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1、哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科杨树森教授 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望心血管疾病抗凝治疗心血管疾病抗凝治疗nacute coronary syndrome (UA/MI)npulmonary embolismndeep venous thrombosis and prophylaxisnstroke/atrial fibrillationnPCI and heparinized pulmonary wedge catheters抗凝药物分类
2、抗凝药物分类肝素类肝素类lHeparinl LMWHl fondaparinux非肝素类非肝素类lBivalirudin&Hirudin;DabigatranlX因子抑制剂因子抑制剂双香豆素类：华法林双香豆素类：华法林UFHIIaXa513 ATIII ATIII135 IIa ATIIILMWH510 ATIII Xa三种肝素类药物抗凝机制对比三种肝素类药物抗凝机制对比戊糖戊糖5 ATIII5 ATIII Xa510普通肝素普通肝素 UFHUFHn19161916年年McleanMclean首先从肝脏发现而得名；首先从肝脏发现而得名；n人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮
3、系人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌；统等肥大细胞分泌；n主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约平均相对分子质量约15,00015,000；n由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷；的有机酸，带较强负电荷；n当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。肝素作用模式肝素作用模式AT肝素肝素Thrombin肝素对凝血因
4、子的抑制作用肝素对凝血因子的抑制作用XIIaXIIaXIIXIIXIXIXIaXIaIXIXIXaIXaXaXaX XCaCa2+2+VIII VIIIIIaIIaIIII（凝血酶原）（凝血酶原）（凝血酶原）（凝血酶原）（凝血酶）（凝血酶）（凝血酶）（凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白VIIVIIVIIaVIIa外在凝血途径外在凝血途径外在凝血途径外在凝血途径IIIIII图例图例图例图例肝素钠作用部位肝素钠作用部位肝素钠作用部位肝素钠作用部位普通肝素局限性普通肝素局限性 生物利用度差，抗凝效果不确定生物利用度差，抗凝效果不确定 由于肝素与血浆蛋白结
5、合并通过网状内皮系统清除由于肝素与血浆蛋白结合并通过网状内皮系统清除 不能抑制结合于血栓的凝血酶不能抑制结合于血栓的凝血酶 有天然抑制剂有天然抑制剂(PF4)需需 aPTT 监测监测 能引起能引起HIT 疗效反跳，停药后缺血事件增加疗效反跳，停药后缺血事件增加抗因子抗因子抗因子抗因子 Xa:IIaXa:IIa生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度监测监测监测监测 ACTACT 对对对对PF4PF4敏感敏感敏感敏感 No No High High 1 1 No No Yes Yes LowLow=1=1 YesYes 低分子肝素（低分子肝素（LMWH）LMWHLMWHATATXaXaUFHUF
6、HATATIIaIIaHepHepn n优点：优点：优点：优点：n使用方便、半衰期长使用方便、半衰期长n更有效抑制更有效抑制 Xan减少凝血酶原减少凝血酶原、减少反弹、减少反弹n较少免疫反应较少免疫反应、减少、减少HITn和和GP IIb/IIIa抑制剂合用出抑制剂合用出血可能减少血可能减少 n只证明依诺肝素优于普通肝素只证明依诺肝素优于普通肝素n具有成本效益具有成本效益n n缺点：缺点：缺点：缺点：n难以检测难以检测(?necessary)n用拮抗药不能完全逆转用拮抗药不能完全逆转n注射部位瘀斑注射部位瘀斑n可能更多的出血可能更多的出血n在特殊人群中潜在危险，在特殊人群中潜在危险，如肾功能不
7、全的病人如肾功能不全的病人、超重的病人超重的病人n直接成本增加直接成本增加低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）Fondaparinux难以检测难以检测(no aPTT or ACT)(no aPTT or ACT)半衰期长半衰期长PCIPCI中导管内血栓形成中导管内血栓形成DisadvantagesDisadvantagesAdvantagesAdvantages皮下给药皮下给药病人可在院外使用病人可在院外使用一天一次一天一次抗凝反应可以预测抗凝反应可以预测固定剂量固定剂量没有抗原性没有抗原性不需要血清学检测不需要血清学检测与与HITHIT抗体无交叉反应抗体无交叉反应出血并发症低出血并发
8、症低Simoons ML,et al.J Am Coll Cardiol.2004;43:2183-2190.Yusuf S,et al.N Engl J Med.2066;354:1464-1476.HITHIT定义定义 Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导血小板减少症肝素诱导血小板减少症n多见于肝素治疗第多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降天，血小板计数相对值下降50或绝对值或绝对值降至降至50-80109/L，停药后，停药后4-14天恢复正常天恢复正常。n与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（
