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1、生产过程中防止污染与穿插污染的管理规程1目的:建立防止生产过程污染与穿插污染的管理规程,最大限度地降低药品生产过程中污染、穿插污染的风险。2范围:适用于防止生产区、化验区与仓贮区在生产过程污染与穿插污染的管理。3职责:生产区、化验区与仓贮区人员负责实施,QA检查员及各部门负责人负责监视执行。4内容4.1定义4.1.1污染:在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中,原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。4.1.2穿插污染:不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。4.2防止人员污染与穿插污染:4.2.1所有人员都应当承受卫生要求的培训,人员操
2、作严格执行?人员卫生操作规程?,最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。4.2.2各级管理人员严格监控防止体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。可能患有污染药品疾病的人员必须积极主动地配合主管部门的管理要求。4.2.3控制进入干净区的人与物的数量。执行?参观人员进出生产区的管理规程?。4.2.4进入干净区的人与物严格执行?人员进出干净区的净化程序?与?物料、容器、工具进出干净区的净化程序?。4.2.5进入干净区的操作人员不得随意离开自己的工作区域需对岗位培训而进入其它操作间,确需进入时,应再次执行?人员进出干净区净化程序?前方可进入。4.2.6工作人员在
3、需要进出公共区时,不能同时进出,防止穿插污染。4.3防尘措施:生产中对干净区产尘操作区域进展控制,采取以下方法防止粉尘扩散、防止穿插污染的,并在此根底上不断改良防止尘埃产生与扩散的有效措施。4.3.1工艺过程产生粉尘的工序的操作应在负压称量室进展,负压称量室设置独立的除尘系统。4.3.2干净室密闭,不使外界未经净化的空气进入干净厂房,必须定期检查送风口、灯罩、平安门等是否有泄漏点。4.3.3干净室的地面,墙壁与顶棚等要保持无尘、光滑、无静电,并能经得起清洁、消毒,一旦发生涂层脱落应及时修补。4.3.4干净室内的设备安装在近送风口处,产尘设备有吸尘装置。4.3.5按不同生产需要,房间与走廊必须保
4、持正常的压差,工作间房门必须经常关闭,以保持压差梯度。4.3.6员工操作时对于易产尘的物料要轻拿轻放,尽量防止产生粉尘。4.3.7干净级别较高的A、B级设置专门的房间或区域并采用单向气流保护操作面。4.4防止厂房设施的污染与穿插污染4.4.1厂房的选址、设计、布局、建造、改造与维护必须符合药品生产要求,应当能够最大限度地防止污染、穿插污染、混淆与过失,便于清洁、操作与维护。厂房地理需要控制的原那么性要求,进展风险防范,防止周围环境的影响,远离污染源。例如:铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外,需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向,是否处于污染源的上风向侧,防止受到污染的风险发生。4.
5、4.2厂房建筑布局应考虑风向的影响,动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下 风向,保持整洁的生产环境:厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染;生产、行政、生活与辅助区的总体布局应当合理,不得互相阻碍;厂区与厂房内的人、物流走向应当合理。厂房、设施的设计与安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施,防止所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。严格执行各仓库的管理标准,仓库、车间做好防虫、防鼠工作,有防止昆虫动物进入及捕蚊、虫的设施。4.4.3为降低污染与穿插污染的风险,厂房、生产设施与设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应干净度级别要求
6、合理设计、布局与使用,并符合以下要求:综合考虑药品的特性、工艺与预定用途等因素,确定厂房、生产设施与设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告。厂房、设施、设备数个产品公用时必须进展评估。评估报告内容包括(a公用设施与设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析。b设施与设备构造、清洁方法与残留水平等工程进展风险评估)以此确定共用设施与设备的可行性。对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进展了划分。对于生产设施与设备的共用程度,根据药品所用的物料与产品特性,分为三个层次:4.4.4.1专用与独立的厂房、设施与设备:生产特殊性质的药品,如高致敏性药品如青霉素类或生物制品如卡介苗或其他用活性
7、微生物制备而成的药品,必须采用专用与独立的厂房、生产设施与设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;4.4.4.2专用的设施与设备,其它药品生产区域严格分开:生产-内酰胺构造类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施如独立的空气净化系统与设备,并与其他药品生产区严格分开;4.4.4.3应当使用专用的设施与设备,也可以采用阶段性生产或保护措施:生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施如独立的空气净化系统与设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂那么可通过阶段性生
8、产方式共用同一生产设施与设备;4.4.4.4用于上述三项的空气净化系统,其排风应当经过净化处理;4.5物料防止污染与穿插污染的措施:4.5.1药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。4.5.2物料管理关键环节严格执行物料平衡检查标准,进展严格的收率控制与质量记录,使之在合理的范围内并便于质量追溯。4.5.3生产区与贮存区存放设备、物料、中间产品、待包装产品与成品做到“有序存放,防止不同产品或物料的混淆、穿插污染,预防风险防止生产或质量控制操作发生遗漏或过失。生严区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进展计算与预留,原材料:必须的接收与暂存间以及物料运输存放空间;生产:
