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1、 第 1 页，共 18 页 脂质体多柔比星治疗的淋巴瘤患者发生间质性肺炎的危险因素研究 前瞻性、观察性患者登记临床研究 研究方案研究方案 版本号：版本号：2.0 日期：日期：2019 年年 12 月月 12 日日 第 2 页，共 18 页 方案更改列表方案更改列表 编号编号 修改内容修改内容 1 入选标准中修改以下标准： “组织学病理学确诊为淋巴瘤患者”修改为“组织学病理学确诊为非霍奇金淋巴瘤的患者” “既往无恶性肿瘤病史且无同时发生其他肿瘤淋巴瘤为初始治疗患者”修改为“既往无恶性肿瘤病史且无同时发生其他肿瘤” 并删除以下入选标准： “6. 肺功能正常的患者” “8患者或其法定代理人必须在进行
2、任何研究特殊检查或程序前提供书面知情同意” 2 排除标准中删除以下标准： “1.伴有其他恶性肿瘤病史，目前正在治疗中的患者” 3 退出标准中修改以下标准： “发生严重化疗毒性反应的或患者因不良反应延期化疗超过 2 周”修改为“发生严重化疗毒性反应” 并增加以下退出标准： 开启二线治疗 4 研究设计中：筛选期/基线期收集变量中删除 “淋巴瘤特征（初发/复发、类型（NHL/HL 等）、淋巴瘤入组前治疗史（放疗、手术、化疗）” 5 样本量计算中：增加了危险因素数目（“10 个”改为“15 个”）；降低了脱落率（“20%”改为“12%”）；最终入组样本量（“690 例”改为“2000 例”）。 第 3
3、 页，共 18 页 目录 1、研究背景. 4 2、研究目的. 4 3、入选及排除标准. 5 3.1 入选标准. 5 3.2 排除标准. 5 3.3 退出标准. 5 4、研究设计及治疗方案. 6 4.1 研究设计. 6 4.2 治疗方案. 6 5、研究终点. 6 5.1 主要研究终点. 7 5.2 次要研究终点. 7 6、疗效评估标准. 7 7、统计学分析 . 8 7.1 分析流程. 8 7.1.1 调查人群的基本特征 . 8 7.1.2 间质性肺炎发病率的估计 . 8 7.1.3 间质性肺炎发病因素分析 . 8 7.1.4. 建立间质性肺炎发病的高危预测模型 . 8 7.2. 样本量计算. 9
4、 8、安全性评估 . 9 8.1 不良事件. 9 8.2 与研究产品相关性的判断标准. 10 8.3 严重不良事件的定义及处理. 10 9、资料保存与总结. 11 10、研究报告和发表文章. 11 附件. 11 附 1 病人生活质量状况评价 ECOG 评分标准 . 11 附 2 修订后的淋巴瘤疗效标准（基于 PET-CT）* . 13 附 3 国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统通用不良反应术语标准，CTCAE v4.0 . 16 附 4 淋巴瘤国际预后指数 IPI 评分 . 17 参考文献. 18 第 4 页，共 18 页 1、研究背景、研究背景 恶性淋巴瘤是我国发病率增速最快的肿瘤之一， 居各
5、类癌症的第 8 位， 在血液肿瘤中发病率最高1。传统的 DOX 药物会引起心脏毒性、脱发、恶心呕吐等安全性问题。聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星(PLD)具有血浆半衰期长，在血液循环中稳定高及具有肿瘤靶向性的优势。PLD 通过 EPR 效应( 增强的高通透性和滞留效应) ， 药物持续向肿瘤组织聚集使得肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度 20 倍，部分甚至达到 60 倍，显著增强了抗肿瘤活性同时也降低了对正常组织的毒性， 包括心脏毒性、 脱发及骨髓抑制2。 与传统多柔比星相比， PLD在心脏中的浓度降低了 24%3，心脏安全性好。脂质体多柔比星可广泛应用于淋巴瘤的治疗，但目前尚缺少在真实世界中疗