9、PF）-4和肝素复和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。合物的抗体，可视作医源性损害之一。U.S.Estimated Causes of Accidental Deaths 1000 100040,00040,00090,00090,000Deaths per yearMedical errors percent肝素诱导血小板减少症肝素诱导血小板减少症n主要危害并非出血，而是血栓栓塞。主要危害并非出血，而是血栓栓塞。n若合并血栓形成，称作若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形肝素诱导血小板减少症伴血栓形成成（heparin-induced thrombocytopenia and
10、 heparin-induced thrombocytopenia and thrombosisthrombosis，HITTHITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。流行病学流行病学n美国每年约美国每年约12001200万人（万人（1/31/3住院患者）因心血管手术；动静脉留置住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、管、SwanGanzSwanGanz导管、导管、PCIPCI或或IABPIABP或或ECMOECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等
11、行肝素治疗，约急性冠脉综合症等行肝素治疗，约3636万人罹患万人罹患HITHIT，1212万人伴血栓万人伴血栓症，症，3.63.6万人死亡。万人死亡。n国外国外19701970年报道，年报道，19901990年后呈上升趋势。年后呈上升趋势。肝素治疗人群肝素治疗人群HITHIT发病率发病率0.5-5%0.5-5%，病死率可达，病死率可达30%30%。n国内暂无流行病学调查；国内暂无流行病学调查；N Engl J Med 1995;332:1330-5Blood 2005;111(20):2671-83流行病学流行病学应用牛肝素应用牛肝素猪肝素猪肝素应用普通肝素应用普通肝素低分子量肝素低分子量肝素
12、磺达肝癸钠磺达肝癸钠静脉注射静脉注射皮下注射皮下注射外科外科内科内科产科产科使用剂量大时间长更多见（第使用剂量大时间长更多见（第5d始，第始，第10-14d高峰）高峰）病重（如败血症）、高龄患者多见病重（如败血症）、高龄患者多见黑人黑人白人，女性白人，女性男性男性Annu Rev Med 2010;61:77-90Cascade of events leading to formation of HIT antibodies and prothrombotic HIT发病机制Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31型型HIT型型HIT发生频率发生频率10-202-30发生
13、时间发生时间1-3d（大剂量肝素）（大剂量肝素）5-14d（各剂量各途径）（各剂量各途径）血小板计数血小板计数100-150109/L50-80109/L抗体存在抗体存在否否是是血栓形成血栓形成无无30-80%出血表现出血表现无无罕见罕见处理原则处理原则观察观察停肝素，选择其他抗凝停肝素，选择其他抗凝药物替代药物替代HITHIT临床分型临床分型HIT发生时间发生时间HIT临床特点血清HIT抗体阳性者分型 隐性隐性HITHIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。HITHIT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。HITTHITT：产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。H
14、ITTHIT 隐性隐性HITIceberg ModelMultiplethrombosis(white clot syndrome)0.01-0.1%Isolated thrombosis30-80%of below groupsAsymptomatic thrombocytopenia30-50%of below groupHIT-IgG seroconversion 0-10%Warkentin TE,et al.1994;75-127HIT抗体阳性分型 HITT HITT：产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。HITHIT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。
15、隐性隐性HITHIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。Clinical Syndromes Associated with HITnVenous thromboembolismnArterial thrombosisnSkin lesions at heparin injection sitenAcute platelet activation syndromesVenous ThromboembolismnDeep vein thrombosis*nPulmonary embolism*nVenous limb gangrenenAdrenal hemorrhagic infarction