9、部件、物料、中间体、半成品、待包装品与包装定置管理;成品的暂存间与物料运输、存放空间;原料、半成品与成品的废弃物料。4.5.4负压称量间、吸尘操作间如活性炭称量间;枯燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间;轧盖操作间应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、防止穿插污染并便于清洁。4.6生产用设备的防止污染与穿插污染管理:4.6.1按照预定用途进展设备的设计、选型、安装、改造与维护,降低产生污染、穿插污染、混淆与过失的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进展的消毒或灭菌。4.6.2清洗、清洁设备严格执行相关的设备设计、选型、使用、清洁、消毒标准操作规程进展管理,并防止这类设备成为
10、污染源,防止出现污染与穿插污染。4.6.3生产所用的设备,器械,容器具尤其与药品接触的局部必须使用不锈钢材质。每台设备中有与药品接触风险的部件,其维修保养使用的润滑油应为食用级或药用级,设备的传动部件要密封良好,构造上要防止运转时润滑油、冷却剂等对物料的污染。4.6.4生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程,设专人专柜保管,并有相应记录。4.6.5生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称与配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法,使操作者能
11、以可重现的、有效的方式对各类设备进展清洁。4.6.6除中转容器外,不允许为了工作方便将设备搬到其它房间操作,特殊原因需搬动时,需QA同意并报生产总监批准方可执行。4.6.7使用蒸汽夹层加热的设备生产时,随时检查是否有蒸汽泄漏,一旦发生,立即停顿生产并上报,等待处理措施的批准。4.6.8周转箱、设备不能有裂缝,否那么应及时维修或者淘汰。4.7清洁验证及清洁文件系统建立防止污染与穿插污染的管理措施,并定期检查防止污染与穿插污染的措施并评估其适用性与有效性不断自我完善:评估的对象可以是:监控程序;清洁程序的风险评估;清洁验证结果;产品质量回忆分析;偏差处理的回忆分析等。4.7.1关键设备如灌液系统需
12、进展消毒或灭菌,严格执行操作文件中的拆装的顺序与方法、生产完毕至清洁前消毒后使用所允许的最长间隔时限、消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称与配制方法。4.7.2建立并按照操作规程对纯化水、注射用水管道进展清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染到达戒备限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。4.7.3建立物料与产品的操作规程,确保物料与产品的正确接收、贮存、发放、使用与发运,防止污染、穿插污染、混淆与过失。4.7.4清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染与穿插污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂与消毒剂、取样方法与位置以及相应的取样回收率、残留物的性质与限度
13、、残留物检验方法的灵敏度等因素。4.7.5药品生产使用的设备、容器、工具必须按清洁规程处理,并经QA检查员同意方可使用。4.7.6生产场地严格执行“清场管理规程,并经QA检查员检查合格在清场记录上签字。4.8防止生产过程中的污染与穿插污染:4.8.1生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染与穿插污染,务必从生产的各个方面考虑污染与交污染的风险,尽可能加以预防:一在分隔的区域内生产不同品种的药品;二采用阶段性生产方式,更换批次生产前保证合格清场与产前自净;三生产过程中保持气锁间与排风正常运行;空气干净度级别不同的区域保持压差控制;四生产过程中每次进出功能间及时检查并记录相应的压差,降低未经处理或未
14、经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;五在易产生穿插污染的生产区内负压称量室,轧盖区,操作人员应当穿戴该区域专用的防护服;六采用经过验证或有效的清洁与去污染操作规程进展设备清洁;更换品种生产时对与物料直接接触的设备外表如灌液器的残留物进展检测;七灌装区采用密闭系统生产,生产时注意保持灌装区的密闭状态;八枯燥设备隧道烘箱、脉动真空灭菌柜的进风进气定期检测并更换空气过滤器,并定期检查排风的防止空气倒流装置,保障其正常运行;九生产与清洁过程中不得使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时使用前后检查筛网的完整情况,防止因筛网断裂而造成污染的措施;十液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在工
15、艺规程规定时间内完成;十一生产主管合理安排生产操作,严格防止在同一生产操作间同时进展不同品种与规格药品的生产操作,除非没有发生混淆或穿插污染的可能。十二在生产的每一阶段,应当注意保护产品与物料免受微生物与其他污染,异常情况发生时及时报告主管领导与相应的QA人员。加强生产控制如:环境控制在线尘埃粒子检测、封闭灌装生产、监控标准人员操作等。4.8.2应当规定降低污染与穿插污染、混淆或过失风险的措施。重视包装操作中发生污染、穿插污染、混淆与过失的风险,相关降低风险的措施应在包装操作规程书面规定。如:有数条包装线同时进展包装时,应当采取隔离或其他有效防止污染、穿插污染或混淆的措施;包装前进展产品与物料
16、的检查;包装过程进展控制;状态标识检查;标签、产品的密闭保护等。4.8.3待用分装容器在分装前应当保持清洁,防止容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。4.8.4样品从包装生产线取走后不应当再返还,以防止产品混淆或污染。4.8.5取样考前须知,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样,以及防止取样过程中污染与穿插污染:按照生产规模设置独立的取样区。防止物料在取样过程中发生的污染、穿插污染与过失等风险,设置独立的物料取样间。在生产与质量检验操作区域进展取样时,严格执行-操作规程。4.8.6需要对环境中尘粒及微生物数量进展控制的房间区域,其建筑构造、装备及其使用应当
17、能够减少该区域内污染物的引入、产生与滞留。4.8.7每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。4.8.8为了防止混淆与污染,各生产工序在生产完毕、转换品种,规格或换批号前,应彻底清场及检查作业场所。4.8.9生产所用的物料、中间产品,应按品名、规格、批号分开存放,并有明显标志,防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物引起的穿插污染。4.9培训管理4.9.1全体员工都必须了解与自己有关的防止穿插污染知识与规定,QA部门有权对现场人员进展考核。5相关文件5.1人员进出干净区的净化程序5.2参观人员进出干净区管理规程5.3物料、容器及工具进入干净区的净化程序5.4清场管理规程5.5复核及物料平衡管理规程第 11 页