6、效与安全性的研究 。 间质性肺炎（IP）是接受化疗的淋巴瘤患者的致死性并发症4。间质性肺炎（IP）是一组异质性疾病，其特征为弥漫性实质性肺病，根据不同的临床，放射学和组织病理学特征可分为非感染性间质性肺炎（nIIP）和感染性间质性肺炎（IIP）5。IP 会导致呼吸困难，呼吸衰竭和死亡。此外，患有 IP 的患者会导致治疗延迟和化疗提前终止，从 IP 恢复的患者的总生存期（OS）也会降低。 2018 年北京大学的回顾性临床研究表明，中国患者霍奇金淋巴瘤的 IP 发生率为 3.9，非霍奇金淋巴瘤的发生率为 2.4%6。然而国外报道中非霍奇金的淋巴瘤间质性肺炎（IP）的发生率最低也有 7.6%7。 研
7、究表明 IP 的危险因素不仅与临床特征相关，也有化疗干预相关，使探索IP 危险因素变的非常困难。 为进一步探索 PLD 干预措施下的淋巴瘤患者并发 IP 的危险因素并建立精准预测模型，以期未来可以提前识别 IP 高风险患者并及时干预，降低 IP 的发病率提高淋巴瘤患者的生存期，拟进行一项前瞻性、观察性患者登记临床研究。 2、研究目的、研究目的 观察 PLD 治疗的淋巴瘤患者的间质性肺炎（IP）发病率，利用流行病学方法探索该患者群体并发 IP 的危险因素并建立精准预测模型，使临床医生可以提 第 5 页，共 18 页 前识别并发间质性肺炎的高风险患者， 及时作出干预以提高淋巴瘤患者的预后及生活质量
8、。 3、入选及排除标准、入选及排除标准 3.1 入选标准入选标准 满足以下所有标准的患者方可被纳入研究： 1) 组织学病理学确诊为非霍奇金淋巴瘤的患者 2) 年龄18 岁且80 周岁 3) ECOG 评分2 分 4) 淋巴瘤初始治疗患者 5) 现化疗方案中包含多柔比星脂质体注射液 6) 既往无恶性肿瘤病史且无同时发生其他肿瘤 3.2 排除标准排除标准 满足以下任一标准的患者即被排除研究： 1) 妊娠阳性患者 2) 具有严重感染性疾病患者 3) 其他并发且不受控制的被研究者认为将影响患者对研究参与的医学状况 3.3 退出标准退出标准 满足以下任一标准的患者即可退出研究： 1) 根据研究者判断，考
9、虑受试者的最佳利益 2) 研究受试者随时因任何原因要求退出研究 3) 失访 4) 开启二线治疗 5) 死亡 6) 发生严重化疗毒性反应 第 6 页，共 18 页 4、研究设计及治疗方案、研究设计及治疗方案 4.1 研究设计研究设计 本研究为一项前瞻性、观察性患者登记临床研究。本研究计划纳入 690 例PLD 治疗的淋巴瘤患者，记录真实世界中淋巴瘤患者的诊疗实践及并发症间质性肺炎的发病率。本研究将通过病例报告表(Case Report Form, CRF)收集患者数据。 如中心患者符合本研究纳入排除标准， 并同意且签署知情同意书后将入组本研究（如伦理委员会批准，可不签署知情同意书） 。研究期间，
10、患者将由其经治医生对其进行相应治疗。 以下数据将在访视时收集： 筛选期筛选期/基线期基线期收集患者基本信息（年龄、性别、吸烟史等） 、ECOG 评分、既往病史（特应性疾病、肺炎或其他肺部疾病史、慢性病史） 、临床分期、器官累及情况、B 症状, IPI 评分，组织学亚型、体格检查（手足等） 、实验检查（血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶、心功能） 、肺功能评估、本次治疗方案、治疗线。 治疗期治疗期每周期用药信息（药物种类、用法用量） 、体格检查（手足等） 、实验检查（血常规、心功能） 、疗效评估（CR/PR/SD/PD） 、不良反应评估、肺功能评估（治疗期间研究者将根据情况决定是否行肺功能检查） 。