16、nCerebral sinus thrombosisAM J Med 1996;101:502-507*most common complication of HITArterial thrombosisnLower limb involvementnStrokenMyocardial infarctionnOtherAM J Med 1996;101:502-507Venous thrombotic events predominate over arterialevents by 4:1 ratio.Usually involving large vessels.n10-20肝素注射部肝素
17、注射部位出现痛性红斑、硬位出现痛性红斑、硬结或皮肤坏死；结或皮肤坏死；HIT临床特点n下肢坏疽截肢下肢坏疽截肢HITHIT临床特点临床特点特殊类型n速发型速发型指近期肝素接触史并指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约抗体阳性者（约25），再次肝素），再次肝素治疗后治疗后24h内血小板计数急剧下降。可在内血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射静脉注射2-30min或或皮下注射皮下注射2h后，后，发热寒战、低血压和发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应腹泻等急性全身反应。n迟发型迟发型指停用肝素后数天或指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下
18、降。患者可周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。能已出院，因为血栓症返院。n自发型自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成；肾上腺出血性坏死（肾上腺出血性坏死（2-3）；华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽；华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽；静脉注射肝素静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、一过性健忘等；后发热、寒战、潮红、一过性健忘等；肝素注射部位皮损（肝素注射部位皮损（10-20）；）；既往既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降；月内肝素治
19、疗者出现血小板计数迅速下降；肝素治疗肝素治疗5天出现血小板计数下降天出现血小板计数下降50%，即使，即使 绝对值绝对值150 x 109/L疑诊症状疑诊症状HITHIT实验室检查实验室检查n血小板计数监测血小板计数监测；n功能性测试：功能性测试：肝素诱导血小板聚集试验（HIPA）：简单，敏感性特异性不足 5-羟色胺释放试验（serotonin release assay,SRA）敏感度90-98%；特异度达95%；被视为“金标准”；n免疫学检测：免疫学检测：ELISAELISA和和PaGIAPaGIA法检测法检测HITHIT抗体抗体IgG IgA IgMIgG IgA IgM，敏感度敏感度97
20、-10097-100；特异度；特异度74-8674-86；阴性预测率；阴性预测率9595。Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.；Mayo Clin Proc 2005;80:988-90HIT诊断接受肝素治疗时，血小板接受肝素治疗时，血小板50%或绝对值或绝对值下降下降20-100109/L相对值降低相对值降低30-50%或绝对值下或绝对值下降降10-19109/L相对值降低相对值降低30%或绝对值或绝对值下降下降10d或或1d（在（在过去过去30-100d内内接触过肝素）接触过肝素）1d但无近期肝素但无近期肝素接触史）接触史）血栓形成血栓形成thro
21、mbosis新发血栓、皮肤坏新发血栓、皮肤坏疽、静注后急性全疽、静注后急性全身反应身反应血栓再发或加重，血栓再发或加重，非坏死性皮肤损伤、非坏死性皮肤损伤、可疑血栓可疑血栓无血栓形成无血栓形成其他致血小板减少其他致血小板减少原因原因无无疑诊疑诊确定确定 6-8分高度可能；分高度可能；4-5分中度可能；分中度可能；0-3分低度可能分低度可能HITHIT鉴别诊断鉴别诊断n假性血小板减少（如血液稀释）假性血小板减少（如血液稀释）n血小板生成减少（如骨髓抑制）血小板生成减少（如骨髓抑制）n血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药物及其他药物诱导性血小板减少、弥散性
22、血管内凝血、血栓性血小诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜）板减少性紫癜、输血后紫癜）HITHIT治疗治疗n高度警惕，早诊早治高度警惕，早诊早治n停用停用UFH和和LMWH，避免一切潜在肝素来源，避免一切潜在肝素来源n抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTIDTI）和抗）和抗XaXa制剂以制剂以降低血栓形成风险降低血栓形成风险n不提倡输注血小板，避免早期使用华法林不提倡输注血小板，避免早期使用华法林n对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血周；对血栓形成者则持续栓形
23、成者则持续3-6月月HITHIT治疗治疗-目前推荐替代药物目前推荐替代药物n来匹卢定来匹卢定LepirudinLepirudin（重组水蛭素）（证据（重组水蛭素）（证据1C1C）n阿加曲班阿加曲班ArgatrobanArgatroban（证据（证据1C1C）n比伐卢定比伐卢定BivalirudinBivalirudin（证据（证据2C2C）n磺达肝癸钠磺达肝癸钠FondapafinuxFondapafinux（证据（证据2C2C）n达那肝素达那肝素Danaparoid Danaparoid（证据（证据1B1B）阿加曲班（阿加曲班（argatrobanargatroban）nDTI代表性药物。n
