩成分减少，细胞对能量利用障碍2、舒张功能障碍：心室充盈异常，心室舒张受限，不协调，心室顺应性降低3、血流动力学参数的变化：心排血量、射血分数、心脏指数等降低，右室舒张末压等升高（二）心脏结构变化1、心肌细胞的变化：心肌细胞凋亡或坏死，心肌细胞数量减少2、心肌细胞外基质的变化：心肌组织纤维化3、心肌肥厚与重构n二、CHF时神经内分泌变化1、交感神经系统激活2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活3、其他神经内分泌变化：精氨酸加压素增多、内皮素增多、肿瘤坏死因子增多、心房利钠肽和
3、脑利钠肽分泌增多、血管内皮舒张因子增多、肾上腺髓质素增多n三、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化1、1受体下调2、1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏3、G蛋白耦联受体激酶活性增加 CHF CHF药物治疗的发展药物治疗的发展心肾模式（洋地黄和利尿药）心肾模式（洋地黄和利尿药）心循环模式（强心，利尿心循环模式（强心，利尿+扩血管药）扩血管药）神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，受体阻断药，ACEIACEI，ATAT1 1拮抗药，醛固酮拮抗药，拮抗药，醛固酮拮抗药，9090年代）年代）现代治疗目标现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延
4、长寿命，降低病死率和提高生活质量延长寿命，降低病死率和提高生活质量 CHF治疗原则治疗原则n强心利尿强心利尿n减轻前后负荷减轻前后负荷n提高心血管顺应性提高心血管顺应性n四、治疗充血性心力衰竭药物的分类1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素I转化酶抑制药（2）血管紧张素II受体拮抗药（3）醛固酮拮抗药2、利尿药3、受体阻断药4、强心苷类药5、其他治疗CHF的药物（1）扩血管药（2）非苷类正性肌力药（3）钙通道阻滞药第五节强心苷（cardiac glycosides）类结构强心苷强心苷 苷元苷元糖糖甾核甾核不饱和内酯环不饱和内酯环n药理作用（一）对心脏的作用1、正性肌力作用（po
5、sitive inotropic action）（1）加快心肌纤维缩短速率，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长（2）加强衰竭心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低（3）增加心输出量（4）不增加正常人心排出量哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用 心肌收缩过程由三方面的因素决定，心肌收缩过程由三方面的因素决定，收缩蛋白及调节蛋白；收缩蛋白及调节蛋白；物质代谢与能量供应；物质代谢与能量供应；兴奋兴奋-收缩偶联的关键物质收缩偶联的关键物质Ca2+量。量。3Na+2K+Na+iCa2+iNKAK+iNCE(-)强心苷强心苷NKA=Na+-K+-ATP酶酶N
6、CE=钠钙双向交换钠钙双向交换 强心苷作用机制示意图正性肌力机制正性肌力机制2、减慢心率作用（负性频率作用negative chronotropic action）n治疗量对正常心率影响小治疗量对正常心率影响小n对心功能不全伴心率加快者，则可显著减慢对心功能不全伴心率加快者，则可显著减慢心率心率n应用强心苷后，心输出量增加，反射性兴奋应用强心苷后，心输出量增加，反射性兴奋迷走神经迷走神经n增敏窦弓压力感受器，抑制交感神经活性，增敏窦弓压力感受器，抑制交感神经活性，增强迷走神经活性增强迷走神经活性n3、对心肌耗氧量的影响n对CHF患者：降低n对正常人、冠心病、心绞痛患者：增加4、对传导组织和心肌
7、电生理的影响电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期 机制：1.降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通 过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外外 流，增加最大舒张电位，使自律性降低。流，增加最大舒张电位，使自律性降低。2.减慢房室结传导性（负性传导）：增强迷走减慢房室结传导性（负性传导）：增强迷走 神经活性，抑制神经活性，抑制Ca2内流。内流。3.缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所外流所介导。介导。4.提高浦氏纤维的自律性（正性自律性
8、）：通过抑提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺酶，使胞内缺K+，减少，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。引起心律失常的机制。5.使心房传导速度加快：兴奋迷走神经，促进使心房传导速度加快：兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌静息电位加大，提高外流，使心房肌静息电位加大，提高0相除极相除极速速 率而使心房的传导加快率而使心房的传导加快（二）对神经和内分泌系统的作用n1、直接抑制交感神经活性、直接抑制交感神经活性n2、增强迷走神经活性、增强迷走神经活性n3、改善神经
9、内分泌失调、改善神经内分泌失调n 中毒量时可兴奋延髓催吐化学感受区引中毒量时可兴奋延髓催吐化学感受区引起呕吐中枢兴奋起呕吐中枢兴奋（三）对肾脏的作用 增加肾血流量；增加肾血流量；抑制肾小管抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对酶，减少对Na+的再吸收的再吸收（四）对血管的作用体内过程n临床应用1、治疗慢性心功能不全n对伴有房颤和心率加快的对伴有房颤和心率加快的CHF效果最好效果最好n对风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的对风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的心衰效果好心衰效果好n对继发于甲状腺功能亢进、严重贫血引起的心功能不对继发于甲状腺功能亢进、严重贫血引起的心功能不全疗效