11、观察期观察期/随访期随访期肺功能评估、疗效评估（CR/PR/SD/PD） 、不良反应评估（心脏毒性、手足综合征等） 所有数据收集必须采用院内当面随访方式记录。 4.2 治疗方案治疗方案 本研究不干预患者用药方案， 由临床医生根据患者病情和既往临床经验制定用药方案，并详细记录患者用药情况。 5、研究终点、研究终点 第 7 页，共 18 页 5.1 主要研究终点主要研究终点 化疗期间及随访期间发生间质性肺炎发生率， 包含症状性 IP 和无症状性 IP，主要基于 CT 扫描，呼吸系统症状和肺功能检查（PFT）诊断。 呼吸系统症状包括咳嗽， 发烧， 呼吸困难和胸闷， 当怀疑有呼吸系统症状时，需使用胸部
12、 CT 检查确定。 CT 扫描异常患者但没有明显的呼吸道症状需通过 PFT确定。 症状性 IP 定义为肺部间质浸润 CT 扫描伴有呼吸道症状，无症状 IP 则为定义为肺间质浸润，PFT 记录弥散能力下降。 5.2 次要研究终点次要研究终点 疗效评估：包括 CR、PR、SD、PD，根据修订后的淋巴瘤疗效标准判断（附件 2） 心脏毒性：包括心功能（LVEF 下降百分比） 、心律失常、心肌缺血或心肌梗死、心包炎，并根据 CTCAE v4.0 标准定义严重程度（附件 3） 。 手足综合征： 包括皮肤改变或皮炎、 伴随或不伴随疼痛， 并根据 CTCAE v4.0标准定义严重程度（附件 3） 。 6、疗效
13、评估标准、疗效评估标准 1. 进行 PET 扫描者，按 2014 年恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准；客观疗效评分为完全缓解（CR） ，部分缓解（PR） ，稳定（SD） ，疾病复发（CR后）或疾病进展（PR，SD 后） 。评价为 CR、PR 的患者 4 周后疗效需确认，评价为 SD 患者疗效 6-8 周后需确认。 2. 安全性评估将根据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统通用不良反应术语标准（CTCAE，v4.0）对毒性进行记录。 第 8 页，共 18 页 7、统计学分析、统计学分析 7.1 分析流程分析流程 7.1.1 调查人群的基本特征调查人群的基本特征 汇总描述全部纳入淋巴瘤患者的人口社会学特征
14、，定量指标给出均值、中位数、四分位数、标准差、最小值、最大值，分类指标给出例数和百分比。 对淋巴瘤患者的病史、病程、治疗史等信息进行描述性统计分析。 7.1.2 间质性肺炎发病率的估计间质性肺炎发病率的估计 计算淋巴瘤患者中间质性肺炎发病率及其标准误差、 95%置信区间 （Wald法） 。同时计算不同基线特征或亚组患者的间质性肺炎发病率。采用卡方检验或 Fisher 精确概率法比较各组间的发病率。 7.1.3 间质性肺炎发病因素分析间质性肺炎发病因素分析 以是否确诊为间质性肺炎为因变量，以人口学、既往病史、淋巴瘤特征、实验室检查等相关因素为自变量，分别拟合一元 Logistic 回归（单因素模
15、型）和多元 Logistic 回归（多因素模型） ，筛选和分析与间质性肺炎发病有关的相关因素。对于连续性自变量，除了以原始值形式进行分析，还可根据数据分布情况和专业含义对其进行合理分组后再进行分析。 拟合多因素模型时，一般先拟合全模型，也可酌情采用逐步回归方法筛选自变量，但不论采用哪种方法，均应综合考虑自变量因素本身的理论或专业含义以及各因素之间的关系。 7.1.4. 建立间质性肺炎发病的高危预测模型建立间质性肺炎发病的高危预测模型 7.1.4.1 模型筛选模型筛选 在上述多因素分析的基础上，筛选出相对较优、符合专业含义的若干备 第 9 页，共 18 页 选模型；对各个模型进行诊断分析，以评估