24、竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。n20ml/100mg/支，推荐剂量2g/kgmin静注，目标APTT延长至基线1.5-3.0倍。n美国FDA 批准用于预防、治疗HIT和HITT。n为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7维生素维生素K K拮抗剂（拮抗剂（VKAVKA）nVKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态，若诊断HIT应停用且VitK 5-10 mg拮抗。nHIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。nDTI治疗后血小板
25、上升150109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：血小板计数恢复正常并达平台期；INR达标后48 h；DTI等与华法林重叠最少5 d。n总抗凝时间最少2-3月。HITHIT治疗治疗对重症对重症HITTHITT者血浆置换者血浆置换去除血循环免疫复合物（PF-4/肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成；立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间；血小板可很快恢复正常。Adjunctive Therapies for HITInhibit platelet activation by HIT antibodiesnAspirinn
26、ClopidogrilnGp2b3a inhibitorsHITHIT预防预防u倾向选择猪源性而非牛源性肝素。倾向选择猪源性而非牛源性肝素。u倾向选择倾向选择LMWH而非而非UFH。u尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。u尽可能减少留置导管肝素冲洗。尽可能减少留置导管肝素冲洗。u密切监测血小板计数，尤其肝素密切监测血小板计数，尤其肝素10000IU/d或超过或超过5天。天。uHIT敏感抗体阴性短暂使用肝素，复发敏感抗体阴性短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。危险性较小。HITHIT在心脏手术的处理在心脏手术的处理n术前确诊或高度怀疑者术前确诊或高度怀
27、疑者应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2；应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素重组水蛭素、阿加曲班；重组水蛭素、阿加曲班；术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。n急性急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。nHIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并
28、发症远大于再次使用肝素出血并发症远大于再次使用肝素致致HIT风风险。因此，险。因此，建议体外循环建议体外循环术中肝素抗凝术中肝素抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。考虑非肝素抗凝药物。第第9 9届届ACCPACCP指南指南u肝素使用人群中，临床肝素使用人群中，临床HIT风险风险1%者，用药第者，用药第4-14天常规每天常规每2-3天天血小板计数（血小板计数（2C）；风险）；风险1%者，不予监测血小板计数（者，不予监测血小板计数（2C）;u急性或亚急性急性或亚急性HIT患者急诊患者急诊PCI时，推荐比伐卢定（时，推荐比伐卢定（2B）、阿加曲班）
29、、阿加曲班（2C）。）。u急性或亚急性急性或亚急性HIT患者患者CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素时，推荐阿加曲班、达那肝素(2C)。u有有HIT病史者病史者CRRT时，推荐局部应用枸橼酸（时，推荐局部应用枸橼酸（2C）。）。uHIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服VKA（2C）。）。CHEST 2012;141:e495Se530S第第9 9届届ACCPACCP指南指南u肾功能正常肾功能正常HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（2C）；）；uHITT合并肾功能异常者，推荐阿
30、加曲班（合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（2C）；）；u急性或亚急性急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（2C）。）。u急性急性HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至临床症状缓解、患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至临床症状缓解、HIT抗体转阴（抗体转阴（2C）。）。uHIT抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗凝药物（抗凝药物（2C）。）。CHEST 2012;141:e495Se530S根据指南管理患者根据指南管理患者,改善患者预后改善患者预后谢谢大家参与谢谢大家参与!