10、较差全疗效较差n对肺源性心脏病、严重心肌损伤引起的心功能不全疗对肺源性心脏病、严重心肌损伤引起的心功能不全疗效差效差n对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎引起的心功能不全对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎引起的心功能不全疗效很差疗效很差2、心律失常（1）心房纤颤（2）心房扑动（3）阵发性室上性心动过速n不良反应及防治1、胃肠道反应2、中枢神经系统反应 头痛，失眠，头晕，疲乏头痛，失眠，头晕，疲乏 停药指征：停药指征：a 视觉障碍：视觉障碍：视力模糊，复视，阅读困难视力模糊，复视，阅读困难 b 色觉障碍：色觉障碍：黄视，绿视黄视，绿视3、心脏反应（1）快速性心律失常（2）房室传导阻滞（3）窦性心动过缓中毒
11、的防治中毒的防治（1）预防：）预防：n警警惕惕中中毒毒先先兆兆和和停停药药指指征征：频频发发室室早早、窦窦缓、色觉异常等缓、色觉异常等n监监测测强强心心苷苷血血药药浓浓度度 地地高高辛辛应应3 3 ngngmlml，洋地黄毒苷应，洋地黄毒苷应 45 ng 45 ngmlmln及时纠正影响强心苷毒性的因素及时纠正影响强心苷毒性的因素n低低血血钾钾、低低血血镁镁、酸酸血血症症、缺缺氧氧以以及及弥弥漫漫性性心心肌肌和和传传导系统疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等导系统疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等（2）治疗：窦缓）治疗：窦缓：阿托品：阿托品 心动过速：心动过速：a 停药：强心苷、排钾利尿
12、药停药：强心苷、排钾利尿药 b 补钾补钾：c 抗心律失常抗心律失常：室速室速：苯妥英钠苯妥英钠，利多卡因，利多卡因 d 地高辛抗体地高辛抗体：n药物相互作用第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药n一、血管紧张素I转化酶抑制药n治疗CHF的作用机制1、抑制ACE的活性2、对血流动力学的影响3、抑制心肌及血管重构4、抑制交感神经活性作用5、保护血管内皮细胞n临床应用 消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。n二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药n抗CHF的作用机制n临床应用：血浆肾素活性高，AngII增多所致的心肌肥厚以及纤维化的CHFn三、抗醛固酮药
13、 CHF时，血中醛固酮的浓度可明显增高达20倍以上，大量的醛固酮除了保钠排钾外，还有明显促进生长的作用，特别是促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重构，加速心衰恶化。此外，醛固酮还阻止心肌摄取NE，使NE游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。第三节利尿药n抗CHF的作用机制n促进水、钠排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿；减少血管壁钙离子含量，血管壁的张力下降，外周阻力降低。n临床应用n对有水肿、明显充血和瘀血者尤为适用n常用利尿药n1、中效利尿药n2、高效利尿药n3
14、、低效利尿药第四节受体阻断药n抗CHF的作用机制1、对心脏功能与血流动力学的作用2、抑制交感神经过度兴奋和上调受体3、抑制RAAS的激活4、抗心律失常与抗心肌缺血作用n临床应用 主要用于扩张型心肌病，从小剂量开始用，与强心苷合用。n注意事项1、长时间观察2、从小剂量开始用3、合用其他抗CHF药物n卡维地洛（carvedilol）n1、肾上腺素受体阻断作用n2、抗氧化作用第六节其他治疗CHF的药物n一、血管扩张药n抗CHF的作用机制1、扩张静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷，进而降低肺契压、左室舒张末压，缓解肺部淤血症状2、扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉血供，
15、缓解组织缺血症状，并抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。n临床应用n前负荷高：扩张静脉为主的药物；后负荷高：扩张动脉为主的药物；前后负荷均高：扩张动脉、静脉的药物n1、硝酸酯类n2、肼屈嗪（hydralazine）n3、硝普钠（nitroprusside sodium）n4、哌唑嗪（prazosin）二、非苷类正性肌力作用药（一）儿茶酚胺类：用于强心苷反应不佳或禁忌者，尤其适用于伴心率减慢或传导阻滞者。n多巴胺（dopamine）、多巴酚丁胺（dobutamine）、异布帕明（ibopamine）（二）磷酸二酯酶抑制药：扩张血管、增加心肌收缩力n米力农（milri
16、none）、依诺昔酮（enoximone）、维司力农（vesnarinone）、匹莫苯（pimobendan）磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 作用机制作用机制：抑制抑制PDE-III cAMP含量含量 正性肌力作用正性肌力作用 血管舒张血管舒张 心输出量心输出量 心脏负荷心脏负荷钙增敏药n增增加加肌肌钙钙蛋蛋白白C C对对钙钙离离子子的的敏敏感感性性，抑抑制制PDE-PDE-活性活性n增强心肌收缩力，不增加能量消耗增强心肌收缩力，不增加能量消耗n使舒张延缓及舒张期张力增加使舒张延缓及舒张期张力增加n常常用用药药物物：匹匹莫莫苯苯（pimobendanpimobendan）、硫硫马马 唑唑（sulmazolesulmazole）、维维 司司 力力 农农（vesnarinonevesnarinone）等等n三、钙通道阻滞药n1、扩张外周动脉作用强，降低外周阻力，减轻心脏后负荷，改善CHF的血流动力学障碍n2、降压和扩张冠状动脉，对抗心肌缺血n3、改善舒张期功能障碍，缓解钙超载，改善心室的松弛性和僵硬度第七节药物治疗CHF的预期目标