16、有无重大影响模型的数据以及各个模型的稳健性； 7.1.4.2 模型建立模型建立 采用模型拟合优度检验、决定系数、-2LogL、信息准则、ROC 曲线下面积、 回代预测准确率等一系列指标对备选模型进行综合评价， 确定最优模型； 7.1.4.3 模型验证模型验证 采用自抽样方法（bootstrap）或 MCMC 方法，对最优模型进一步评估和验证，分析实际情况下模型应用的优缺点，为模型的应用提供建议。 7.2. 样本量计算样本量计算 根据探索危险因素对样本量的要求，预估模型中纳入相关因素有 15 个，则至少需要 300 例间质性肺炎（IP）患者（因素个数的 10-20 倍） ，在预期 IP 发病率为
17、 17.4%的情况下（根据调研文献发病率的中位值计算） ，至少需入组 1,725例淋巴瘤患者。同时考虑真实世界中可能存在较高的脱落率（12%） ，故需要入组 1,961 例患者，最终计划入组 2,000 例淋巴瘤患者。 8、安全性评估、安全性评估 8.1 不良事件不良事件 不良事件是指受试者在应用试验药物后发生的任何的不良医学事件， 无论是否与试验药品有关。 时间从受试者签定知情同意书后开始， 直到治疗后访视期结束。因此，不良事件可以是任何无意或非期望的体征（包括实验室异常发现） ，症状或在试验期间伴随发生的暂时疾病， 无论这种疾病是否与试验药物有关。 应用药物之前已存在的病症在临床研究过程中
18、加重应视为不良事件。 不良事件按 国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统通用不良反应术语标准，CTC v4.0 （见附件 3）分为 04 级。如有不良反应分级标准未列出的不良 第 10 页，共 18 页 事件，可根据以下标准判断： 1 级（轻微） ：有不舒服的感觉，但不影响正常的日常活动； 2 级（中度） ：不舒服的程度达到不足以减少或影响正常的日常活动； 3 级（严重） ：不能工作或正常的日常活动： 4 级（致命） ：致残或致死。 8.2 与研究产品相关性的判断标准与研究产品相关性的判断标准 不良事件与试验用药相关性有：肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关，肯定无关。其中用肯定有关+很可能有关
19、+可能有关统计不良反应发生率。 8.3 严重不良事件的定义及处理严重不良事件的定义及处理 严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)是指引起以下后果的任何事件： 1) 死亡 2) 危及生命 3) 住院或住院时间延长 4) 永久性或明显的功能障碍 5) 先天性异常/出生缺陷 6) 重大医学事件：虽然不会导致死亡、威胁生命或需要件院治疗，但是根据正确的医疗判断可能危及患者或可能需要医疗或外科干预以防止出现以上后果的医疗事件，也被判定为严重不良事件。 在严重不良事件定义中的危及生命是指事件发生时患者面临死亡的危险， 而不包括假定事件进一步恶化可能引起死亡。 出现严重不良事件时
20、， 研究者应立即采取必要处理措施，以保护受试者安全为主。 所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直至受试者得到妥善解决或病情稳定， 化验出现异常者应追踪至正常或用药前水平。 追踪方式可以根据不良事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。 第 11 页，共 18 页 9、资料保存与总结、资料保存与总结 研究者必须保存每名患者的原始资料 （通常在患者病历中） ，出现在病例报告表上的信息都应可以在这些原始资料中找到出处， 原始资料包括：一份有患者签字的有试验编号和试验名称的知情同意书、实验室数据、心电图等。 临床试验负责单位应按照国家规定对试验患者的基本资料保存足够时长(试
21、验结束后 5 年)。基本资料包括： 1、伦理委员会对试验方案及所有方案修订的批件 2、所有原始资料 3、病例报告表（CRF） 4、知情同意书 5、任何其它试验相关文件 10、研究报告和发表文章、研究报告和发表文章 本项目多中心研究是建立在多个中心合作的基础上，所有发表的结果都将通知参与中心， 组长单位为通讯作者， 其他作者排名将以研究中心所提供合格病例数为依据排名。 附件附件 附附 1 病人生活质量状况评价病人生活质量状况评价 ECOG 评分标准评分标准 0分 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异； 第 12 页，共 18 页 1分 能自由走动及从事轻体力活动， 包括一般家务或办公室工
22、作， 但不能从事较重的体力活动； 2分 能自由走动及生活自理，但己丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动 3分 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅： 4分 卧床不起，生活不能自理； 5分 死亡 第 13 页，共 18 页 附附 2 修订后的淋巴瘤疗效标准（基于修订后的淋巴瘤疗效标准（基于 PET-CT）* PET-5PS 评分 PET/CT 扫描结果评判标准 1 病灶代谢的摄取值不超过背景显像（-） 2 病灶代写的摄取值纵膈血池影（-） 3 纵膈血池影两倍肝血池影 疗效疗效 定义定义 淋巴结淋巴结 结外部位结外部位 无法测量病灶无法测量病灶 器官增大器官增大 新病灶新病灶 骨
23、髓骨髓 CR 完全代谢反应 1,2 或 3-*分有或没有残余摄取。需要注意，在生理性摄取高的 Waldeyer 环或一些结外部位或脾/骨髓内有激活 （例如用化疗或粒细胞集落刺激因子） 这种情况下，如果初始受累部位的摄取不大于周围正常组织， 即使组织具有高生理性摄取， 也可以推断为完全代谢反应。 无 无 无 骨髓中无 FDG-avid 的证据 PR 部分代谢反应 得分为 4 或 5， 与基线和任何大小的残余质量相比，无 无 无 残余摄取高于正常骨髓中的摄取， 但与基线相比降低 （弥漫性摄取与化疗所允许的反 第 14 页，共 18 页 摄取量减少。 在治疗期间，这些证据结果表明对疾病的反应； 在治
24、疗结束时，这些证据表明残留的疾病 应性变化相容） 。如果在淋巴结反应的情况下骨髓中存在持续的局灶性变化， 应考虑进行 MRI 或活组织检查或间隔扫描的进一步评估 SD 无代谢反应 4 或 5 分且在治疗期间或治疗结束时 FDG 摄取与基线相比没有显着变化 无 无 无 与基线相比无变化 PD 进展性代谢疾病 4 或 5 分，与基线相比摄取强度增加 在治疗期间或治疗结束的评估发现新的与淋巴瘤一致的FDG-avid 病灶 没有 没有 不是由其他病因（如感染，炎症）引起的 FDG-avid 病灶与淋巴瘤一致，而不是另一种。如果对新病灶 的 病 因 不 确定，可考虑进行活组织检查或间隔扫描 新的或复发的
25、 FDG-avid 病灶 第 15 页，共 18 页 出处：摘自 Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32:305968.中的表 3。 *许多患者的评分为 3 表明标准治疗的预后良好，特别是在临时扫描时。然而，在涉及调查降级的 PET 的
26、试验中，可能优选将 3 分作为不充分反应（以避免治疗不足） 。测量的显性病变：选择在两个直径中可以清楚地测量多达六个最大的主要节点，淋巴结肿块和结外病变。节点应优选来自身体的不同区域，并且在适用的情况下应包括纵隔和腹膜后区域。非淋巴结病变包括实体器官（如肝脏，脾脏，肾脏，肺部） ，胃肠道受累，皮肤病变或触诊时发现的病变。非测量的病变：任何未被选择作为测量的疾病，显性疾病和真正可评估的疾病都应该被认为是未测量的。这些部位包括未选择为显性或可测量的任何节点，淋巴结肿块和结外部位，或者不符合可测量性要求但仍被认为是异常的结外部位，以及真正可评估的疾病，这是任何疑似疾病的部位。难以定量跟踪测量，包括胸
27、腔积液，腹水，骨病变，软脑膜病，腹部肿块和其他无法确诊并随后成像的病变。在 Waldeyer 环或结外部位（例如胃肠道，肝脏，骨髓） ，FDG 摄取可能比完全代谢反应的纵隔更大，但不应高于周围正常的生理摄取（例如，骨髓激活为化疗或骨髓生长因子的结果） 第 16 页，共 18 页 附附 3 国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统通用不良反应术语标准，通用不良反应术语标准，CTCAE v4.0 不良反应事件不良反应事件 0 度度 I 度度 II 度度 III 度度 IV 度度 恶心 无恶心 可进食，食量正常 食 量 明 显 下降，但可进食 不能进食 - 呕吐 无呕吐 1
28、次/24h 25 次/24h 610次/24h 10次/24h/ 需 胃肠 支 持治疗 口腔溃疡 无异常 无痛性溃疡，红斑，轻度口疮 红斑疼痛，水肿，溃疡，但可进食 红斑疼痛，水 肿 ， 溃疡， 不能进食 需 肠 内或肠 外 支持治疗 中 性 粒 细 胞 109/L 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 0.5 白细胞109/L 4.0 3.03.9 2.02.9 1.01.9 1.0 血红蛋白 g/L 正常 100正常值 8099 6579 65 血小板109/L 正常 75.0正常值 50.074.9 25.049.9 25.0 粘膜炎 粘膜红斑 片 状 溃 疡 或假膜形成 融
29、 合 状 粘 膜或假膜形成，轻 微 外 伤 后出血 组织坏死；大 量 自 发性出血， 危及 生 命 的后果 死亡 周围神经毒性 正常 感 觉 异 常 和（或）腱反射减弱 严 重 感 觉 异常和（或）轻度无力 不 能 耐 受的 感 觉 异常和（或）显 著 运 动障碍 瘫痪 第 17 页，共 18 页 手足综合征 正常 轻 微 的 皮 肤改 变 或 皮 炎（如红斑） ，无疼痛 皮肤改变（如剥落，水疱，出血，水肿）或疼痛，不影响功能 溃 疡 性 皮炎 或 皮 肤改 变 伴 疼痛， 影响功能 - 脱发 无 轻度 显 著 或 完 全脱发 - - 心律失常 无 无症状，一过性 不 需 要 治疗 经 常 发
30、 生 或持久的，但是不需要治疗 需治疗 - 心功能 无 无症状，静息时 LVEF 比化疗降低60 1 分 分期 III 或 IV 期 1 分 2 个结外病变 1 分 全身状态评分2 分 1 分 血清 LDH 高于正常 1 分 第 18 页，共 18 页 参考文献参考文献 1 2018CSCO 肿瘤年会 2 聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识(2016 年)J.临床肿瘤学杂志,2016,21(12):1118-1125. 3 David M. Vail, et al. Semin Oncol.2004;31 (Suppl 13) :16-35. 4 Lang M,
31、Yu J, Wang X, et al. Immunochemotherapeutic increase of peripheral absolute monocyte count predicts interstitial pneumonia in lymphoma patients. Hematol Oncol. 2018 Dec;36(5):779-785. 5 Chen WL, Tsao YT, Chang TH, Chao TY, Kao WY, Chen YC, Ho CL. Impact of interstitial pneumonia on the survival and
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